1、肺癌的血道和淋巴道肺癌的血道和淋巴道微转移微转移姜姜 斌斌上海长海医院肿瘤科上海长海医院肿瘤科肺癌的血道和淋巴道微转移1转移是肺癌致死的主要原因转移是肺癌致死的主要原因淋巴或血道转移五年生存率N060.7%N142.1%N215.2%M1 9.2%肺癌的血道和淋巴道微转移2微转移的定义微转移的定义微转移（Micrometastasis)是指应用常规诊断技术（如病理组织学、影像学或核医学）无法确认的微量癌细胞播散。诊断标准：病灶直径 2 mm；尚未出现肿瘤血管；肺癌的血道和淋巴道微转移3微转移的检测方法微转移的检测方法 免疫组织化学免疫组织化学 靶抗原：靶抗原：Cytokeratin,Ber-E
2、p4,p53Cytokeratin,Ber-Ep4,p53 分子生物学（分子生物学（RT-PCR)RT-PCR)靶基因：靶基因：CEA,lun x,hTERT,p53,k-CEA,lun x,hTERT,p53,k-rasras肺癌的血道和淋巴道微转移4常见恶性肿瘤的淋巴结和骨髓微转移常见恶性肿瘤的淋巴结和骨髓微转移肿瘤类型 淋巴结微转移 骨髓微转移肺癌2737肝癌17胃癌9030乳腺癌1530结肠癌3030肺癌的血道和淋巴道微转移5肺癌的骨髓微转移及预后肺癌的骨髓微转移及预后作者病例数阳性率随访时间预后意义Cote 等4340%13.6 月P=0.0009Ohgami 等3939%4.7 月
3、P=0.0083Pantel 等8221.9%13.0 月P 0.05Pantel 等6618%39.0 月P=0.004肺癌的血道和淋巴道微转移6癌细胞血道转移的基癌细胞血道转移的基本过程本过程从原发病灶脱落、进入从原发病灶脱落、进入血循环血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移在组织中迁移、增殖并形成微转移肺癌的血道和淋巴道微转移7外周血癌细胞及其检测外周血癌细胞及其检测定义定义：外周血癌细胞又称循环外周血癌细胞又称循环的癌细胞（的癌细胞（Circulating Cancer Circu
4、lating Cancer CellsCells）、孤立的癌细胞（）、孤立的癌细胞（Isolated Isolated Cancer CellsCancer Cells）或播散的癌细胞）或播散的癌细胞（Disseminated Cancer CellsDisseminated Cancer Cells）。）。检测方法：检测方法：RT-PCRRT-PCR；FCM;MACSFCM;MACS肺癌的血道和淋巴道微转移8肺癌患者的外周血癌细胞肺癌患者的外周血癌细胞作者作者年份年份方法方法靶基因靶基因例数例数 阳性率阳性率Kurusu1998RT-PCRCEA3053.3%Kurusu1999RT-PCR
5、CEA10360%Yamashita*2000RT-PCRCEA2934%Gauthier2001MACS/TRAPTelomerase1573%Lacroix2001RT-PCRpreproGRP9227%董强刚董强刚2001FCMCD45/CK/S5A15429%肺癌的血道和淋巴道微转移9外周血肺癌细胞的特征外周血肺癌细胞的特征 核异型（染色质呈块状分布，核仁多个）核异型（染色质呈块状分布，核仁多个）表达端粒逆转录酶表达端粒逆转录酶(hTERT)hTERT)表达上皮细胞标志细胞角蛋白表达上皮细胞标志细胞角蛋白 表达肺癌相关抗原表达肺癌相关抗原 不表达白细胞分化抗原不表达白细胞分化抗原CD4
6、5CD45和和CD34CD34肺癌的血道和淋巴道微转移10从原发病灶脱落、进入血循环从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移在组织中迁移、增殖并形成微转移癌细胞血道转移的基本过程癌细胞血道转移的基本过程肺癌的血道和淋巴道微转移11癌细胞血道转移的分子机理癌细胞血道转移的分子机理 组织缺氧组织缺氧细胞调亡细胞调亡 遗传突变遗传突变 血管生血管生成成基质降解基质降解 细胞间粘附细胞间粘附癌细胞脱落癌细胞脱落Anoikis 进入血管进入血管肺癌的血道和淋巴道微转移12实体肿瘤细
7、胞调亡的证据实体肿瘤细胞调亡的证据 病理检查：中心区域癌细胞坏死病理检查：中心区域癌细胞坏死 血清中细胞凋亡产物血清中细胞凋亡产物1.1.核小体核小体DNADNA片断片断 2.2.肿瘤特异性肿瘤特异性DNADNA或或RNARNA 3.3.细胞角蛋白降解细胞角蛋白降解产物产物肺癌的血道和淋巴道微转移13血管生成与肺癌预后血管生成与肺癌预后 肿瘤中微血管密度增高者预后差肿瘤中微血管密度增高者预后差 肿瘤中肿瘤中VEGFVEGF高表达者预后差高表达者预后差 血浆中血浆中VEGFVEGF含量高者预后差含量高者预后差肺癌的血道和淋巴道微转移14血浆血浆VEGFVEGF含量增高对肺癌转移的影响含量增高对肺
