1、上海海河商务咨询有限公司上海海河商务咨询有限公司第一部分第一部分 医疗器械灭菌介绍医疗器械灭菌介绍灭菌 Sterilization 使用物理或者化学的方法,破坏所有的微生物包括数量巨大并且具有抵抗力的细菌芽孢。The use of a physical or chemical procedure to destroy all microorganisms including large numbers of resistant bacterial spores.CDC,Department of Health and Human Service,USA 环氧乙烷灭菌原理被辐射的微生物分子产生离
2、子化细胞中的水份释放自由基自由基与大分子物质发生反应改变微生物的新陈代谢失去繁殖能力微生物死亡完成灭菌辐照灭菌无菌 Sterility 没有存活微生物的状态。state of being free from viable microorganisms.出处：ISO/TS 11139:2006 Sterilization of health care products-Vocabulary 1.实际上，无法证实对于无微生物存在的绝对声明；2.在灭菌过程中，微生物的死亡率由指数来表征；因此任何单件产品上微生物的存在可用概率来表示，概率可以减少到很低，但不可能为零。灭菌确认水平（Sterility
3、Assurance Level,SAL)：灭菌后单个产品上仍有微生物存活的概率。probability of a single viable microorganism occurring on an item after sterilization.SAL是一个量值，对于最终灭菌的医疗器械，应当等于或小于10-6 ;应在产品的开发阶段确认产品的灭菌确认水平；应当基于产品性能和在灭菌过程后的功能两方面的考量来选取一个最严格的灭菌确认水平。热原系指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡
4、或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。测试方法：兔法/鲎试剂企业所用的灭菌方法或无菌加工技术应经过分析、论证、选择，以适宜所生产的无菌医疗器械。医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械检查评定标准（试行）检查项目5301 GB/T16886.1中对材料/医疗器械的生物学评价的基本原则YY/T 0316-2008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用进行风险分析 医疗器械是否以无菌形式提供或预期由使用者灭菌，或用其它微生物学控制方法灭菌？应当考虑的因素包括：医疗器械是预期一次性使用包装，还是重复使用包装；储存寿命的标示；重复使用周期次数的限制；产品灭菌方法；非制造商预期的其它灭菌方法的影响。
5、灭菌方法灭菌方法器械示例器械示例危害危害固有安全的固有安全的设计设计防护措施防护措施安全性信息安全性信息蒸汽灭菌活组织取样器高温（材料降解）使用耐高温的材料监视并记录压力和温度包装和装载的说明EO灭菌注射器EO（EO残留）使用非多孔材料监视并记录EO浓度和解析时间等包装和装载说明钴-60灭菌髋关节辐照（材料降解）使用耐辐射的材料监视并记录辐照强度包装和装载说明灭菌方法灭菌方法辐照灭菌辐照灭菌环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌蒸汽灭菌蒸汽灭菌材料部分塑料变色有些塑料会降解大部分材料均可部分塑料溶化变形包装耐辐射可渗透耐压耐真空可渗透、耐高温包装的膨胀参数时间、剂量EO浓度、真空、压力、温度、湿度、时间真空
6、，压力，温度，时间灭菌后处理无解析晾干对人体的健康Gamma的安全性EB无影响EO残留之毒害环保问题无放行方式参数放行*标准不要求进行无菌试验传统放行/参数放行关键参数和/或无菌检验检查评定标准5501、5601：是否编制了产品灭菌过程确认的程序文件及文件清单检查评定标准5503、5505：规定了应保存过程确认记录检查评定标准5502：灭菌过程需进行确认，且在适当时进行再确认检查评定标准5503：规定了灭菌确认的适用标准检查评定标准5503、5505：规定了应保存过程确认记录检查评定标准5604规定需要对灭菌设备进行维护和保养检查评定标准5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，且记录完整齐
