1、乳腺癌肝脏转移内科治疗专家片 1.乳腺癌肝转移的概况及预后 2.乳腺癌肝转移的内科治疗概况-乳腺癌首发转移特点肝转移 7.3%肺转移 22.4%骨转移 41.1%其他 18.9%脑转移 7.3%7.3%Abigail T.Berman,1 Arpi D.Thukral,et al.Incidence and Patterns of Distant Metastases for Patients With Early-Stage Breast Cancer After Breast Conservation Treatment.Clinical Breast Cancer,13(2):88-94
2、.概况肺/胸膜骨肝淋巴结71%74%80%55%概况-特点1）年轻的乳腺癌患者（50岁）更容易发生肝转移，并且 常常伴随着其他部位的复发转移。2）手术切除原发灶的乳腺癌患者更容易发生肝转移，其原 因可能是手术切除原发灶一定程度上促进了肿瘤的微 转移与血管形成。3）对比乳腺癌原发灶与肝转移灶，肿瘤细胞的表型改变。ER与PR的改变更为明显（下调为主）。概况 转移途径和临床症状 乳腺癌转移至肝脏的途径包括血行转移和淋巴转移，以血行转移为主。血行转移包括经肝动脉转移，这种方式占血行转移的58%-65%；经静脉系统转移；经淋巴道转移的方式较少见。早期的乳腺癌肝转移可以不表现任何临床不适症状，随着病情进展
3、，可能会出现肝脏受损的非特异症状：发热、乏力、纳差、腹胀、体重下降等，继而出现腹水、黄疸、肝大等临床症状和体征。预后 Factors adversely affecting prognosis of breast cancer liver metastasis include:jaundice1 deranged liver function tests2 ascites,palpable hepatomegaly 3,poor performance status and disease confined to the liver2,31.Hoe AL,et al,(1991)Breast
4、liver metastases Incidence,diagnosis and outcome.J R Soc Med 84:714 7162.Zinser JW,et al,(1987)Clinical course of breast cancer patients with liver metastases.J Clin Oncol5:773 782.3.OReilly SM,et al,(1990)Liver metastases from breast cancer:the relationship between clinical,biochemical and patholog
5、ical features and survival.Eur J Cancer26:574 577Biochemical test(normal range+units)Median survival ifnormal(months)Median survival ifabnormal(months)ALT 50(Up to 50 IU)6.0(0.16 51)n-872.6(0.16 25)*n-49Alkaline phosphatase 1000(Up to 300iu)5.13(0.16 51)n-1131.1(0.16 25)*n-22Alkaline phosphatase 500
6、(Up to 300 IU)6.96(0.17 51)n-891.58(0.16 31)*n-46Albumin 35(35 45 g l1)7.0(0.27 51)n-822.0(0.16 27.2)*n-51Albumin 50(o18mmol l1)4.9(0.16-51)n-1310.6(0.16-1.57)*n-6Bilirubin 20(o18mmol l1)5.1(0.16-51)n-1171.38(0.16-25)*n-18GGT 250(Up to 50 IU)6.0(0.16-51)n-902.67(0.16-31)*n-44CEA 1000(Up to 10 ng ml1
7、)4.9(0.16-51)n-1271.035(0.4-5.1)*n-8CEA10(Up to 10 ng ml1)5.26(0.16-32)n-704.0(0.16-51)NSn-65CA15-3 35(Up to 35Uml1)6(0.4-32)n-264.2(0.16-51)NSn-110)L Wyld,et al,Prognostic factors for patients with hepatic metastases from breast cancer,British Journal of Cancer(2003)89,284 290.预后分子分型the Department
8、of Oncology,University Hospital of Udine,Italy January 2004 to July 回顾性分析了544例已接受抗肿瘤治疗的转移性乳腺癌患者预后分子分型EffectOdds ratio95%CIPVisceral metastasesSt.Gallen 2013Luminal B vs.luminal ALuminal HER2 vs.luminal ANon luminal HER2 vs.luminal ATN vs.luminal ALobular vs.otherAnthracyclines neo/adjuvant yes vs.no
9、1.3951.8865.7512.4920.5041.7190.7822.4900.8664.1082.32514.2251.1225.5330.2890.8801.137-2.5990.25960.11040.00020.02490.01600.0102Liver:single visceral site of metastasisSt.Gallen 2013Luminal B vs.luminal ALuminal HER2 vs.luminalANon luminal HER2 vs.luminal ATN vs.luminal A Postmenopausal yes vs.no1.2
10、93 2.2773.6060.9450.525 0.5632.971 0.8356.210 1.3589.576 0.3012.965 0.3100.8890.54490.10790.01000.92330.0164预后OSComparison of survival according to anatomic site of distant involvement in terms of OS Lung：58.5 monthsbone：44.4 monthsliver：36.7 monthsCNS：7.35 months乳腺癌肝转移概况小结l 乳腺癌首次转移部位为肝脏的发生率达7.1%，经尸
