1、医学细胞生物学第15章细胞分化1&细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念&细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础&细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素&细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞&细胞分化与再生细胞分化与再生细胞分化细胞分化医学细胞生物学第15章细胞分化2细胞分化(cell differentiation)，是指受精卵在个体发育的过程中产生了在形态结构、生理功能及生化特征方面具备稳定性差异的另一类细胞的过程，是个体发育的基础和核心。细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律细胞分化的概念及一般规律医学细胞生物学第15章细胞分化3细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念两个特
2、点“同源”细胞“异化”过程细胞分化的概念及一般规律细胞分化的概念及一般规律Human:1014 cells,200 cell types医学细胞生物学第15章细胞分化4细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律细胞分化的概念及一般规律在一定条件下可发育分化成一个完整个体的单个细胞称为全能细胞(totipotent cell)，如受精卵及8细胞期之前的胚胎细胞均为全能细胞；细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能”“泛能”“多能”“单能”终末分化细胞医学细胞生物学第15章细胞分化5胚胎干细胞为一类泛能细胞，不能发育分化成完整个体，但可以诱导分化
3、成多种组织的细胞细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律细胞分化的概念及一般规律医学细胞生物学第15章细胞分化6细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律细胞分化的概念及一般规律三胚层的分化在三胚层形成后，细胞分化潜能受到限制，各胚层细胞只能向特定组织和器官分化称为多能细胞（pluripotent cell）,也叫成体干细胞如造血干细胞、神经干细胞、间充质干细胞等。造血干细胞造血干细胞神经干细胞细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能”“泛能”“多能”“单能”终末分化细胞医学细胞生物学第15章细胞分化7造造血血干干细细胞胞
4、的的分分化化过过程程多能造血干细胞医学细胞生物学第15章细胞分化8医学细胞生物学第15章细胞分化9细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律细胞分化的概念及一般规律器官形成后，细胞的分化能力进一步受限，在某些组织的局部保留有一些只能定向分化为该种组织细胞的单能细胞（unipotent cell）,如毛囊细胞、表皮干细胞、小肠隐窝细胞等。细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能”“泛能”“多能”“单能”终末分化细胞医学细胞生物学第15章细胞分化10细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的概念及一般规律细胞分化的概念及一般规律终末分化细胞虽
5、然不具备分化能力，但核移植实验（体细胞克隆）证实：终末分化细胞的细胞核仍具备全能性，即全能性细胞核细胞分化显著规律：随着个体发育的进行，细胞的分化能力逐渐“缩窄”，由“全能”“泛能”“多能”“单能”终末分化细胞医学细胞生物学第15章细胞分化11 细胞分化后遗传物质并没有发生不可逆改变；卵子细胞质中含有激活基因表达活性的控制因子。某些细胞的核不能用于移植实验，说明这些细胞分化后基因组受到损伤，完全丧失了全能性医学细胞生物学第15章细胞分化12发育发育过程中的过程中的染色体丢失染色体丢失现象现象马蛔虫马蛔虫染色体染色体片段的丢失片段的丢失（2n=2）小麦瘿蚊的染色体丢失（小麦瘿蚊的染色体丢失（40
6、 to 8）哺乳动物成熟红细胞核的丢失哺乳动物成熟红细胞核的丢失医学细胞生物学第15章细胞分化13哺乳动物核移植实验“Dolly”（1996年7月5日-2003年2月14日）的产生医学细胞生物学第15章细胞分化14植入病人体内植入病人体内体外培养体外培养诱导胚胎干细胞诱导胚胎干细胞向不同方向分化向不同方向分化未受精未受精的卵子的卵子移除卵子移除卵子 的细胞核的细胞核取自病人的取自病人的 正常体细胞正常体细胞体细胞核移植体细胞核移植胚胎胚胎 培养培养 囊胚囊胚 卵裂球卵裂球内细胞团内细胞团 核移植（体细胞克隆）与核移植（体细胞克隆）与医疗性克隆医疗性克隆医学细胞生物学第15章细胞分化15诱导式多
