1、 分子病分子病基因突变基因突变 Pr质、量异常质、量异常 功能障碍功能障碍酶蛋白病酶蛋白病基因突变基因突变 酶质、量异常酶质、量异常 代谢紊乱代谢紊乱 第一节第一节 分子病分子病1949年，年，Pauling提出提出1956年，年，Ingram证明证明 链链6 6位谷位谷aa aa 缬缬aaaa 功能分类：功能分类：（1 1）运输性蛋白病）运输性蛋白病血红蛋白病血红蛋白病（2 2）凝血与抗凝血因子缺乏症）凝血与抗凝血因子缺乏症血友病血友病（3 3）免疫蛋白缺陷病）免疫蛋白缺陷病无丙球蛋白血症无丙球蛋白血症（4 4）膜转运蛋白病）膜转运蛋白病球形细胞增多症球形细胞增多症（5 5）受体蛋白病）受体
2、蛋白病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（6 6）胶原蛋白病）胶原蛋白病MarfanMarfan综合症、综合症、成骨不全成骨不全 一、血红蛋白病（一、血红蛋白病（hemoglobinopathyhemoglobinopathy）珠蛋白分子结构、合成量的异常珠蛋白分子结构、合成量的异常WHOWHO：1.51.5亿人携带致病基因亿人携带致病基因 28000 28000万个血红蛋白分子万个血红蛋白分子/细胞细胞 （一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化1 1、正常血红蛋白的分子结构：、正常血红蛋白的分子结构：6 6类类HbHb复合蛋白质复合蛋白质（1 1对对-1
3、41aa-141aa；1 1对非对非-146aa146aa）四聚体四聚体 珠蛋白肽链：珠蛋白肽链：类类 、（原始原始；zita zita）类类 、G G（甘（甘136136）、）、单体单体 A A （丙（丙136136）、）、（4 4个）个）（Delta）、（原始（原始 ）血红素辅基血红素辅基What is Hemoglobin?血红蛋白血红蛋白（HemoglobinHemoglobin）血红素（血红素（hoemhoem、hemeheme）珠蛋白珠蛋白（globinglobin）2 2、血红蛋白的发育变化、血红蛋白的发育变化协调平衡出现交替消长协调平衡出现交替消长 正常血红蛋白的组成和发育正常
4、血红蛋白的组成和发育变化变化 发育阶段发育阶段 血红蛋白类型血红蛋白类型 分子分子组成组成 胚胎胚胎 Hb Gower I Hb Gower I 2 22 2 Hb Gower II Hb Gower II 2 22 2 HbPortland HbPortland 2 2 2 2（2 2 G G 2 2，2 2 A A 2 2）胎儿胎儿 HbF HbF 2 2 2 2（2 2 G G 2 2，2 2 A A 2 2）（8 8周，周，1616周，出生）周，出生）成人成人 HbA 97%HbA 97%2 2 2 2 HbAHbA2 2 2%2%2 2 2 2 HbF HbF （少量）（少量）（二）
5、（二）人类珠蛋白基因及其表达人类珠蛋白基因及其表达 紧密连锁紧密连锁 ；进化、重复形成；进化、重复形成；排列次序与发育表达次序一致排列次序与发育表达次序一致1 1、类、类珠蛋白基因簇（珠蛋白基因簇（globin gene clusterglobin gene cluster）11p15.5假基因：假基因：HBHB 16p13.33-p13.11链链链链假基因：假基因：HBZP;HBAP链链11p15.52 2、类、类珠蛋白基因簇珠蛋白基因簇（globin gene cluster globin gene cluster）假基因：假基因：G链链链链A 链链链链链链假基因：假基因：HBBPG链链链
6、链A 链链链链链链假基因：假基因：HBBP3 3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）基因的表达基因的表达基因的基因的2 2倍，平衡倍，平衡 第第1111号染色体号染色体基因的表达基因的表达 胚胎期胚胎期 胎儿期胎儿期 成人期成人期 （卵黄囊）（卵黄囊）（胎儿肝脾）（胎儿肝脾）（骨髓）（骨髓）Hb Gower I HbA Hb Gower I HbA 2 22 2 2 2 2 2 Hb Gower II HbF HbA Hb Gower II HbF HbA2 2 2 22 2 2 2 2 2 2 2 2 2 HbPortland HbPort
7、land 2 2 2 2第第 16 16 基基号号 因因染染 的的色色 表表体体 达达(三三)血红蛋白病的分类血红蛋白病的分类 异常血红蛋白病异常血红蛋白病珠蛋白分子结构异常珠蛋白分子结构异常 地中海贫血地中海贫血珠蛋白链合成速率降低珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）1949年，年，Pauling 发现发现 HbS；1181种（种（40%致病）致病）（1 1）异常血红蛋白病的种类异常血红蛋白病的种类1 1）.镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。原因：原因：HbAHbA（链链6 6位位G GA