8、癌转移的影响 抑制树突状细胞成熟，降低免疫功能抑制树突状细胞成熟，降低免疫功能 100 100 100 ng/mlng/ml肺腺癌肺腺癌3131例例261 261 141 141（x 10 x 106 6/L)/L)肺鳞癌肺鳞癌1010例例260260164164合计合计4141例例259259143143 促使癌细胞进入血循环促使癌细胞进入血循环 100 100 100 ng/mlng/ml肺腺癌肺腺癌9 9例例0.1120.1121.008 1.008（x 10 x 106 6/L)/L)肺鳞癌肺鳞癌1313例例0.3870.3870.6140.614腺鳞癌腺鳞癌4 4例例0.0070.0
9、070.6140.614合计合计2626例例0.3470.3470.700 0.700 肺癌的血道和淋巴道微转移15癌细胞血道转移的基本过程癌细胞血道转移的基本过程从原发病灶脱落、进入血循环从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移在组织中迁移、增殖并形成微转移肺癌的血道和淋巴道微转移16癌细胞血道转移的分子机理癌细胞血道转移的分子机理 血循环中癌细胞微环境发生改变血循环中癌细胞微环境发生改变1.处于不断运动和碰撞的状态处于不断运动和碰撞的状态2.2.被免疫细胞识别而杀灭被
10、免疫细胞识别而杀灭3.3.阻塞在口径较小的血管入口，发生细阻塞在口径较小的血管入口，发生细 胞变形胞变形肺癌的血道和淋巴道微转移17癌细胞血道转移的基本过程癌细胞血道转移的基本过程从原发病灶脱落、进入血循环从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移在组织中迁移、增殖并形成微转移肺癌的血道和淋巴道微转移18癌细胞血道转移的分子机理癌细胞血道转移的分子机理 癌细胞表面糖基抗原与血管内皮细胞表癌细胞表面糖基抗原与血管内皮细胞表面选择素的相互作用；面选择素的相互作用；癌细胞表面整合
11、素与血管内皮细胞表面癌细胞表面整合素与血管内皮细胞表面整合素受体的相互作用；整合素受体的相互作用；血管内皮细胞的侧向运动和癌细胞的阿血管内皮细胞的侧向运动和癌细胞的阿米巴样运动米巴样运动肺癌的血道和淋巴道微转移19癌细胞血道转移的基本过程癌细胞血道转移的基本过程从原发病灶脱落、进入血循环从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移在组织中迁移、增殖并形成微转移肺癌的血道和淋巴道微转移20癌细胞血道转移的分子机理癌细胞血道转移的分子机理 快速向邻近的小血管移动快速向邻近的小血管
12、移动(100%)(100%)细胞休眠细胞休眠(5%)(5%)与凋亡与凋亡(93%)(93%)增殖形成增殖形成微转移微转移灶灶(2%)(2%)微转移癌细胞凋亡微转移癌细胞凋亡(1.98%)(1.98%)血管生成血管生成 进一步增殖形成转移灶进一步增殖形成转移灶(0.02%)0.02%)肺癌的血道和淋巴道微转移21癌细胞血道转移的控制癌细胞血道转移的控制从原发病灶脱落、进入血循环从原发病灶脱落、进入血循环在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管在血循环中存活并阻滞在靶组织微血管穿过血管屏障进入组织穿过血管屏障进入组织在组织中迁移、增殖并形成微转移在组织中迁移、增殖并形成微转移肺癌的血道和淋巴道微转移22
13、癌细胞血道转移的控制癌细胞血道转移的控制 控制癌细胞进入血循环控制癌细胞进入血循环1.能手术者及时手术切除原发病灶能手术者及时手术切除原发病灶2.2.不能手术者应最大限度地杀灭癌细胞，不能手术者应最大限度地杀灭癌细胞，配合有效的抗血管生成治疗配合有效的抗血管生成治疗肺癌的血道和淋巴道微转移23癌细胞血道转移的控制癌细胞血道转移的控制 阻止转移病灶形成阻止转移病灶形成1.1.术后早期微转移检测术后早期微转移检测2.2.围手术期免疫生物治疗，诱导特异性抗围手术期免疫生物治疗，诱导特异性抗肿瘤免疫应答肿瘤免疫应答3.3.抑制休眠期及微转移癌细胞内的信号转抑制休眠期及微转移癌细胞内的信号转导，加速癌细
14、胞凋亡导，加速癌细胞凋亡4.4.抗血管生成治疗抗血管生成治疗肺癌的血道和淋巴道微转移24基础研究在控制癌细胞血道转移中的作用基础研究在控制癌细胞血道转移中的作用 加速开发研究可靠的、标准化的微转移加速开发研究可靠的、标准化的微转移检测方法检测方法 建立微转移原位肿瘤模型建立微转移原位肿瘤模型 深入了解微转移的分子机理（转移相关深入了解微转移的分子机理（转移相关的基因谱分析）的基因谱分析）控制微转移的新方法探索控制微转移的新方法探索肺癌的血道和淋巴道微转移25小小 结结 实体肿瘤在发生发展过程中持续地向血循实体肿瘤在发生发展过程中持续地向血循环释放癌细胞环释放癌细胞 癌细胞血道转移的早期阶段是可以发现的癌细胞血道转移的早期阶段是可以发现的 癌细胞血道转移是一个低效率的过程癌细胞血道转移是一个低效率的过程 控制血道转移的目标是能够实现的控制血道转移的目标是能够实现的肺癌的血道和淋巴道微转移26 谢 谢肺癌的血道和淋巴道微转移27谢谢谢谢!肺癌的血道和淋巴道微转移28