11、解发现高达74%患者存在乳腺癌肝转移，其中年轻患者居多。l 随着病情进展乳腺癌肝转移开始出现一系列症状，而部分症状、体征及生化指标与患者预后呈负相关性。l Her-2过表达型与乳腺癌肝转移发生率呈正相关性，通过研究提示乳腺癌分子分型可能提示乳腺癌转移的部位与预后 1.乳腺癌肝转移的概况及预后 2.乳腺癌肝转移的内科治疗乳腺癌肝转移的内科治疗lbiopsy 的重要性l乳腺癌肝转移的内科治疗Changes in biological markers 病例数ERPRHER-2Ki-67Ann Oncol,20122709%22%4%10%World J Surg Oncol.20119710.3%2
12、5.8%14.4%7.2%Med Oncol.20117836%54.2%14.7%Ann Oncol,200978918.4%40.3%13.6%Anticaner Res2009 10017.7%37.3%0Biopsy specimen from the metastatis of breast cancer must also be evaulated for alterations in the receptor status.biopsy there may be discordance between the ER and/or PR determination between
13、the primary and metastatic tumors.Therefore,endocrine therapy with its low attendant toxicity may be patients with non-visceral or asymptomatic visceral tumors,especially in patients with clinical characteristics predicting for a hormone receptor-positive tumor(eg,long disease-free interval,limited
14、sites of recurrence,indolent disease,older age).治疗 内科治疗晚期乳腺癌国际共识指南中提示复发及转移乳腺治疗的选择必须至少考虑三个因素：HR和HER-2状态，以前的治疗和它们的毒性、无病间期、肿瘤负荷（定义为转移部位和数量）、生理年龄、体能状态、合并症（包括器官功能障碍）、绝经情况（对于 ET）、对快速疾病/症状控制的需求、社会经济和心理因素、患者所在国家的可用疗法和患者喜好。内科治疗-内分泌治疗1.Cardoso F,et al.Ann Oncol ;22(S6):vi25-vi30.2.Robertson JFR,et al.Eur J Ca
15、ncer 2005;41:346-356.ESMO指南：在肿瘤为非临床进展性疾病，无须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感不存在疑虑时，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)BOLERO-2：依西美坦 依维莫司Hortobagyi GN,et al.SABCS .Abstract S3-7.*每组均有每组均有50%的患者接受的患者接受3次治疗次治疗 绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(N=724)依西美坦 25 mg/d+依维莫司 10 mg/d(n=485)依西美坦 25 mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或
16、出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否 主要终点：PFS(研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:124个国家、189个研究中心、724例患者 BOLERO-2：有或无内脏转移21Reprinted from Campone M,et al.ESMO .Abstract 324PD.60204060Probability of Event,%Probability of Event,%80100Time,wkTime,wk06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102108114EVE+EXEPB
17、O+EXEPatients at risk271 240 192 157 128 107 88 72 52 38 25 22 16 12 1175410135 108 66 44 32 23 18 14 118443100000002040608010006 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102108114120EVE+EXEPBO+EXEPatients at risk214196174147 129114 97 86 72 53 41 28 19 12 11654110104 82 66 52 35 27 21 16 107642
18、21110000A 有内脏转移B无内脏转移HR=0.47(95%CI,0.37-0.60)Kaplan-Meier mediansEVE+EXE:6.83 moPBO+EXE:2.76 moHR=0.41(95%CI,0.31-0.55)Kaplan-Meier mediansEVE+EXE:9.86 moPBO+EXE:4.21 moCensoring timesEVE+EXE(n/N=122/214)PBO+EXE(n/N=84/104)Censoring timesEVE+EXE(n/N=188/271)PBO+EXE(n/N=116/135)CharacteristicEVE+EXE(
19、n=485),%PBO+EXE(n=239),%Metastatic siteLungBoneLiver30%33%77%77%30%33%内科治疗化疗仍然是晚期乳腺癌主要治疗手段晚期乳腺癌ERER和/或PRPR 阳性ERER和或PRPR阴性HER2HER2阳性化疗+靶向治疗HER2 HER2 阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1.中华医学杂志 ;91(2):73-75.2.NCCN乳腺癌指南.Ver 3 .疾病进展或内分泌失败后上世纪治疗药物的发展10%10%14-22%14-22%29-44%29-44%70-90