8、 AG G 谷谷aaaa）HbSHbS（链链6 6位位G GT TG G 缬缬aaaa）电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。HbS HbSHbS HbS纯合子纯合子早期死亡，预后不佳早期死亡，预后不佳 HbA HbSHbA HbS杂合子杂合子大部分无临床症状大部分无临床症状。细胞细胞镰状；轻慢贫血镰状；轻慢贫血 ARAR遗传，遗传，11p
9、15.5 11p15.5（链）链）HbS镰型细胞贫血镰型细胞贫血2 2）.血红蛋白血红蛋白M M病（病（Hb MHb M病）：病）：高铁高铁血红蛋白血症；血红蛋白血症；ADAD遗传遗传 FeFe原子特定的组原子特定的组aaaa连接连接（8787，9292）作用作用（5858，6363）密码子碱基置换，密码子碱基置换，组组aaaa被替代被替代 FeFe2+2+FeFe3+3+丧失与丧失与氧结合能力氧结合能力 组织供氧不足，组织供氧不足，紫绀、紫绀、继发性红细继发性红细胞增多。胞增多。3 3）.不稳定血红蛋白病：不稳定血红蛋白病：80 80种以上，不完全显性遗传种以上，不完全显性遗传 HeinzH
10、einz小体小体不稳定血红蛋白，自发、氧化剂不稳定血红蛋白，自发、氧化剂 作用变性为变性珠蛋白小体。作用变性为变性珠蛋白小体。Hb Bristol Hb Bristol不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病 （先天性（先天性HeinzHeinz小体溶血性贫血）：小体溶血性贫血）：ADAD HbAHbA（链链6767位缬位缬aaaa）Hb Hb BristolBristol （链链6767位天冬位天冬aaaa）变性形成变性形成HeinzHeinz小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、性降低；微循环导致血管内外
11、溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。脾大。4）.氧亲和力改变的血红蛋白病：氧亲和力改变的血红蛋白病：氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低 Hb Yakima 99天冬天冬aa变为组变为组aa，与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。Hb Kansas 102天冬酰胺变为苏天冬酰胺变为苏aa，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，患者紫绀患者紫绀。（2 2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变1 1）置换突变：单个碱基替换。）置换突变：单个碱基替换。错义突变错义
12、突变镰状细胞贫血镰状细胞贫血基因第基因第6 6位密码子位密码子 GAG GAG GTG GTG 链链6 6位谷位谷aa aa 链链6 6位缬位缬aaaa中国人中国人 HbEHbE基因第基因第2626位密码子位密码子 GAG GAG AAG AAG 链链2626位谷位谷aa aa 链链2626位位赖赖aaaa无义突变无义突变提前终止肽链合成提前终止肽链合成lHb Mckees-Rock,Hb Mckees-Rock,链链144aa144aal TAT TAA TAT TAA 链链145145位酪位酪aa aa 终止密码终止密码终止密码突变终止密码突变延长的异常珠蛋白链延长的异常珠蛋白链lHb C
13、onstant SpringHb Constant Spring病，病，链链172aa172aal TAA CAATAA CAAl链链142142位位终止密码终止密码 谷氨酰胺谷氨酰胺2 2）移码突变：）移码突变：1或或2个碱基的缺失或插入，个碱基的缺失或插入，其后碱基依次位移重新编码。其后碱基依次位移重新编码。Hb Wagne Hb Wagne 基因第基因第138138位丝位丝aaaa密码子密码子 TCC(TCC(丝氨酸）丢失丝氨酸）丢失1 1个个C C，第第142142位终止密码位终止密码TAATAA变为可读密码变为可读密码 AAGAAG（赖氨酸），翻译至（赖氨酸），翻译至147147位终