7、能干细胞诱导式多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS cells)2006年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)发现将四个基因送入已分化完全的小鼠皮肤成纤维细胞，即可以把成纤维细胞重编程，变回类似于胚胎干细胞的多能性干细胞，称之为“诱导产生的多功能干细胞”（Induced pluripotent stem cells，IPS cells）。Dr.Shinya Yamanaka,PhD已分化的小鼠成纤维细胞携带四因子（Oct3/4，Sox2，Klf4，c-Myc）编码序列的重组逆转录病毒转染细胞产生诱导的多潜能干细胞医学细胞生物学第1
8、5章细胞分化16诱导式多能干细胞诱导式多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS cells)2007年,山中伸弥研究团队再次成功地利用3-4个基因导入人类皮肤细胞,将其成功地转变成iPS细胞!同时，美国James Thomson研究团队利用4个基因将人类体细胞重编程为干细胞！4 2007年底，美国George Daley实验室从病人门诊时取得的皮肤细胞量身订作一个私人的干细胞库，将iPS细胞用于治疗人类退化性疾病已迈入真正的临床新纪元！Dr.Kazutoshi Takahashi,PhDHuman iPSCs医学细胞生物学第15章细胞分化17 In 20
9、12 he and John Gurdon were awarded the Nobel Prize for Physiology or Medicine for the discovery that mature cells can be converted to stem cells 诱导式多能干细胞诱导式多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS cells)医学细胞生物学第15章细胞分化18三胚层的分化细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞决定细胞决定概念概念细胞在任何可识别的分化性状出现之前就已受到约束，只能向特定的方向分化，这时细胞内部已发生
10、变化,确定了未来的发育命运,这就是细胞决定(cell determination)医学细胞生物学第15章细胞分化19细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞决定细胞决定概念概念肢芽肢芽翼芽翼芽翅膀长翅膀长出脚趾出脚趾鸡胚肢芽/翼芽移植试验：移植前，肢芽（长出大腿）和翼芽（长出翅膀）两处细胞形态相同，均未分化，若将肢芽组织块移植至翼芽部位，则翼尖会长出脚趾。医学细胞生物学第15章细胞分化20蛙/蝾螈胚胎预定口部外胚层的移植试验：将蛙原肠胚预定口部外胚层上皮移植并取代蝾螈原肠胚预定口部外胚层相应部位，结果蝾螈具有蝌蚪的吸盘；若将蝾螈的预定口部外胚层上皮移至蛙胚，则蝌蚪长出了蝾螈的平衡杆结论：蛙/蝾
11、螈的预定口部外胚层上皮已决定其发育方向医学细胞生物学第15章细胞分化21细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念卵母细胞的不对称性卵母细胞的不对称性 细胞决定细胞决定成因成因卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂早期胚胎发育中细胞之间或细胞群(层)间的相互作用维持并强化了细胞决定信号分子的梯度效应（细胞所处位置决定其分化方向）卵裂时卵裂时,基因组平均分配到子细胞内基因组平均分配到子细胞内,而而卵细胞质各区域的组分并不相同。卵细胞质各区域的组分并不相同。8 8细胞细胞期之后，期之后，大量大量胞质组分胞质组分在在卵卵裂中不均等分裂中不均等分配，配，医学细胞生物学第15章细胞分化22细胞分化的基本概念
12、细胞分化的基本概念细胞决定细胞决定成因成因三胚层的分化各胚层细胞间的相互作用有助于维持各胚层的发育命运卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂早期胚胎发育中细胞之间或细胞群(层)间的相互作用维持并强化了细胞决定信号分子的梯度效应（细胞所处位置决定其分化方向）医学细胞生物学第15章细胞分化23细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞决定细胞决定成因成因相邻细胞间的对话实现同型细胞的不同发育取向相邻细胞间的对话实现同型细胞的不同发育取向AB医学细胞生物学第15章细胞分化24细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞决定细胞决定成因成因当信号分子从一个源头向外当信号分子从一个源头向外扩散时，往往形成一
13、个信号扩散时，往往形成一个信号的浓度梯度，使得距源头远的浓度梯度，使得距源头远近不同的细胞根据自己周围近不同的细胞根据自己周围信号分子的浓度，表现出各信号分子的浓度，表现出各种不同的发育取向。种不同的发育取向。卵母细胞的极性与早期胚胎发育的不对称分裂早期胚胎发育中细胞之间或细胞群(层)间的相互作用维持并强化了细胞决定信号分子的梯度效应（细胞所处的位置决定其分化方向）医学细胞生物学第15章细胞分化25形态发生蛋白形态发生蛋白Shh在小鸡肢芽发育中的作用在小鸡肢芽发育中的作用 前前 端端 后后 端端 翼芽的极化区（信号源头）前前 端端 后后 端端 将翼芽的极化区组织移植到另一翼芽的前端医学细胞生物