20、年代复发转移性乳腺癌5年OS逐渐提高随着治疗水平的进步晚期乳腺癌的生存率已经获得提高Sharon H,et al.Cancer 2004;100:4452.研究数据来源于 排名第一的癌症专科医院德州大学M.D.安德森肿瘤中心研究目的是探讨1974-2000年女性复发转移性乳腺癌的生存率是否提高，n=834内科治疗化疗卡培他滨在体内通过三步酶联反应被活化：1.羧基酯酶（Carboxylesterase)2.胞苷脱氨酶(Cyd deaminase)3.胸苷磷酸化酶（TP）Miwa M,et al.Eur J Cancer.1998 Jul;34(8):1274-81.Schller J et al
21、.Metastatic siteIII期注册研究的结果和入组人群提示，既往曾接受含蒽环方案治疗复发、有肝转移、体能评分较好的患者，接受含卡培他滨联合化疗方案（XT）疗效较好BOLERO-2：依西美坦 依维莫司Censoring timesOReilly SM,et al,(1990)Liver metastases from breast cancer:the relationship between clinical,biochemical and pathological features and survival.依西美坦 25 mg/d+III期注册研究的结果和入组人群提示，既往曾接受
22、含蒽环方案治疗复发、有肝转移、体能评分较好的患者，接受含卡培他滨联合化疗方案（XT）疗效较好Ann Oncol ;22(S6):vi25-vi30.卡培他滨治疗乳腺癌肝转移：中国数据羧基酯酶（Carboxylesterase)(o18mmol l1)HR和HER-2状态，以前的治疗和它们的毒性、无病间期、肿瘤负荷（定义为转移部位和数量）、生理年龄、体能状态、合并症（包括器官功能障碍）、绝经情况（对于 ET）、对快速疾病/症状控制的需求、社会经济和心理因素、患者所在国家的可用疗法和患者喜好。Anticaner Res不良反应：中度腹痛,中性粒细胞减少症，手足综合征Eur J Cancer.Bio
23、psy specimen from the metastatis of breast cancer must also be evaulated for alterations in the receptor status.卡培他滨代谢酶在肝脏和肿瘤浓度明显高于其他组织，提示卡培他滨可能有效治疗肝转移，需要前瞻性数据进一步验证小肠肝卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤 正常组织卡培他滨CyDCE5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷;5-DFUR=5-脱氧-5氟嘧啶;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶 内科治疗化疗TP酶卡培他滨的作用机制特点：1.Mi
24、wa M et al.Eur J Cancer 1998;34:127481.2.Schller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917.(35 45 g l1)Censoring timesIII期注册研究的结果和入组人群提示，既往曾接受含蒽环方案治疗复发、有肝转移、体能评分较好的患者，接受含卡培他滨联合化疗方案（XT）疗效较好中华医学杂志 ;91(2):73-75.乳腺癌肝转移的概况及预后Patients at riskBiopsy specimen from the metastatis of breast cancer must
25、also be evaulated for alterations in the receptor status.PBO+EXE:4.Patients at riskPatients at riskEVE+EXE:6.(o18mmol l1)Bilirubin 20必须至少考虑三个因素：Clinical Breast Cancer,13(2):88-94.Miwa M,et al.Eur J Cancer.1998 Jul;34(8):1274-81.正常组织肿瘤组织 卡培他滨三个关键代谢酶在肝脏具有较高浓度 其活化产物5-FU在肝脏的浓度高于其他正常组织胞苷脱氨酶胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶内科
26、治疗化疗内科治疗化疗入组患者（n=163）乳腺癌肝转移对于肝转移性病灶未曾接受过放疗、血管介入等局部治疗XT 方案（n=109）X:1000mg/m2,d1-14,q3wT:75mg/m2,d1,q3wXN 方案（n=54）X:1000mg/m2,d1-14,q3wN:25mg/m2,d1%5,q3w中国医学科学院肿瘤医院 2000-2011年数据回顾性分析岳健等，中国肿瘤临床 年第40卷第21期研究终点：ORR，PFS，OS，安全性卡培他滨治疗乳腺癌肝转移：中国数据内科治疗化疗疗效XTXNPORR54.150.00.190PFS860.442LMS*26200.867MSR31280.447
27、*LMS：overall survival after liver metastases,中位肝转移后生存MSR：post metastasis survival，中位转移后生存岳健等，中国肿瘤临床 年第40卷第21期XT 和 XN 治疗乳腺癌肝转移患者疗效数据内科治疗化疗卡培他滨联合方案适宜人群-小结 含卡培他滨的联合化疗方案是治疗ABC患者的有效方案 III期注册研究的结果和入组人群提示，既往曾接受含蒽环方案治疗复发、有肝转移、体能评分较好的患者，接受含卡培他滨联合化疗方案（XT）疗效较好 卡培他滨代谢酶在肝脏和肿瘤浓度明显高于其他组织，提示卡培他滨可能有效治疗肝转移，需要前瞻性数据进一步
28、验证内科治疗化疗The Breast 21()556-561Intrahepatic and systemic therapy with oxaliplatin combined with capecitabine in patients with hepatic metastases from breast cancer患者和方法：16例患者连贯性接受卡培他滨1300 mg/m2，d1-14,奥沙利铂85 mg/m2，d1,2周为1周期。7例接受肝内和全身奥沙利铂交替化疗，9例初始接受肝内奥沙利铂化疗。患者转移后曾接受两线中位化疗方案。内科治疗化疗Results:RR:50%,SD（6 months):44%.mPFS:7.9m,OS:9.2m,不良反应：中度腹痛,中性粒细胞减少症，手足综合征结论：卡培他滨联合肝内/全身奥沙利铂方案治疗乳腺癌肝转移是有效安全的方案内科治疗化疗l 节拍化疗 cyclophosphamide 50 mg daily orally and methotrexate 2.5 mg twice daily,2 days a week 6m后疗效达CR，DFS：60m小结谢谢观看！