14、止。位终止。链链146aa146aa3 3）整码突变：）整码突变：三联体密码子的缺失或插入，三联体密码子的缺失或插入，只是突变区减少或增加相应只是突变区减少或增加相应aa aa。Hb GuHb Gun Hilln Hill链第链第9191位位-第第9595位位5 5个个aa aa 缺失缺失 Hb Grady Hb Grady 链第链第117-119117-119位位 插入苯丙插入苯丙aaaa-苏苏aa-aa-脯脯aaaa4)融合突变融合突变l融合基因（融合基因（fusion gene):fusion gene):染色体联会错配、不等交换染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼接而成。导致
15、两种不同基因片段拼接而成。l2 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。HBB/HBDHBD/HBBlHb Lepore的链是gene（HBD/HBBHBD/HBB）编码，由和链融合而成，其肽链的N端同链，C端同链，所以叫做链。lHb anti-lepore的链是gene（HBB/HBDHBB/HBD）产物，其N端同链，C端同链，叫链。2 2、地中海贫血（、地中海贫血（thalassemiathalassemia）地贫、地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血珠蛋白生成性障碍性贫血 合成速率降低，合成速率降低，链非链非链数量不平衡链数量不平衡（1 1）地中海贫血的类型：合成速率降
16、低，）地中海贫血的类型：合成速率降低，减缺的珠蛋白链减缺的珠蛋白链 地贫，地贫，地贫。地贫。地中海贫血地中海贫血(-thalassemial是由于链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。l1616p13p13l表现为16号染色体上1个到4个gene（HBA）的缺失或机能障碍。地中海贫血的类型地中海贫血的类型 名称名称 基因型基因型 缺失基因缺失基因 链的合成链的合成 症状症状Hb BartHb Barts s（4 4）0 0/0 0 -/-/-0 0 死胎；死产死胎；死产胎儿水肿综合症胎儿水肿综合症 新生儿死亡新生儿死亡Hb HHb H（4 4）病）病 /0 0 -/-/-25%25%溶血性贫血溶
17、血性贫血标准型（轻型）标准型（轻型）A A/0 0 /-/-50%50%无症状无症状 地贫地贫 /-/-/-50%50%静止型静止型地贫地贫 A A/-75%75%无症状无症状 正常正常 A A/A A /100%100%正常正常Hb Barts胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征l 链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即HbFHbF（2 22 2），结果多余的），结果多余的链聚合成链聚合成四聚体（四聚体（4 4），导），导致致Hb BartsHb Barts。l Hb BartsHb Barts有很高的氧亲和力，因而释放给组织的氧比有很高的氧亲和力，因而释放给组
18、织的氧比较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。死胎或新生儿死亡。HbH病病l 是4个gene中有3个缺失或机能障碍，基因型为0/或（-/-），链相对过多，形成四聚体（4），导致HbH。l HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，导致4解体成游离的单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种导致一种溶血性贫血。溶血性贫血。地中海贫血地中海贫血 -thalassemial是指是指链的合成减少或完全缺乏引
19、起的链的合成减少或完全缺乏引起的HbHb病。病。l全世界全世界1.51.5亿人携带亿人携带 地贫基因地贫基因l 重型重型地中海贫血地中海贫血l 是是珠蛋白突变的珠蛋白突变的HBBHBB基因纯合体。基因纯合体。l 链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有HbAHbA或或HbAHbA量很低，量很低，链的合成相对增加，使链的合成相对增加，使HbFHbF升高。升高。“过剩过剩”的的链沉淀红细胞膜上，导致严重的链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血性贫血。溶血性贫血。特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿
20、。鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在常需要输血维持生命，通常在2020岁前死亡。岁前死亡。ADAD遗传；两广、四川；发病率遗传；两广、四川；发病率 2.19%-5.1%2.19%-5.1%轻型轻型地中海贫血地中海贫血l是珠蛋白突变基因与正常基因HBBHBB的杂合子。l可合成珠蛋白链，l一般无任何临床症状，或有轻度贫血。3 3）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症：）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症：HBDHBD、HBBHBB缺失或突变，缺失或突变，和和链合成减少，链合成减少，链合成相链合成相对增加，对增加，HbFHbF（2 2 2 2)保持较高水平，无明显临床症状。保持较高水平，
21、无明显临床症状。（2 2）地中海贫血的分子机制：）地中海贫血的分子机制：缺失型缺失型基因缺失（主要原因）基因缺失（主要原因）地贫地贫 非缺失型非缺失型基因突变基因突变地贫地贫珠蛋白基因点突变点突变 转录、翻译障碍；产物加工缺陷转录、翻译障碍；产物加工缺陷减数分裂错配和不等交换减数分裂错配和不等交换不能合成正常的不能合成正常的珠蛋白链珠蛋白链编码序列、编码序列、5端转录调控序列、内含子剪接端转录调控序列、内含子剪接信号序列、信号序列、3端多聚腺苷酸附加信号序列端多聚腺苷酸附加信号序列二、二、血浆蛋白病血浆蛋白病遗传性凝血功能障碍遗传性凝血功能障碍（一）血友病（一）血友病A A（甲型）（甲型）第第
22、 V I I IV I I I 因 子 缺 乏 症；因 子 缺 乏 症；抗 血 友 病 球 蛋 白抗 血 友 病 球 蛋 白（antihemophilic globulin，AHGAHG）缺乏症。）缺乏症。患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成 血肿，关节畸形；颅血致死。血肿，关节畸形；颅血致死。XRXRXq28Xq28，1/1/50005000（男性发病率），（男性发病率），家族史，新突变占家族史，新突变占20%-30%20%-30%。第第VIIIVIII因子基因：因子基因：巨大，巨大，2626外显子（外显子（9 9kbkb），），25 25内含子（内含
23、子（177177kbkb），），2351aa2351aa；点突变点突变 ；插入；插入 ；小缺失小缺失 ；大缺失；大缺失（二）血友病（二）血友病B B（乙型）（乙型）PTC PTC（血浆凝血活酶血浆凝血活酶 ）缺乏症；）缺乏症；第第IXIX因子缺乏症因子缺乏症患者：似患者：似A A型，出血较轻（无出血）。型，出血较轻（无出血）。发病率低。发病率低。XRXq27.1XRXq27.1；第第IXIX因子基因：因子基因：8 8外，外，7 7内，内，415aa415aa （三）血友病（三）血友病C C（丙型）（丙型）PTA PTA（plasma thromboplastin antecedent:血浆血浆
24、凝血活酶前质）缺乏症；凝血活酶前质）缺乏症；第第XIXI因子缺乏症因子缺乏症患者：较患者：较A A、B B型血友病轻。发病率较低。型血友病轻。发病率较低。AR4q35AR4q35.2.2；1515个外显子，个外显子，625aa625aa。三、胶原蛋白病（三、胶原蛋白病（collagen diseasecollagen disease）发生方式：发生方式：1 1、原胶原基因转录和翻译过程的、原胶原基因转录和翻译过程的 缺陷。缺陷。2 2、翻译后各种修饰酶缺陷。、翻译后各种修饰酶缺陷。分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20%20%-30%30%，不溶性纤维形蛋
25、白质，与弹，不溶性纤维形蛋白质，与弹性性 蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成 细胞外基质，组织器官的支架。细胞外基质，组织器官的支架。胶原的结构：胶原的结构：三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三聚体螺三聚体螺旋旋结构原胶原分子结构原胶原分子;原胶原分子组合成原纤维，原纤维黏合原胶原分子组合成原纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白分子成胶原纤维。原胶原蛋白分子10001000个氨基酸残基，而且每条个氨基酸残基，而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸-脯氨酸脯氨酸-羟脯氨羟脯氨酸结构。三肽重
26、复顺序对胶原纤酸结构。三肽重复顺序对胶原纤 维的正常组装和分子的稳定性很重要。维的正常组装和分子的稳定性很重要。胶原的不同类型胶原的不同类型胶原型胶原型 分子组成分子组成 组织分布组织分布 所致疾病所致疾病 I I 1 1（I I）2 2个个 皮肤、肌腱皮肤、肌腱 成骨不全成骨不全 2 2（I I）1 1个个 韧韧带带 II II 1 1（IIII）3 3个个 透明软透明软骨、骨、软骨软骨 玻璃体玻璃体 发育不全发育不全 III III 1 1（IIIIII）3 3个个 结缔组结缔组织、织、Ehlers-DanlosEhlers-Danlos 血管壁、胎盘血管壁、胎盘 综合征综合征（一）（一）