14、学第15章细胞分化26在正常生理条件下，已分化细胞具有稳定性（不可逆性）；但在特殊条件下，已分化细胞失去特有的结构和功能，回到未分化状态。细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义植物细胞的去分化植物细胞的去分化 动物细胞的癌化动物细胞的癌化 医学细胞生物学第15章细胞分化27细胞转分化示意图细胞转分化示意图细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义在特殊条件下，已分化细胞从一种分化状态转变成另一种分化状态。医学细胞
15、生物学第15章细胞分化28成纤维细胞转分化为其他类型的细胞成纤维细胞转分化为其他类型的细胞医学细胞生物学第15章细胞分化29水水母母细细胞胞的的转转分分化化医学细胞生物学第15章细胞分化30The hepatocyte-to-beta cell transdifferentiationHepatocytes are obtained by liver biopsy from a donor or patient with diabetes,cultured and expandedex vivo,transduced with a pdx-1 virus,transdifferentiated
16、 into functioning,insulin-producing beta cells,and then transplanted into a patient with diabetes.PNASMay 31,2005vol.102no.227781-7782 医学细胞生物学第15章细胞分化31细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义细胞全能性(cell totipotency)是指单个细胞（已分化或未分化）在一定条件下可发育分化成一个完整个体的潜在能力。全能性细胞应该具有正常完整的基因组，在特
17、定条件下可表达基因组中任何基因，发育分化形成该个体的任何种类的细胞。医学细胞生物学第15章细胞分化32A决定B去分化转分化C细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞的去分化和转分化细胞的去分化和转分化细胞的去（脱）分化细胞的转分化去分化和转分化的本质和意义细胞全能性(cell totipotency)是指单个细胞（已分化或未分化）在一定条件下可发育分化成一个完整个体的潜在能力。全能性细胞应该具有正常完整的基因组，在特定条件下可表达基因组中任何基因，发育分化形成该个体的任何种类的细胞。通过去通过去/转分化实现细胞弹性分化转分化实现细胞弹性分化D医学细胞生物学第15章细胞分化33成纤维细胞的弹性分
18、化成纤维细胞的弹性分化扮演扮演“干细胞干细胞”的角的角色色医学细胞生物学第15章细胞分化34细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的时细胞分化的时-空性空性多细胞生物个体发育过程中细胞的分化是在时间和空间这两个维度同时进行的：同一个细胞，其分化过程往往跨越多个发育阶段，在每一阶段（时间点）会表现出某些分化的中间形态，并最终在特定发育时间形成终末分化形态。由于所处空间位置的差异，同一细胞的后代可能有完全不同的分化命运，此为空间上的分化。医学细胞生物学第15章细胞分化35细胞分化细胞分化Vs 细胞分裂细胞分裂细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念分裂使机体细胞数量增加，分化使细胞种类增加；分化
19、在分裂的基础上进行，没有分裂就没有分化；分化发生于G1期，若G1期很短，则分化减慢；分裂旺盛的细胞，分化缓慢；终末分化的细胞，分裂缓慢甚至不再分裂。医学细胞生物学第15章细胞分化36细胞生长DNA复制细胞周期开始细胞分裂细胞周期调节点细胞分化细胞分化Vs 细胞分裂细胞分裂细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念分裂使机体细胞数量增加，分化使细胞种类增加；分化在分裂的基础上进行，没有分裂就没有分化；分化发生于G1期，若G1期很短，则分化减慢；分裂旺盛的细胞，分化缓慢；终末分化的细胞，分裂缓慢甚至不再分裂。医学细胞生物学第15章细胞分化37细胞分裂细胞分裂 细胞分化细胞分化 细胞变化细胞变化 数量增多
20、数量增多 细胞形态、结构、生理细胞形态、结构、生理功能发生稳定性差异功能发生稳定性差异发生时间发生时间 从受精卵开始直至成体，有从受精卵开始直至成体，有的细胞（干细胞）终生保持的细胞（干细胞）终生保持分裂能力，有的细胞（终末分裂能力，有的细胞（终末分化细胞）发育到一定的时分化细胞）发育到一定的时期就停止分裂。期就停止分裂。从卵裂开始出现细胞分从卵裂开始出现细胞分化，在胚胎期达到高峰，化，在胚胎期达到高峰，在成体中细胞分化仅见在成体中细胞分化仅见于干细胞于干细胞在个体发育在个体发育中的意义中的意义 保持了亲代和子代之间遗传保持了亲代和子代之间遗传性状的稳定性；使个体生长性状的稳定性；使个体生长
