1、肝肝 素素 发发 展展 历历 史史1916 Mc lean 1916 Mc lean 发现一种抗凝物质发现一种抗凝物质-磷脂体磷脂体1918 Howell1918 Howell正式命名肝素正式命名肝素1930 Charles Best 1930 Charles Best 从牛肺脏中大量提取肝素从牛肺脏中大量提取肝素1935 Jean Choay 1935 Jean Choay 将肝素应用于临床将肝素应用于临床1940 1940 肝素治疗实验性肾小球肾炎有效肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942 Kolff 1942 Kolff 用其进行急诊血透用其进行急诊血透1965 Halpern 1965
2、Halpern 等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972 Wardle 1972 Wardle 等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化1978 1978 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)问世问世1986 1986 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于血透应用于血透1993 1993 低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于深静脉血栓（应用于深静脉血栓（DVTD
3、VT）1994 1994 低分子肝素用于治疗增殖性肾炎低分子肝素用于治疗增殖性肾炎2020/11/32普通肝素的基本药理作用普通肝素的基本药理作用 抗凝、抗栓、促纤溶作用抗凝、抗栓、促纤溶作用 抗炎作用抗炎作用 调节细胞增殖作用调节细胞增殖作用 扩张血管与降压作用扩张血管与降压作用 对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响 调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢2020/11/33抗抗 凝、抗凝、抗 栓、促栓、促 纤纤 溶溶 作作 用用 催化催化AT-III灭活灭活IIa、Xa、IXa、XIa、XIIa；中和内皮细胞的电荷；中和内皮细胞的电荷；催化肝素辅助因子催化肝素辅助因子II灭活凝血酶；灭活凝血
4、酶；抑制脂多糖、抑制脂多糖、INF-r诱导的诱导的MTF，PAI-2表达；表达；直接抑制血小板粘附；直接抑制血小板粘附；促进促进TFPI释放；释放；2020/11/34对对 肾肾 脏脏 的的 有有 益益 作作 用用2020/11/35抗抗 炎炎 作作 用用q 抑制炎症趋化：抑制炎症趋化：干扰粘附分子（干扰粘附分子（L-selecin、P-selectin）抑制趋化因子（抑制趋化因子（MCP-1）q 抑制合成炎症因子（抑制合成炎症因子（TNF-、IL-4、IL-6）q 抑制分泌组织蛋白酶（抑制分泌组织蛋白酶（cathepsin G、NAG、弹性蛋白酶）弹性蛋白酶）q 抑制补体活化抑制补体活化q
5、阻止阻止CIC与肾小球基底膜结合与肾小球基底膜结合2020/11/36调调 节节 细细 胞胞 增增 殖殖 作作 用用小剂量肝素：小剂量肝素：抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖 促进内皮细胞和成纤维细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖大剂量肝素：大剂量肝素：抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖2020/11/37扩扩 张张 血血 管管 与与 降降 压压 作作 用用直接活化直接活化bFGF受体受体促进促进bFGF与其受体作用与其受体作用促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放NO促进促进cAMP的形成的形成促进促进ATP敏感钾通道活化敏感钾通道活化2020/11/38调调 节节
6、细细 胞胞 外外 基基 质质 的的 代代 谢谢合成减少合成减少降解增加降解增加2020/11/39普普 通通 肝肝 素素 的的 缺缺 点点 易引起出血并发症易引起出血并发症 相对生物半衰期短相对生物半衰期短 可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促进骨质吸收。进骨质吸收。影响脂质代谢影响脂质代谢 干扰血小板功能干扰血小板功能2020/11/310低分子肝素低分子肝素1长长固定固定高高无需无需低低小小抗抗 Xa:IIa 活性比值活性比值血浆半衰期血浆半衰期清除速率清除速率生物利用度生物利用度aPTT 监测监测对对 PF4 的敏感性的敏感性对血小板抑制作用对血小板抑制作