27、MarfanMarfan综合征综合征（Marfan syndromeMarfan syndrome，MSMS）蜘蛛指（趾）综合征（蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactylyarachnodactyly）全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、眼，不规则眼，不规则ADAD，发病率，发病率1/600001/60000。临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主动脉内膜撕裂，临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤-致死原因。身高体致死原因。身高体瘦，肢长，两臂伸长的长度大于
28、身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）瘦，肢长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）样。样。遗传机制：遗传机制：原纤蛋白基因（原纤蛋白基因（FBNFBN1 1）突变，）突变，1515q21.1,q21.1,200kb,65200kb,65个外显子个外显子,64,64个内含子。个内含子。点突变或缺失。点突变或缺失。如：如：239239位密码子，位密码子，G C 精氨酸 脯氨酸 重型MS 1049位密码子，G C 半 胱 氨 酸 丝 氨 酸 轻型MS （二）成骨不全（二）成骨不全（Osteogenesis imperfecta，OIOI）I I型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组型胶原异常
29、引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为病。分为I I、IIII、IIIIII、IVIV型。型。1 1、I I型成骨不全（型成骨不全（OI IOI I，蓝色巩膜综合征），蓝色巩膜综合征）2 2个个1 1（I I）和）和1 1个个2 2（I I）构成）构成I I型胶原。患者型胶原。患者 1 1（I I）基因外显子存在缺失、插入，基因外显子存在缺失、插入，I I型胶原成熟缺陷，其链合成减型胶原成熟缺陷，其链合成减半。绝大多数半。绝大多数ADAD，活婴，活婴1/300001/30000，17
30、17q21.3q21.33 3。骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。性耳聋，牙畸形。重型者体矮。2 2、IIII型成骨不全（型成骨不全（OI IIOI II）先天性致死型成骨不全先天性致死型成骨不全 绝大多数属绝大多数属ADAD，多数为新发生的突变。，多数为新发生的突变。新生儿新生儿1/600001/60000，1717q21.q21.3333 。点突变引起点突变引起1 1（I I）链上甘氨酸变化。）链上甘氨酸变化。比比OI IOI I更严重，在子宫内因骨质疏松、更严重，在子宫内因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨
31、折，四肢弯曲、缩短发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。四、受体蛋白病四、受体蛋白病（receptor protein diseasereceptor protein disease）受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白遗传性缺陷 受体蛋白受体蛋白膜、质、核特殊功能蛋白质膜、质、核特殊功能蛋白质 信号分子（配体）信号分子（配体）调节功能调节功能 激素（多肽类、固醇类）；神经递质；激素（多肽类、固醇类）；神经递质；前列腺素；免疫因子；脂蛋白等前列腺素；
32、免疫因子；脂蛋白等 基因突变基因突变 质、量改变质、量改变 致病致病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）遗传性高脂蛋白血症遗传性高脂蛋白血症II型型临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、角膜环（老人环）早现、心肌梗死。角膜环（老人环）早现、心肌梗死。AD不完全显性；杂合子发病（不完全显性；杂合子发病（1/500）；）；纯合子患者严重，儿童期冠心病，纯合子患者严重，儿童期冠心病，5-30岁岁心绞痛、心肌梗死、猝死。心绞痛、心肌梗死、猝死。低密度脂蛋白受体（低密度脂蛋白受体（l