7、全可追溯检查评定标准5501、5601规定 应形成灭菌过程确认程序文件 包含再确认的信息 确认和再确认应符合国标而非现行ISO标准检查评定标准5601规定文件应包含以下内容1.灭菌工艺文件2.灭菌设备操作规程3.灭菌设备的维护、保养规定4.适用时，环氧乙烷进货及存放控制5.灭菌过程的确认和再确认检查评定标准5603规定 人员应进行培训（YY/T 0287-2003的6.2章节）熟悉灭菌设备操作规程并严格执行相关规定第二部分第二部分 环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌生产商和/或灭菌站应对识别以下环氧乙烷信息并形成文件：环氧乙烷的浓度、有效期和储存环境；对产品材料的影响；对环境的影响。产品定义 Produ
8、ct Definition 目的：识别环氧乙烷灭菌过程所覆盖的产品，评估产品与环氧乙烷灭菌的适应性。应当识别需要进行灭菌的医疗器械，识别应包含以下信息：产品的描述（组成及构造）；预期用途；一次性使用或重复性使用；产品设计；原材料；装载模式；与EO气体的适应性;SAL。应当评估EO灭菌过程对产品的安全性和有效性是否会造成影响，应考虑以下因素：灭菌过程中承受的压力对完整性的影响；灭菌过程时间、温度、湿度以及惰性气体对产品的影响；使用新的材料可能导致较高的EO残留；对产品包装的影响；安全危害（可滤出的材料，电池或液体）；灭菌循环次数。应在规定的时间间隔内，评估产品的生物负载(Bioburden)；环
9、氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌产品定义产品定义EOEO产品族产品族EO产品族（EO Product Family）：基于灭菌确认的目的，被认为相似或相同一系列产品的集合。Collection of products that are determined to be similar or equivalent for validation purposes.出处：AAMI TIR 28:2001 Product adoption and process equivalency for ethylene oxide sterilization环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌产品定义产品定义EOEO产品族产品族建
10、立一个EO产品族应考虑的因素：产品的设计；产品的预期用途；生产环境和场地；原材料；包装；密度；尺寸；生物负载。环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌产品定义产品定义EOEO处理组处理组EO处理组（EO Processing Group）：可以使用同样的EO灭菌过程进行灭菌的一系列EO产品族的集合。在该组内所有的产品都被认为相对于灭菌过程具有相等的或较弱的挑战。Collection of products or product families that can be sterilized in the same EO sterilization process.All products within the
11、 group have been determined to present an equal or lesser challenge to the sterilization process.环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌产品定义产品定义EOEO产品族产品族 /EOEO处理组处理组注意事项：注意事项：在每一个EO产品族 或EO处理组内，应选取一个具有代表性的产品或一个最难进行灭菌的产品，用于灭菌确认。如果有新产品要加入一个已存在的EO产品族 或EO处理组，应有专人进行技术审核，对比新产品和一经确认的产品之间的差异，如果两者相似或者差异对灭菌过程没有重大影响，则可以豁免进一步的确认，审核结果应形成文
12、件。环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌过程定义过程定义目的：建立适用于需要灭菌产品并能达到灭菌要求的灭菌过程及其参数；灭菌参数及其允差应形成文件并保留。环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌过程定义过程定义灭菌过程灭菌过程预处理的过程；灭菌过程（排除空气、处理、加药、EO作用、排除EO、换气）；通风（通风次数和通风时间）环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌过程定义过程定义四要素四要素 环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 设备合格确认设备合格确认(1)(1)1.预处理：空载条件下进行校准所有用于控制、指示和记录灭菌过程的仪器确定气体循环分布图检测整个预处理区的温度和湿度，制定空载区温湿