21、没有细胞分化，生物体没有细胞分化，生物体就不能进行正常的发育。就不能进行正常的发育。细胞分化细胞分化Vs 细胞分裂细胞分裂细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念医学细胞生物学第15章细胞分化38 时空性：分化细胞在特定的空间和时间出现 定向性：细胞决定 稳定性：细胞与细胞之间出现稳定的差异 可逆性：转分化和去分化，弹性分化 普遍性：分化和分裂相伴而行，是多细胞生物的两件头等大事细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念细胞分化的特点细胞分化的特点医学细胞生物学第15章细胞分化39细胞分化细胞分化&细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念&细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础&细胞分化的影响因素细胞分化的影
22、响因素&细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞&细胞分化与再生细胞分化与再生医学细胞生物学第15章细胞分化40细胞分化细胞分化的本质的本质基因的选择性（差异）表达在个体发育的过程中，细胞的基因并无丢失，而是出现选择性表达，转录产生不同的mRNA，翻译出不同的蛋白质，细胞之间因此出现了差别（分化）。因此基因的选择性表达（差异表达）是细胞分化的本质。细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础医学细胞生物学第15章细胞分化41根据对细胞分化是否有贡献，基因可分为：细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因组内某些基因的表达产物对所有的细胞都是必需的或必不可少的，这些基因在所有细胞中的表达几乎都是恒定的，称这些
23、基因为管家基因(housekeeping gene)。管家基因包括基本代谢过程所需要的酶基因、调节基因及各种细胞结构蛋白的基因。管家基因管家基因奢侈基因细胞分化细胞分化的本质的本质基因的选择性（差异）表达医学细胞生物学第15章细胞分化42基因组内某些基因仅在特定细胞或特定条件下才表达，编码具有特殊功能的蛋白质产物，称这些基因为。奢侈基因细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础细胞分化细胞分化的本质的本质基因的选择性（差异）表达管家基因奢侈基因根据对细胞分化是否有贡献，基因可分为：成红细胞：血红蛋白和碳酸酐酶表皮细胞：角蛋白浆细胞：球蛋白肌纤维：肌球蛋白和肌动蛋白医学细胞生物学第15章细胞分化43细
24、胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因选择性表达的成因基因选择性表达的成因1胞质分配不均胞质分配不均卵裂时卵裂时,卵细胞质各区域的卵细胞质各区域的组分分布不均。组分分布不均。大量大量胞质组胞质组分分(mRNA(mRNA或蛋白质或蛋白质)不均等不均等分配，分配，这些成分称为细胞分这些成分称为细胞分化决定因子，能决定细胞的化决定因子，能决定细胞的发育命运（细胞决定）发育命运（细胞决定）医学细胞生物学第15章细胞分化44母源效应基因bicoid在果蝇中的分布及对果蝇个体发育的影响细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因选择性表达的成因基因选择性表达的成因2位置效应位置效应医学细胞生物学第15章细胞分
25、化45AB广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因选择性表达的成因基因选择性表达的成因3胞间对话胞间对话医学细胞生物学第15章细胞分化46细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制基因表达调控基因表达调控基因表达调控的途径基因表达调控的途径医学细胞生物学第15章细胞分化47细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础 DNA甲基化程度与转录活性呈负相关，随着个体发育的深入，甲基DNA的比例不断增加 管家基因呈低甲基化状态，持续转录；特定分化细胞维持相关奢侈基因的低甲基化
26、状态，而无关的奢侈基因高度甲基化。DNA甲基化甲基化基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化48 DNA甲基化是一种可遗传的基因调节模式甲基化是一种可遗传的基因调节模式,可以从一个细胞可以从一个细胞世代传到下一代细胞，所以也称世代传到下一代细胞，所以也称“核记忆核记忆”DNA甲基化甲基化DNA甲基化可忠实地得到遗传甲基化可忠实地得到遗传细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础MMMMMMMM基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化49细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础 DNA甲基化修饰模式