33、ow density lipoprotein receptorlow density lipoprotein receptor，LDLRLDLR）LDLR19p13.2LDLR19p13.2，45kb45kb，1818外显子，外显子，突变和缺失突变和缺失 受体缺陷受体缺陷 细胞内生物合成细胞内生物合成 获得胆固醇获得胆固醇 的两种途径的两种途径 血浆中血浆中LDLLDL携带携带家族性高胆固醇血症发病机理：家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和和Brown（20世纪世纪70年代）年代）LDL膜受体缺陷，不能与血浆膜受体缺陷，不能与血浆LDL结合，结合，携带胆固醇的携带胆固醇的LDL无法
34、进入细胞，不能被溶酶体水解无法进入细胞，不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制HMG CoA还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，细胞内胆固醇合成增加；细胞内胆固醇合成增加；血浆中血浆中LDL携带胆固醇增加；携带胆固醇增加；细胞内胆固醇减少；细胞外堆积细胞内胆固醇减少；细胞外堆积 黄色瘤、动脉硬化黄色瘤、动脉硬化 冠心病、心肌梗死冠心病、心肌梗死血管壁沉积血管壁沉积 低密度脂蛋白受体作用示意图低密度脂蛋白受体作用示意图-羟基羟基-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A还原酶还原酶 （HMG CoA reduct
35、ase）第二节第二节 酶蛋白病酶蛋白病 （enzyme protein diseaseenzyme protein disease）先天性代谢缺陷，遗传性代谢病先天性代谢缺陷，遗传性代谢病代谢紊乱代谢紊乱 酶蛋白结构基因突变酶蛋白结构基因突变 酶蛋白结构异常酶蛋白结构异常或缺失或缺失 基因调控系统异常基因调控系统异常 数量增加或减数量增加或减少少l绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。为酶的活性增高。l遗传方式以常染色体隐性遗传多见。遗传方式以常染色体隐性遗传多见。一、酶蛋白病的发病机制一、酶蛋白病的发病机制 S
36、 S1 1 S S2 2 S S3 3 P P 底物底物中间产物中间产物中间产物中间产物终产物终产物E 1-2E 2-3E 3-PS6S7E 2-3缺乏缺乏 S2 血、尿浓度增加血、尿浓度增加 肾排出、降解肾排出、降解 无毒、无危害无毒、无危害尿黑酸尿症尿黑酸尿症 （氧化酶缺乏）（氧化酶缺乏）有毒性、致病有毒性、致病半乳糖血症（中间产物贮留）；半乳糖血症（中间产物贮留）；E缺乏缺乏 糖原贮积症（代谢底物堆积）糖原贮积症（代谢底物堆积）E缺乏缺乏 终产物终产物P缺乏缺乏白化病（黑色素缺乏）白化病（黑色素缺乏）E缺乏缺乏 旁路代谢产物增多（旁路代谢产物增多（PKU）二、二、临床常见的酶蛋白病临床常
37、见的酶蛋白病（一）苯丙酮尿症（一）苯丙酮尿症（phenylketonuriaphenylketonuria，PKUPKU）氨基酸代谢氨基酸代谢病病 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 （phenylalanine hydroxylasephenylalanine hydroxylase，PAHPAH）缺乏，）缺乏，智力低下。智力低下。FollingFolling（19341934）尿含苯丙酮酸，命尿含苯丙酮酸，命名。名。JervisJervis（19531953）发现发现PAHPAH缺乏，缺乏，血苯丙氨酸常人血苯丙氨酸常人17-10017-100倍。倍。ARAR，发病率，发病率1/133001/13
38、300。苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶PAHPAH12q212q23 3.2 2，90kb90kb，1313个外显子，个外显子，12 12个内含子，个内含子，突变类型突变类型180180多种，多种，20 20种点突变（中国人），种点突变（中国人），如外显子如外显子7 7第第111111位密码子位密码子 CGACGA（精（精aaaa）TGATGA （终 止（终 止密码）密码）苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解（鼠臭味（鼠臭味或霉味）或霉味）谷谷aa脱羧酶脱羧酶 5-羟色胺羟色胺 脱羧酶脱羧酶-氨基氨基 丁酸丁酸 5-羟色胺羟色胺（5-HT）5-HT神经递质神经递质智障、痴呆智障、痴呆
