1、第十五章 肿瘤与遗传Chapter 15 Cancer genetics李亮 副教授基础医学院 医学遗传学教研室医学遗传学2022-10-131医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传2医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传 2020年全球人口年全球人口80亿，癌症发病将亿，癌症发病将达到达到2000万人，死万人，死亡将达到亡将达到1200万人，万人，癌症将成为新世纪癌症将成为新世纪人类人类第一杀手第一杀手，对，对人类生存构成最严人类生存构成最严重的威胁重的威胁(WHO)。3医学遗传学精品（南方医科大
2、学）第15章 肿瘤与遗传 短版肿瘤肿瘤：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物（neoplasmneoplasm）。）。What is cancer?4医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版n化学致癌剂化学致癌剂 多环芳烃化合物多环芳烃化合物 黄曲霉素黄曲霉素n病毒病毒 乙肝病毒乙肝病毒 人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒n辐射辐射 紫外线紫外线 电离辐射电离辐射 契尔诺贝利核泄漏契尔诺贝利核泄漏n生活方式生活方式 吸烟吸烟 饮酒饮酒n地理环境地理环境 环境污染环境污染n遗传因素遗传因素 。肿瘤的病因复杂肿瘤的病因复杂5医学遗传学精品（南方医科大
3、学）第15章 肿瘤与遗传 短版肿瘤遗传学（肿瘤遗传学（Cancer GeneticsCancer Genetics）应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行应用遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进而开辟发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。一门多学科渗透的新兴学科。6医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）肿瘤细胞的克隆性起源）肿瘤细胞的克隆性起源肿瘤肿瘤：恶性肿瘤是体细胞一系列
4、突变的后果，几乎所有肿瘤细胞都起源于一个单体细胞，即肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。第一节第一节 肿瘤细胞的遗传特征肿瘤细胞的遗传特征7医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）肿瘤细胞的克隆性起源）肿瘤细胞的克隆性起源根据肿瘤细胞的组织学来源，可将肿瘤分为：n85%85%为癌为癌(carcinoma)(carcinoma)n2%2%为肉瘤为肉瘤(sarcoma)(sarcoma)n5%5%为淋巴瘤为淋巴瘤(lymphoma)(lymphoma)n3%3%为白血病为白血病(leukemia)(leukemia)8医学遗传学精品（南方医科大学）
5、第15章 肿瘤与遗传 短版 克隆演化（克隆演化（clone evolution)clone evolution)主导克隆主导克隆 -干系干系(stem line)-(stem line)-众数众数(modal number)(modal number)非主导克隆非主导克隆 -旁系旁系(side line)(side line)肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞4949肿瘤细胞肿瘤细胞4545肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞8585肿瘤细胞肿瘤细胞6969肿瘤细胞肿瘤细胞109109起源细胞起源细胞4646突变因子突变因子同一突变细胞
6、同一突变细胞共性共性特性特性（2）肿瘤细胞的染色体畸变）肿瘤细胞的染色体畸变9医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（2）肿瘤细胞的染色体畸变）肿瘤细胞的染色体畸变最重要的特异标记染色体如：最重要的特异标记染色体如：Ph染色体、染色体、14q+染色体染色体n染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染标记染色体色体(marker chromosome)。n染色体结构异常染色体结构异常易位、缺失，易位、缺失，引起癌基因引起癌基因的激活和抑癌
7、基因的失活的激活和抑癌基因的失活，这是肿瘤发生的重，这是肿瘤发生的重要分子基础。要分子基础。10医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版Ph染色体的发现及其意义染色体的发现及其意义11医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版临床意义临床意义:n 作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCML病例中存在病例中存在 Ph Ph 染色体；染色体；n 用于预后判断用于预后判断 Ph Ph阴性阴性CMLCML对治疗反应差，对治疗反应差，预后不佳；预后不佳；n 用于用于早期诊断早期诊断 Ph Ph染色体先于临床症状出染色体先于临床症状出现。现。12
8、医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版14q+染色体染色体13医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传一些肿瘤的标记染色体一些肿瘤的标记染色体14医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（3）肿瘤细胞）肿瘤细胞DNA的转化的转化n 肿瘤细胞肿瘤细胞DNA的转化是指病毒等外的转化是指病毒等外界因素使宿主细胞的基因组界因素使宿主细胞的基因组DNA发发生突变，使得宿主细胞生突变，使得宿主细胞 具有永生性具有永生性及恶性增生的能力。及恶性增生的能力。15医学遗传学精品（南方医科大学）第15章