27、（核记忆）甲基化修饰模式（核记忆）可通过生殖细胞传给下一代，正常可通过生殖细胞传给下一代，正常情况下，等位基因中只有一个基因情况下，等位基因中只有一个基因表达，而另一个因甲基化被抑制。表达，而另一个因甲基化被抑制。配子中因甲基化被抑制的基因称为配子中因甲基化被抑制的基因称为印迹基因印迹基因，印迹基因的失调导致等，印迹基因的失调导致等位基因的过表达或不表达。位基因的过表达或不表达。基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化50细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础转录调控是真核生物控制基因表达的重要调控方式，通过转录调控，控制着基因在不同组织中进
28、行选择性表达，是细胞分化的主要调控方式。真核生物转录调控通过转录因子完成。基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化51编码区转录起点TATAGCCAATRNA聚合酶IITFTF增强子沉默子TFTF特异性转录因子（促进高水平转录）通用转录因子(维持基础转录）细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平医学细胞生物学第15章细胞分化52细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平含保守性含保守性同源盒同源盒（180bp，种间高度，种间
29、高度相似）的基因相似）的基因(群群)，产物为转录因，产物为转录因子，与子，与前后体轴前后体轴发育密切相关发育密切相关;突变突变或异位表达导致身体结构畸形；或异位表达导致身体结构畸形；果蝇同源盒基因称为果蝇同源盒基因称为HOM，分为，分为两簇（两簇（Antp-C，Bx-C），定位于同），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为称为HOX；显著特点：显著特点：基因成簇沿染色体排列基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。顺序相一致。同源盒基因（同源盒基因（Homeotic genes）医学细胞生物学第15章细胞分化
30、53医学细胞生物学第15章细胞分化54细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础同源盒基因（同源盒基因（Homeotic genes）基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平含保守性同源盒（含保守性同源盒（180bp，种间高度，种间高度相似）的基因相似）的基因(群群)，产物为转录因，产物为转录因子，与前后体轴发育密切相关子，与前后体轴发育密切相关;突变突变或异位表达导致身体结构畸形；或异位表达导致身体结构畸形；果蝇同源盒基因称为果蝇同源盒基因称为HOM，分为，分为两簇（两簇（Antp-C，Bx-C），定位于同），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因一染色体上；哺乳动物同源盒
31、基因称为称为HOX；显著特点：显著特点：基因成簇沿染色体排列基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。顺序相一致。医学细胞生物学第15章细胞分化55胚胎前部 胚胎后部 3号染色体 头部触角复合体头部触角复合体 双胸复合体双胸复合体 医学细胞生物学第15章细胞分化56医学细胞生物学第15章细胞分化57细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础同源盒基因（同源盒基因（Homeotic genes）基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录水平转录水平含保守性同源盒（含保守性同源盒（180bp，种间高度，种间高度相似）的基因相似）的基因(群群)
32、，产物为转录因，产物为转录因子，与前后体轴发育密切相关子，与前后体轴发育密切相关;突变突变或异位表达导致身体结构畸形；或异位表达导致身体结构畸形；果蝇同源盒基因称为果蝇同源盒基因称为HOM，分为，分为两簇（两簇（Antp-C，Bx-C），定位于同），定位于同一染色体上；哺乳动物同源盒基因一染色体上；哺乳动物同源盒基因称为称为HOX；显著特点：显著特点：基因成簇沿染色体排列基因成簇沿染色体排列,排列顺序与基因沿前后体轴表达的排列顺序与基因沿前后体轴表达的顺序相一致。顺序相一致。医学细胞生物学第15章细胞分化58肩胛骨肱骨桡尺骨掌骨指骨 HoxD基因与小鼠前肢发育异常（A，野生型小鼠的前肢；B，H