13、度分布图*要点：每2.5m3使用1个温度探头和一个湿度探头。但不得少于3个温度探头和2个湿度探头。温度探头应放置于一个以上的托盘以及靠近门的位置。湿度探头应包括托盘中心、边缘和表面环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 设备合格确认设备合格确认(2)(2)2.灭菌：空载条件下进行建立影响灭菌效果的参数操作界限测量内表面温度分布（贴触式温度探头）和空柜空间温度分布（温度传感器）*要点：灭菌柜室可用体积 5m3，至少10个温度传感器；灭菌柜室可用体积5m3，体积每增加1m3，增加1个测点；灭菌柜室可用体积10m3，至少20个。靠近柜室不受热的位置、柜门、蒸汽或气体的入口，其余均匀分布。环氧乙烷灭
14、菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 设备合格确认设备合格确认(3)(3)3.确定空柜室灭菌过程物理性能参数达到真空的程度和速度柜室的泄露率（在负压抽真空或抽真空，和在超过大气压力下进行）处理过程中加入蒸汽时压力升高的程度加入EO时压力升高的程度和达到的程度，与用于监测EO浓度的因素的相互关系加入气体的温度高于确定的最低值，以保证加入的是气体而非液体环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 设备合格确认设备合格确认(4)(4)3.确定空柜室灭菌过程物理性能参数（续）排除EO所需达到的真空程度和速度通入空气（或其他气体）时压力升高的程度和达到压力的速度以上后两个阶段重复的次数以及连续重复中的各种变化还
15、应包括辅助系统的性能确认应进行多次循环，验证控制的重现性环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 设备合格确认设备合格确认(5)(5)4.通风测定通风去温度分布（同预处理区）测定气流速度和气流分布图5.初始微生物检测6.使用生物指示剂在空柜室内进行7.使用推荐的灭菌过程的预处理和处理8.结果应无菌环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 设备合格再确认设备合格再确认1.设施改造可能影响灭菌设备时2.灭菌设备有一段时间不用，可能影响关键部件的性能时3.以文字记录是否需要考虑重新进行性能鉴定*应特别关注检查评定标准5605规定灭菌设备应有自动检测及记录装置，可能对设施进行的改造环氧乙烷灭菌环氧乙烷
16、灭菌灭菌确认灭菌确认 物理性能确认物理性能确认(1)(1)1.预处理：最大载荷装台和常规部分载荷装态下进行书面规定装载模式，以货盘分载进入预处理的产品温度=规定的最低温度检测整个预处理区的温度和湿度，应该规定时间内达到最低温度和湿度规定最长允许时间预处理后被灭菌物品的温湿度环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 物理性能确认物理性能确认(2)(2)2.预处理传感器数量被灭菌物品的公称体积2.5m3，5个温度传感器和2个湿度传感器被灭菌物品的公称体积 2.5m3，每2.5m3用2个温度传感器和1个湿度传感器被灭菌物品的公称体积50m3时，按照GB18279-2000，不需按以上规则配置探头，但
17、按照ISO 11135-1：2007仍需遵守以上规则传感器应装入单个包装内和其他拟放入灭菌器中任何形式的包装内环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 物理性能确认物理性能确认(3)(3)3.处理-加入蒸汽维持产品的湿度水平4.灭菌确认所用产品温度=规定的最低温度，切预处理时间达到规定的最短时间文字规定装载模式，对于混灭产品组合有文件说明可以选择基准被灭菌物品进行确认探头的位置应选择温度变化最大点，以及设备性能确认确定的冷点或热点。环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 物理性能确认物理性能确认(5)(5)6.通风7.测量通风过程中被灭菌物品内的温度8.所需温度探头数与灭菌过程要求一致环氧乙
18、烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 生物学合格确认（生物学合格确认（1 1）半周期法 要点：1.准备测试样品；2.建立灭菌相关参数；3.确定半周期（确定无存活菌的EO最短作用时间）；4.重复两次确定半周期的再现性（总共三次完成灭菌）；5.建立全周期灭菌参数（规定的作用时间至少为最短灭菌时间的2倍）6.进行一次短周期，证明存活菌可以用规定的复苏条件下复苏，培养时间应考虑EO灭菌后芽孢的延迟生长，需形成文件。生物指示剂的位置产品最难灭菌的位置，如不能放置生物指示剂，则使用已知数量活芽孢的芽孢悬液给产品染菌（GB 18281.1 idt ISO 11138-1）环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确