9、肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（4）肿瘤细胞基因组的不稳定性）肿瘤细胞基因组的不稳定性n 染色体不稳定性（染色体不稳定性（chromosomal instability,CIN）：）：最常见的肿瘤细胞基因组的不稳定性。可见典型的异最常见的肿瘤细胞基因组的不稳定性。可见典型的异常核型（额外染色体、染色体丢失、重排等）。检测常核型（额外染色体、染色体丢失、重排等）。检测方法：方法：FISH、多色、多色FISH和和aCGH等等 n 微卫星不稳定性（微卫星不稳定性（microsatellite instability,MIN）：）：DNA水平上的不稳定性，即微卫星水平上的不稳定性，即微
10、卫星DNA重复序列的拷重复序列的拷贝数变化贝数变化，见于某些肿瘤（尤其是结肠癌），见于某些肿瘤（尤其是结肠癌）16医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传第二节第二节 癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因 癌基因和抑癌基因的发现使我们最终认识到肿瘤实质癌基因和抑癌基因的发现使我们最终认识到肿瘤实质上是一种遗传病，即所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。上是一种遗传病，即所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。17医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版（viral oncogene，v-onc）病毒癌基因与细胞癌基因病毒癌基因与细胞癌基因18医学遗传
11、学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版protooncogene，c-onc)n又称又称原癌基因原癌基因，是指正常细胞内存在的与病，是指正常细胞内存在的与病毒癌基因序列具有同源性的基因，它们能促毒癌基因序列具有同源性的基因，它们能促进细胞的生长和增殖并具有进细胞的生长和增殖并具有使细胞癌变潜能使细胞癌变潜能的基因。的基因。n在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态跃表达的状态病毒癌基因与细胞癌基因病毒癌基因与细胞癌基因19医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传病毒癌基因与细胞癌基因的关系病
12、毒癌基因与细胞癌基因的关系n 序列上高度同源；序列上高度同源；n c-onc有内含子，有内含子，v-onc无内含子；无内含子；n v-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；无，但突变后可能致癌；n v-onc来源于来源于c-onc。20医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版原癌基因及其功能原癌基因及其功能生长因子受体生长因子受体生长因子生长因子信号转导因子信号转导因子程序性细胞死亡调节因子程序性细胞死亡调节因子因子因子细胞周期蛋白细胞周期蛋白癌基因产物癌基因产物21医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版癌基因在细胞内的分布癌基因在
13、细胞内的分布22医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版（1 1）点突变点突变：使原癌基因：使原癌基因癌基因，产生异常的基因癌基因，产生异常的基因产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。产物；或使基因摆脱正常的调控而过度表达。例如：膀胱癌，例如：膀胱癌，rasras的的CD12CD12（G GG GC-GC-GT TC C，甘氨酸，甘氨酸-缬缬氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤氨酸），导致细胞具有转化细胞的特征。已在许多肿瘤中发现中发现rasras，其编码产物，其编码产物p21p21蛋白为一种膜信号转导蛋白。蛋白为一种膜信号转导蛋白。（2 2）染色体易位产生融合基
14、因染色体易位产生融合基因：例如，例如，CMLCML：t(9;22)t(9;22)融合基因融合基因bcr-ablbcr-abl，编码蛋白有很，编码蛋白有很强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。强的酪氨酸蛋白激酶活性，促成细胞恶性转化。（2）原癌基因的激活方式）原癌基因的激活方式23医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版（3 3）染色体易位到转录活跃部位，使原癌基因激活染色体易位到转录活跃部位，使原癌基因激活24医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版（25医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版26医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤
15、与遗传 短版27医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传原癌基因的激活及其与相关恶性肿瘤原癌基因的激活及其与相关恶性肿瘤28医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（3）抑癌基因的概念和功能）抑癌基因的概念和功能 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)：正常细胞中存在的一类调节细胞生长增正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用，又称作用，又称抑癌基因抑癌基因和和隐性癌基因隐性癌基因。29医学遗传学精品（南方
16、医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传抑癌基因分类及其与相关恶性肿瘤抑癌基因分类及其与相关恶性肿瘤30医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因视网膜母细胞瘤是由于患者体内的抑癌基因RBRB基因基因突变所致。两个突变所致。两个RBRB等位基因同时发生突变才会发病。等位基因同时发生突变才会发病。杂合性丢失杂合性丢失 （Loss of heterozygosity-LOHLoss of heterozygosity-LOH）：肿瘤细肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丢失。胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的
17、一个丢失。（4）抑癌基因的失活方式）抑癌基因的失活方式31医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版13q14RB-1遗传性遗传性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤野生型野生型突变突变等位基因等位基因生殖细胞生殖细胞野生型等位基因野生型等位基因发生体细胞丢失发生体细胞丢失成为成为突变基因半突变基因半合子合子野生型等位基因野生型等位基因发生体细胞突变发生体细胞突变成为成为突变基因纯突变基因纯合子合子体细胞变化体细胞变化散发性散发性视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤野生型等位基因野生型等位基因发生发生第第1次次体细体细胞突变胞突变野生型等位野生型等位基因发生体基因发生体细胞丢失成细胞丢失成为为突
18、变基因突变基因半合子半合子野生型等位野生型等位基因发生基因发生第第2次次体细胞突体细胞突变成为变成为突变突变基因纯合子基因纯合子基因杂合性丢失基因杂合性丢失(Loss of(Loss of heterozygosity,LOH)heterozygosity,LOH)32医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传n Knudson用二次打击理论二次打击理论（two-hit hypothesis）来解释视网膜母细胞瘤的家族性与散发性33医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传功能获得突变功能获得突变功能丢失突
19、变功能丢失突变34医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传n 约50种孟德尔遗传性癌症综合征，虽然相对少见（5%），但患者亲属的发病率比一般人群高 n 临床意义：患者罹患多种肿瘤的风险极高，且发病年龄较早，肿瘤发生的部位不局限于同一组织或器官。通过筛查相关的种系基因突变，可对先证者的亲属 进行早期预防、早期治疗。研究这些家族性肿瘤综合征，可更好地深入了解肿 瘤发生的病理机制。第三节第三节 家族性肿瘤综合征与临床肿瘤遗传学家族性肿瘤综合征与临床肿瘤遗传学35医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）常
20、见的家族性肿瘤综合征）常见的家族性肿瘤综合征36医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）常见的家族性肿瘤综合征）常见的家族性肿瘤综合征37医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传Li-Fraumeni综合征综合征Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征（综合征（LFSLFS）是以乳腺癌为）是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈主的癌家族综合征，呈ADAD，还患有脑瘤，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肠癌，肾上腺皮质癌等。
21、38医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传n 70以上的Li-Fraumeni综合征家系患者携带抑癌基因TP53的种系突变 n TP53：最重要的抑癌基因！与人类肿瘤相关性最高的基因。n TP53蛋白除了作为转录因子激活某些阻止细胞分裂和修复DNA损伤的基因转录外，还可促进那些无法修复的DNA损伤细胞的凋亡。n 迄今，50%以上的恶性肿瘤中均发现有TP53基因的突变。39医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传家族性乳腺家族性乳腺-卵巢癌卵巢癌n 家族性乳腺-卵巢癌（familial breast-o
22、varian cancer,OMIM：604370）n 突变基因或DNA/染色体区段：BRCA1（17q21.31，24个外显子，1600多种突变）、BRCA2（13q12.3，27个外显子，1800多种突变）n 遗传方式：AD、多基因遗传n 疾病风险：携带BRCA1或BRCA2种系基因突变者，一生中发生乳腺癌的发病机率会增高5-7倍达60-90%，而卵巢癌的机率会升高10-40倍达15-50%40医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传家族性乳腺家族性乳腺-卵巢癌卵巢癌n 致病机制：BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，编码产生抑制肿瘤细胞的蛋白，