33、oxD-11突变小鼠前肢）人类并指与HoxD-13的突变有关HoxD基因的表达与前肢发育的关联医学细胞生物学第15章细胞分化59细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础基因选择性表达的分子机制基因选择性表达的分子机制转录后水平转录后水平医学细胞生物学第15章细胞分化60细胞分化细胞分化&细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念&细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础&细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素&细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞&细胞分化与再生细胞分化与再生医学细胞生物学第15章细胞分化61细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素母体是下一代发育模式的总设计师母体是下一代发育模式的总设计师卵细胞
34、通过胞质的不对称分裂为个体设计了发育蓝图，卵子的细胞质决定了早期胚胎发育的四维特征，即形态变化和时序的特征。但这种决定非常微弱，个体的发育还受到后续诸多因素的影响医学细胞生物学第15章细胞分化62AB广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因广泛存在的细胞间对话是同型细胞趋异化的主要原因细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞间相互作用在细胞分化中的作用早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异医学细胞生物学第15章细胞分化63细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素三胚层的分化初级诱导初级诱导次级诱导次级诱导早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异三胚层出现后细胞间的对话演变为
35、细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为胚胎诱导；胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的;器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内/外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞间相互作用在细胞分化中的作用医学细胞生物学第15章细胞分化64细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞间相互作用在细胞分化中的作用医学细胞生物学第15章细胞分化65细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞间相互作用在细胞分化中的作用早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚
36、层）间的对话。这种相互作用称为胚胎诱导；胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的;器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内/外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果医学细胞生物学第15章细胞分化66间充值来源的FGF10和上皮细胞来源的Shh共同诱导肺支气管的生长和分支医学细胞生物学第15章细胞分化67细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞间相互作用在细胞分化中的作用三胚层的分化当三胚层出现后，各胚层细胞群体间的诱导是进一步形成器官的基础早期胚胎细胞间对话实现细胞趋异三胚层出现后细胞间的对话演变为细胞群体（胚层）间的对话。这种相互作用称为胚胎诱导；
37、胚胎诱导是通过诱导组织释放旁分泌因子实现的;器官发育和形态发生大多是胚胎上皮（内/外胚层来源）与间充质（中胚层来源）间相互作用的结果医学细胞生物学第15章细胞分化68三胚层的分化鸟类鸟类上皮上皮与与间充质间充质间的相互作用间的相互作用当三胚层出现后，各胚层细胞群体间的诱导是进一步形成器官的基础1.细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞间相互作用在细胞分化中的作用细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素医学细胞生物学第15章细胞分化69医学细胞生物学第15章细胞分化70细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素2.位置信息影响细胞分化位置信息影响细胞分化旁分泌因子的浓度梯度提供位置信息指导细胞分化Shh基因
38、在芽肢的表达模式前后医学细胞生物学第15章细胞分化71Bicoid mRNA和蛋白质的分布和蛋白质的分布在未受精卵中，在未受精卵中，bicoid mRNA定位在胞质前定位在胞质前端；其受精后翻译出的蛋白质由前向后逐渐端；其受精后翻译出的蛋白质由前向后逐渐减弱，在中部消失。减弱，在中部消失。BICOID蛋白可连接于其蛋白可连接于其他基因的启动子上，并控制相应的转录活动。他基因的启动子上，并控制相应的转录活动。如果如果bicoid两个等位基因缺失，则果蝇幼虫无两个等位基因缺失，则果蝇幼虫无头；而注射野生型头；而注射野生型bicoid mRNA到正常卵的到正常卵的极后部，可出现头尾两端有头的双头果蝇