19、认 生物学合格确认（生物学合格确认（2 2）生物指示剂的数量1.灭菌柜室可用体积5m3，至少20个2.5m310m3，每增加2m3，增加2个BI环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 生物学合格确认（生物学合格确认（3 3）环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 产品性能合格确认产品性能合格确认 微生物性能合格确认，并建立产品全周期灭菌参数后，应对产品进行全周期灭菌，并进行产品性能合格确认，包括：u 产品性能测试；u 包装完整性测试；u EO/ECH残留测试(ISO10993-7)。环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 确认方案和确认报告确认方案和确认报告 应建立形成文件的灭菌确认方案
20、；应编制确认报告。报告应由指定的负责人进行审核与批准。灭菌产品的详细说明（包括包装、灭菌器内被灭菌物品的放置形式）灭菌器的技术规格 试运行数据 物理性能鉴定和生物学性能鉴定的全部记录 进行性能鉴定时所有仪表、记录仪等经过校准的证明 复审和重新确认的规定 确认方案环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 确认报告的内容（确认报告的内容（1 1）所用程序的文件资料 所有人员的培训手册与记录 文件化操作规程，包括过程控制范围 维护与校准程序环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌灭菌确认灭菌确认 确认报告的内容（确认报告的内容（2 2）环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌常规控制常规控制常规监控生物指示剂的数量当柜室可用体积5
21、m3，至少10个，其他与生物学确认要求一致。应建立形成文件的灭菌产品放行准则 传统放行方式（物理循环参数+EO生物指示剂培养）参数放行（半周期法由于不能提供微生物灭活的动力学数据，故不适用）应测量并记录每一批灭菌参数；灭菌的再确认。第三部分第三部分 辐照灭菌辐照灭菌应当评估辐照对医疗器械材料和包装性能的影响，并形成文件；应当评估以下项目：材料的理化性能变化 包括：强度，延展性，颜色，气味，毒性等；材料的生物兼容性；产品包装完整性测试。样品：辐照灭菌辐照灭菌一次性使用血袋材料：无毒聚氯乙烯用途：临时储存血液和输血必用的医疗用品，使用过程中和血液直接接触辐照剂量：18kGy对照样品：环氧乙烷灭菌一
22、次性使用血袋对比项目：pH值/溶血/产品颜色 样品样品pH(变化值变化值)溶血率溶血率颜色颜色辐照灭菌血袋4.55(2.59)27.6%变黄环氧乙烷灭菌血袋6.16(0.98)1.5%无变化生产商有责任在产品的整个寿命周期内评估其质量、安全性和有效性；辐照灭菌对产品材料和包装的影响可能不会在灭菌后马上显现；对产品整个寿命周期内安全性和有效性的评估应在其放行前完成；对老化后老化后产品进行测试，评估其性能和包装完整性；CaseCase StudyStudyCaseCase StudyStudy方法一方法一CaseCase StudyStudy方法一方法一 灭菌站应对灭菌设备进行安装确认，以确认过程
23、设备可以满足其预期用途；安装确认的过程应形成文件并保留。安装确认活动应包括：提供设备相关文件；设备测试；设备校准；剂量分布。确定产品装载模式；产品灭菌剂量分布。在完成全部的确认后，应当建立合适的形成文件的过程参数。过程参数应当包含确保满足经过验证的剂量和计量分布的灭菌过程中各方面的参数；应当建立对过程参数变更的控制程序；产品灭菌过程应满足所有已确定的参数，否则产品将不能被放行。过程参数应当包括：过程参数应当包括：灭菌辐射类型；灭菌辐射类型；已确认的灭菌过程所覆盖的产品已确认的灭菌过程所覆盖的产品（产品清单）（产品清单）最大剂量；最大剂量；灭菌过程或引用作业指导书；灭菌过程或引用作业指导书；灭菌
24、装载模式及计量分布；灭菌装载模式及计量分布；计量仪分布图以及描述；计量仪分布图以及描述；确定最小剂量以及其可接受的误差范围；确定最小剂量以及其可接受的误差范围；常规监控测试的要求和周期评审；常规监控测试的要求和周期评审；产品灭菌接受、再处理、拒绝、方形的书面准则。产品灭菌接受、再处理、拒绝、方形的书面准则。生产商应保留与灭菌过程相关的文件，包括：与灭菌站的合同；与灭菌站共同批准的灭菌确认方案；与灭菌站共同批准的灭菌确认报告；灭菌站应当根据形成文件的校准程序对灭菌过程设备进行校准；生产商应在规定的时间间隔内（通常为3个月）对产品已建立的灭菌剂量进行评审；如果以下条件成立，则可以适当延长评审的间隔时间：u连续4次评审（每次间隔3个月）的结果显示灭菌剂量不需要提升也不需要重新建立；u 在此期间内，生物负载的数量和种类在每次间隔3个月的测试中都符合接受准则；u在此期间，与产品生物负载相关的生产过程受到有效的控制。谢谢！谢谢！Thanks for Attending!