7、用普通肝素普通肝素=1短短不固定不固定低低需要需要高高大大 肝肝 素素 与与 低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 不不 同同2020/11/311XIIaXIaIXaIIaXaATIII灭活作用II纤维蛋白原(凝血酶)纤维蛋白VIIIaXIIXIIXVIIIVIIIaVIIaTFTENASE凝血酶原酶接触因子VVaCa2 PL.X低低 分分 子子 肝肝 素素 的的 作作 用用 机机 制制注：以下以克赛为例注：以下以克赛为例2020/11/312肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)202
8、0/11/313与普通肝素相比较与普通肝素相比较2020/11/314低分子肝素间的不同2020/11/3152020/11/3162020/11/317J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin速碧林速碧林Enoxaparin克赛克赛Dalteparin法安明法安明Parnaparin栓复欣栓复欣ardeparin
9、tinzaparinCY 222certoparinHeparin(PM)普通肝素普通肝素%片段 7500 道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段 3.5g/d）低蛋白血症（低蛋白血症（30g/L）水肿水肿 高脂血症高脂血症诊断标准：诊断标准：2020/11/338血血 栓栓 形形 成成 类类 型型1 1 血栓形成发病率在血栓形成发病率在10%-40%10%-40%。2 2 血栓形成类型血栓形成类型肾静脉血栓肾静脉血栓肢体深静脉血栓形成肢体深静脉血栓形成肺梗塞肺梗塞其他部位静脉形成其他部位静脉形成动脉血栓形成动脉血栓形成2020/11/339血栓形成、栓塞的机理血栓形成、栓塞的机理
10、v促凝物质的增多（促凝物质的增多（Fib、因子）因子）v抗凝物质的减少（抗纤溶酶、抗凝物质的减少（抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）抗胰蛋白酶等）v血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）v纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱v血液粘滞度增高血液粘滞度增高v利尿药物的不合理应用利尿药物的不合理应用v大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗v内皮损伤内皮损伤2020/11/340肾肾 病病 综综 合合 症症 的的 抗抗 凝凝一般治疗：一般治疗：低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重对症治疗：对症治疗：降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药降压、
11、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药抗凝治疗：抗凝治疗：小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素 目前国内提倡应用目前国内提倡应用低分子肝素2020/11/341+NS修补电荷屏障修补电荷屏障抗栓抗凝治疗抗栓抗凝治疗抗炎抗增殖作用抗炎抗增殖作用利尿作用利尿作用2020/11/342低分子肝素低分子肝素(克赛克赛)在肾病综合征中的应用在肾病综合征中的应用00.10.20.30.40.50.60.70.8 5000U 1/12h 皮下 5000U 1/24h 皮下 10000U1/24h 皮下 10000U1/24h 静滴t-PA 治疗前t-PA 治疗后D-D 治疗前D
12、-D 治疗后*李丽慧 中国实用内科杂志 2000年4月 第20卷 第4 期2020/11/343低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用LMWH皮下注射较静脉注射效果好皮下注射较静脉注射效果好 LMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合生溶栓作用通过促进内皮细胞合生t-PA，皮下注，皮下注射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高100倍，倍，而静脉注射后而静脉注射后t-PA与与AT形成形成1：1复合物减少内皮细胞的复合物减少内皮细胞的吸收。吸收。皮下注射以皮下注射以40mg/12h效果最好效果最好 LMWH的半衰期为的半衰期为12