23、可能通过调控DNA修复、转录激活和细胞周期以维持基因组的完整性。n 干预：检测基因突变；对症治疗，包括乳房切除术、卵巢切除术、化疗（他莫昔芬、口服避孕药等）、放疗41医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传n 安吉丽娜朱莉因携带突变的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率分别是87%和50%n 2013年切除了双侧乳腺，其患乳腺癌风险由手术前的87%降到了5%左右n 2015年又摘掉卵巢好莱坞影星安吉丽娜朱莉42医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（2）肿瘤发生与信号通路）肿瘤发生与信号通路n
24、肿瘤的发生是一个多步骤发生的过程，涉及多种相关基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因的突变n 肿瘤细胞的生长失调细胞信号转导紊乱为特征n 肿瘤的异质性（heterogeneity）43医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肠癌的多步骤发生过程肠癌的多步骤发生过程n 结直肠癌发生发展经历了早期、中期、晚期腺瘤、恶性结直肠癌和转移癌等过程，每个过程均涉及不同癌基因突变，后者通过不同的信号通路发挥作用。44医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（3）恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移）恶性肿瘤细胞刺激血管
25、发生和转移n 当肿瘤的生长达到当肿瘤的生长达到23 mm3大小时，便更加依赖于新的血管生大小时，便更加依赖于新的血管生成（血管发生，成（血管发生，angiogenesis）。）。n 许多细胞因子和信号分子均参与其中，许多细胞因子和信号分子均参与其中，血管内皮生长因子血管内皮生长因子（VEGF）家族成员为最重要的一类分子。在许多肿瘤中，家族成员为最重要的一类分子。在许多肿瘤中，VEGF的表达上调。的表达上调。45医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（1）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础n 肿瘤基因组学（can
26、cer genomics)是在整个基因组水平研究肿瘤发生发展分子基础的快速发展的新兴学科，其最终目标是揭示各种肿瘤发生发展的分子机制，并为肿瘤个体化医学的建立和完善奠定基础（精准医疗）利用基因组学和其它多组学研究手段，在系统生物学层面对肿瘤发生、发展的遗传变异、基因表达调控网络、信号转导过程进行全方位的研究第四节第四节 肿瘤基因组学与肿瘤的靶向治疗肿瘤基因组学与肿瘤的靶向治疗46医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传肿瘤基因组计划（肿瘤基因组计划（CPG）47医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（
27、1）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础n“乘客”突变（“passenger”mutation）：肿瘤发生发展过程中的伴发突变，在肿瘤发生发展常见，但所起作用较小n“驱动”突变（“driver”mutation）：驱动和促进肿瘤发生发展的突变，在肿瘤发生发展少见，但所起作用突出48医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传（2）肿瘤的靶向治疗）肿瘤的靶向治疗n 肿瘤靶向治疗或个性化治疗是指针对个体独特的肿瘤基因组信息，选择合适的治疗手段和治疗方案个体化、精准医疗n 肿瘤个性化治疗的前提是已明确某种肿瘤发生发展分子机制
28、及“驱动”基因突变，其可作为肿瘤个性化治疗的分子靶标49医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版医学遗传学第十五章 肿瘤与遗传基于肿瘤特征的靶向治疗基于肿瘤特征的靶向治疗50医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版小小 结结 掌握肿瘤细胞的克隆演进、掌握肿瘤细胞的克隆演进、Ph染色体的意义；癌染色体的意义；癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、p53基因、杂合基因、杂合性缺失和标记染色体的概念性缺失和标记染色体的概念 掌握原癌基因激活的机制掌握原癌基因激活的机制 熟悉重要的肿瘤抑制基因及功能熟悉重要的肿瘤抑制基因及功能 了解遗传性恶性肿瘤
29、的种类及分子机制了解遗传性恶性肿瘤的种类及分子机制 了解肿瘤基因组学和肿瘤的靶向治疗了解肿瘤基因组学和肿瘤的靶向治疗51医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版复习思考题复习思考题 单基因遗传的肿瘤与多基因遗传的肿瘤主要有哪单基因遗传的肿瘤与多基因遗传的肿瘤主要有哪些？些？癌基因和肿瘤抑制基因的概念是什么？癌基因和肿瘤抑制基因的概念是什么？原癌基因的激活方式有哪些？原癌基因的激活方式有哪些？什么是二次突变学说？举例说明什么是二次突变学说？举例说明52医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版Thanks for your listening!53医学遗传学精品（南方医科大学）第15章 肿瘤与遗传 短版