39、极后部，可出现头尾两端有头的双头果蝇。医学细胞生物学第15章细胞分化72移植片的位置比宿主的高移植片的位置与宿主的相同移植片的位置比宿主周围组织稍偏低细胞可感知所处空间的位置信息医学细胞生物学第15章细胞分化73细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素3.激素对细胞分化的调节激素对细胞分化的调节c 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子c 激素的分类：甾类激素 多肽类激素医学细胞生物学第15章细胞分化74细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素c 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子c 激素的分类：甾类激素 多肽类激素甾类激素的信号通路甾类激素的信号通路3.激素对细胞分化的调节激素对细胞分化的调节医学细
40、胞生物学第15章细胞分化75细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素c 激素是远距离细胞间相互作用的调节因子c 激素的分类：甾类激素 多肽类激素肽类激素的信号通路肽类激素的信号通路3.激素对细胞分化的调节激素对细胞分化的调节医学细胞生物学第15章细胞分化76医学细胞生物学第15章细胞分化77细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素4.环境因素对细胞分化的影响环境因素对细胞分化的影响c 外界的理、化、生等各因素对个体发育分化的影响c B淋巴细胞的分化c 环境因素调控细胞分化和发育已成为生物医学研究的热点医学细胞生物学第15章细胞分化78细胞分化细胞分化&细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念&细胞分化的分
41、子基础细胞分化的分子基础&细胞分化的影响因素细胞分化的影响因素&细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞&细胞分化与再生细胞分化与再生医学细胞生物学第15章细胞分化79 肿瘤发生是细胞分化异常（去分化或分化受阻）的结果，其分子基础是基因突变或表达异常；肿瘤常常起源于一些分化异常的干细胞，主要表现出增殖过度、分化不全的特征。肿瘤细胞所处的分化状态决定了肿瘤的恶性程度，肿瘤分化程度与恶性程度为反相关。细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞分化异常与肿瘤分化异常与肿瘤医学细胞生物学第15章细胞分化80细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征肿瘤细胞的分化特征c 丧失接触抑制c 细胞平滑化，细
42、胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高c 失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”医学细胞生物学第15章细胞分化81细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征肿瘤细胞的分化特征c 丧失接触抑制c 细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高c 失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”肿瘤肿瘤细胞细胞在生在生长过长过程中程中丧失丧失接触接触抑制抑制医学细胞生物学第15章细胞分化82细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征肿瘤细胞的分化特征c 丧失接触抑制c 细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高c 失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”肿瘤细胞骨架遭破坏，使细胞表面平滑
43、化肿瘤细胞骨架遭破坏，使细胞表面平滑化医学细胞生物学第15章细胞分化83肿瘤细胞具备很强的迁移能力医学细胞生物学第15章细胞分化84肿瘤转移肿瘤转移医学细胞生物学第15章细胞分化85细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的分化特征肿瘤细胞的分化特征c 丧失接触抑制c 细胞平滑化，细胞黏连无特异性，转移侵袭能力提高c 失去最高分裂次数的限制，达到“永生化”医学细胞生物学第15章细胞分化86细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生肿瘤细胞的发生医学细胞生物学第15章细胞分化87细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生肿瘤细胞的发生c 原癌基因存在于正常细胞中，参与细胞的生