13、小时，因此以小时，因此以1/12h的给药方法最的给药方法最为合理，效果也最好。为合理，效果也最好。李丽慧 中国实用内科杂志 2000年4月 第20卷 第4 期2020/11/344肾肾 病病 综综 合合 征征 抗抗 凝凝 时时 机机q血浆白蛋白血浆白蛋白6g/Lq抗凝血酶浓度抗凝血酶浓度1mg/L2020/11/345低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用2020/11/3462020/11/347低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用狼疮性肾炎狼疮性肾炎肾小球内凝血肾小球内凝血肾小球基底膜负电荷肾小球基底膜负电荷纤维蛋白沉积纤维蛋白沉积炎症因子活化炎症因子活化
14、2020/11/348低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用慢性肾炎慢性肾炎 在慢性肾炎残余肾功能损伤在慢性肾炎残余肾功能损伤机制中，机制中，血液粘滞度升高血液粘滞度升高是一个是一个不可乎视的重要因素，因此，对不可乎视的重要因素，因此，对于非血透慢性肾炎患者的抗凝治于非血透慢性肾炎患者的抗凝治疗也很重要，低分子肝素对慢性疗也很重要，低分子肝素对慢性肾功能的治疗正处于尝试阶段。肾功能的治疗正处于尝试阶段。2020/11/349低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用q对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月月 1.0g1.0g静
15、脉注射静脉注射6 6次，口服洛汀新次，口服洛汀新10mg/d10mg/dq治疗组是在上述药物治疗基础上加用低分子治疗组是在上述药物治疗基础上加用低分子量肝素量肝素 (Enoxaparin)(Enoxaparin)，根据体重每日，根据体重每日 0.1mg/10Kg0.1mg/10Kg皮下注射，酐清除率皮下注射，酐清除率20ml/min20ml/min 者剂量减半。者剂量减半。杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期2020/11/350杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期尿蛋白肌酐清除率(g/24h)(ml/min)对照组0周205.810.69 59.5
16、04.434周20 4.600.71*62.434.738周14 3.981.10*58.576.5312周7 4.531.49*57.007.93观察组0周216.220.89 50.106.194周21 2.770.59*56.106.108周11 3.100.68*57.208.5312周7 2.370.84*58.3411.13组别例数注：配对检验治疗前后比较，*P0.05，*P0.01；两组治疗前后差值比较，P0.05。低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用2020/11/351*120100806040200121086420-8-6-4-202 468为低分
17、子量肝素治疗开始时间与低分子量肝素治疗前比较，*P0.01低分子量肝素治疗前后尿蛋白定量和肌酐清除率的变化尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)时间(周)尿蛋白定量(g/24小时)杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期低分子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用2020/11/352q低分子量肝素同样具有抗炎、抗增殖作用，可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成，可促进系膜细胞释放组织因子途径抑制物防治肾小球内凝血q药代动力学研究证实，即使肾功能明显损害时(肌酐清除率15ml/min)也可安全使用，杨筱伟 中华内科杂志 1997年11月 第36卷 第11期低分
18、子肝素在增殖性肾炎中的应用低分子肝素在增殖性肾炎中的应用2020/11/353LMWH LMWH 对对 糖糖 尿尿 病病 肾肾 病病 作作 用用2020/11/3542020/11/355血液透析时的抗凝血液透析时的抗凝 肝素抗凝法肝素抗凝法 枸椽酸抗凝法枸椽酸抗凝法 前列腺素抗凝法前列腺素抗凝法 其它抗凝法（水蛭素、噻氯匹定）其它抗凝法（水蛭素、噻氯匹定）2020/11/356血透时预防血凝块形成 血透时预防血凝块形成 体重(kg)血透开始时注射克赛剂量 650.4ml700.6ml2020/11/357 低分子肝素对血透中的影响低分子肝素对血透中的影响于平 中华器官移植杂志 1998年7月
19、 第19卷 第3期2020/11/3580级：无凝血块1级：数根纤维凝血2级：成束纤维凝血(需生理盐水冲洗)3级：完全凝结透析器内凝血情况(%)012Enoxaparin组*88.99.51.6UFH组37.857.84.4*P0.01。丁小强 中国临床医学杂志 1998年12月 第5卷 第4期2020/11/359与无肝素透析比较，应用LMWH(Enoxaparin)血液透析，体外循环凝血现象少，透析器复用次数增多，尿素氮肌酐清除率高(P0.01,P0.001)，透析后空心纤维容积下降百分比小(P0.001)。透析器内凝血情况(%)012无肝素组 34457低分子肝素组*81364(Enox
20、aparin)*P0.01。万建新 中国现代医学杂志 2000年6月 第10卷 第6期2020/11/3600246TGTCVLDL-chLDL-ch HDL-chHDL2HDL3正常CAPDMHD与C APD患 者血脂情况正常MHDCAPD*袁伟杰 上海地区透析患者血脂改变的调查 Chin J NephrolMHD透透 析析 患患 者者 血血 脂脂 情情 况况2020/11/361MHD患者血脂动态变化012345MHD前MHD后6 月MHD后1 2月MHD后1 8月TGTCLDLHDL袁伟杰 上海地区透析患者血脂改变的调查 Chin J NephrolMHD MHD 患患 者者 血血 脂脂
21、 动动 态态 变变 化化2020/11/362SHSH与与LMWHLMWH对血透患者血脂的影响对血透患者血脂的影响袁伟杰 中华肾脏病杂志 2000年6月 第16卷 第3期0 01 12 23 34 45 5对照对照透前透前6月6月12月12月SH组T CSH组T CLMWH组T CLMWH组T C0 00.50.51 11.51.52 22.52.5对照对照透前透前6月6月12月12月SH组T GSH组T GLMWH组T GLMWH组T G2020/11/363SH与L MWH对 血透患者H D L-c h 的 影 响00.511.52对照透前 6月12月SH与L MWH对 血透患者L D L
22、-c h 的 影 响01234对照透前 6月12月SH与L MWH对 血透患者a p o-A 的影 响00.511.5对照透前 6月12月SH与L MWH对 血透患者a p o-B 的影 响00.511.5对照透前 6月12月SHLMWHSHSH与与LMWHLMWH对血透患者脂蛋白的影响对血透患者脂蛋白的影响袁伟杰 中华肾脏病杂志 2000年6月 第16卷 第3期2020/11/364SHSH与与LMWHLMWH对血透患者脂酶的影响对血透患者脂酶的影响袁伟杰 中华肾脏病杂志 2000年6月 第16卷 第3期0 05 5101015152020252530303535对照对照透前透前6月6月12
23、月12月SH组L CATSH组L CATLMWH组L CATLMWH组L CAT0 05 51010151520202525对照对照透前透前6月6月12月12月SH组L PLSH组L PLLMWH组L PLLMWH组L PL2020/11/3652020/11/3662020/11/3672020/11/3682020/11/3692020/11/3702020/11/3712020/11/372LMWHLMWH、UFHUFH对血小板对血小板PLTPLT、MPVMPV的影响的影响*p0.05 vs control；p0.05 使用后使用后vs使用前；使用前；p0.05 HMWH vs UFH
24、2020/11/373结论结论2020/11/374小小 结结LMWH较较SH的血透中的优越性的血透中的优越性 剂量准确，易于个体化剂量准确，易于个体化 单次静脉注射，操作方便单次静脉注射，操作方便 抗凝效果佳，出血并发症少抗凝效果佳，出血并发症少 对血脂影响小，保护肾功能对血脂影响小，保护肾功能2020/11/3752020/11/376q偶有出血，主要发生于其他危险因素并存的情况下q偶有血小板减少症q极少有注射部位皮肤坏死或小血肿q偶有过敏性反应q转氨酶增高，通常是一过性的2020/11/377q低分子肝素过敏q有低分子肝素引起的血小板减少症病史q与凝血障碍有关的出血征象或增加出血危险性，
25、除了非肝素诱导的弥漫性血管内凝血外q容易出血的器质性病变(如活动性消化性溃疡)q脑血管出血性意外q急性细菌性心内膜炎2020/11/378q阿斯匹林、抵克立得，非类固醇类消炎药合用可增加出血危险性，应密切监测q应用口服抗凝药，糖皮质类固醇和右旋糖酐患者，小心应用速碧林q由低分子肝素治疗转化为口服抗凝药治疗，注意临床监测2020/11/379q常规检查血小板计数q慎用于肝功能不全，肾功能不全，难以控制的高血压，容易引起出血的器官病变q严重肾功能不全者减量应用克赛q克赛不可用于肌肉注射2020/11/380q出血是过量的主要临床征象，应检查血小板计数和其他凝血指标q轻度出血时克赛减量或推迟应用，一般不需要特别的治疗q鱼精蛋白仅应用在严重的病例。鱼精蛋白主要中和克赛的抗凝作用，仍保留一些抗Xa因子活性。1ml硫酸鱼精蛋白可以中和1mg克赛2020/11/381总总 结结 2020/11/3822020/11/383谢谢！