44、长与分化；c 癌基因是细胞加速器，它们编码的蛋白使细胞生长不受控制，并促进细胞癌变。等位基因中只要一个拷贝变为癌基因，细胞变发生癌化。c 大多数癌基因都是由原癌基因突变而来。癌的发生涉及三类基因 原癌基因、癌基因及抑癌基因。医学细胞生物学第15章细胞分化889q34与22q11发生易位，形成Ph染色体（费城染色体）95%的CML患者含有Ph染色体Ph染色体是由22号染色体长臂与9号染色体长臂之间的部分区段易位后，所形成的比正常22号染色体更小的染色体。易位使原癌基因abl和bcr发生融合，并被激活，使细胞发生癌变。医学细胞生物学第15章细胞分化89细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的
45、发生肿瘤细胞的发生c 在正常的二倍体细胞中，每一种抑癌基因都有两个拷贝，只有当两个拷贝都丢失或失活才会使细胞失去增殖的控制，c 等位基因中，只要有一个拷贝是正常的，就能够正常调节细胞的周期。癌的发生涉及三类基因 原癌基因、癌基因及抑癌基因。医学细胞生物学第15章细胞分化90细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生肿瘤细胞的发生医学细胞生物学第15章细胞分化91Rb 基因是最早发现的肿瘤抑制基因，最早发现于儿童的视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)，因此称为Rb基因。当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺乏，视网膜母细胞则出现异常增殖，形成视网膜母细胞瘤。Rb基因失活还见于多种肿瘤
46、，具有一定的广泛性。如骨肉瘤，小细胞肺癌，乳腺癌等细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生肿瘤细胞的发生-抑癌基因抑癌基因Rb蛋白蛋白E-2FE-2FDNAmRNADNARb蛋白蛋白医学细胞生物学第15章细胞分化92细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生肿瘤细胞的发生-抑癌基因抑癌基因P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士nP53基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞DNA遭到损害，P53蛋白与相应基因的DNA部位结合，起特殊转录因子作用，活化P21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败，P53蛋白即启动程序性死亡过
47、程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。医学细胞生物学第15章细胞分化93p53基因对细胞凋亡的调节细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞肿瘤细胞的发生肿瘤细胞的发生-抑癌基因抑癌基因nP53基因时刻监控着基因的完整性，一旦细胞DNA遭到损害，P53蛋白与相应基因的DNA部位结合，起特殊转录因子作用，活化P21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败，P53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。医学细胞生物学第15章细胞分化94c 分化诱导策略：利用分化诱导剂使
48、肿瘤细胞增殖减慢，分化加强，实现终末分化。维甲酸及其衍生物，常用于治疗白血病 二甲基亚砜、环六亚甲基双乙酰胺 砒霜细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤治疗策略细胞分化与肿瘤治疗策略医学细胞生物学第15章细胞分化95&细胞分化的基本概念细胞分化的基本概念&细胞分化的分子基础细胞分化的分子基础&细胞分化的调节因素细胞分化的调节因素&细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞&细胞分化与再生细胞分化与再生细胞分化细胞分化医学细胞生物学第15章细胞分化96细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与再生细胞分化与再生 涡虫的再生 c 再生现象：缺损组织或器官的复原c 高等动物的再生能力低于低等动物，哺乳动物的再生能力很低，仅限于肝脏等少数器官。c 再生的本质：成体组织的脱分化与再分化医学细胞生物学第15章细胞分化97细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与肿瘤细胞细胞分化与再生细胞分化与再生c 再生现象：缺损组织或器官的复原c 高等动物的再生能力低于低等动物，哺乳动物的再生能力很低，仅限于肝脏等少数器官。c 再生的本质：成体组织的脱分化与再分化医学细胞生物学第15章细胞分化98发育生物学中常用的模式生物发育生物学中常用的模式生物医学细胞生物学第15章细胞分化99