39、肤、发、眼色浅肤、发、眼色浅（影响（影响脑功能）脑功能）PKUPKU的饮食疗法的饮食疗法l出生出生PKUPKU筛查。原则是尽早停乳（出生后三个月内），给患筛查。原则是尽早停乳（出生后三个月内），给患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类和豆类。饮食控制儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类和豆类。饮食控制至少坚持到至少坚持到6 6岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。治疗时间治疗时间 早期（早期（3 3周内），周内），神经系统、神经系统、智力正常。智力正常。6 6月以后，月以后，智力低下。智力低下。4-5 4-5岁，严岁，严重智力低下，重智力低下，减轻癫痫发减轻癫痫发
40、作和行为异常。作和行为异常。l由遗传决定的黑色素（由遗传决定的黑色素（melaninmelanin）形成障碍引起的疾病。遗传）形成障碍引起的疾病。遗传异质性。异质性。l l白化病白化病I I型：型：酪氨酸酪氨酸 黑色素前体黑色素前体 黑色素黑色素l白化病白化病IIII型：型：酪氨酸酪氨酸 色素细胞色素细胞 黑色素黑色素酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏酪氨酸酪氨酸酶缺乏酶缺乏 酪氨酸酪氨酸透过酶缺乏透过酶缺乏特征：全身白化，肤特征：全身白化，肤白皙，易灼伤，癌变；白皙，易灼伤，癌变；发发淡黄；眼睛淡黄；眼睛视网膜无色素，虹膜视网膜无色素，虹膜 瞳孔呈淡红色，瞳孔呈淡红色，羞明，模糊，震颤。羞明，模糊，震
41、颤。ARAR，发病率：，发病率：1/20000-1/100001/20000-1/10000 ，酪氨酸酶酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)(tyrosinase,TYR)：11q1411q14.3.3，50kb50kb，外显子，外显子5 5个，个，内含子内含子4 4个，个，点突变点突变2020余种。余种。（三）半乳糖血症（三）半乳糖血症（galactosemiagalactosemia）糖类代谢病糖类代谢病特征：乳类不耐受特征：乳类不耐受哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，黄疸，腹水，白内障，智力低下，黄疸，腹水，白内障，智力低下，ARAR。经典型（经典型（I I型）：半
42、乳糖型）：半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶 （galactose transferase,GALTGALT）缺 乏；发 病 率缺 乏；发 病 率1/1/5000050000；GALT9P13 GALT9P13.3.3；点；点突变。突变。如：第如：第188188位密码子位密码子 CAA CAA CGACGA （谷氨酰胺）（谷氨酰胺）（精（精aaaa）IIII型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；型：半乳糖激酶缺乏；肝、脾大；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；黄疸有（无）；白内障；血（半乳糖高）；尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。尿（半乳糖、半乳糖醇）。病症较轻。基因基因1717q2q25
43、.15.1。IIIIII型：半乳糖尿苷型：半乳糖尿苷2-2-磷酸磷酸-4-4-表异构酶缺乏；表异构酶缺乏；可无症状或类似经典型可无症状或类似经典型半乳糖血症。半乳糖血症。基因基因1 1p36p36.11.11。发病率发病率1/1000001/100000（IIII、IIIIII型）。型）。病程：出生时病程：出生时正常；正常；进乳几天后进乳几天后呕吐、拒食、倦怠、呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重。腹泻、失重。（母乳喂养重于牛奶喂养）；（母乳喂养重于牛奶喂养）；一周后一周后肝肿大、腹水、黄疸；肝肿大、腹水、黄疸；1-2月后月后白内障；白内障；几个月后几个月后智力低下，死于肝功能智力低下，死于肝功能 衰
44、竭或感染。衰竭或感染。新生儿筛查，限食半乳糖成分。新生儿筛查，限食半乳糖成分。血含血含 量高量高低血低血糖症糖症毒性：晶状体渗毒性：晶状体渗透压；白内障。透压；白内障。积累致病：积累致病：肝肝-肝硬化肝硬化脑脑-智力低下智力低下肾、肠肾、肠-aa 吸收障碍吸收障碍 肾功能损害肾功能损害+半乳糖半乳糖半乳糖激酶半乳糖激酶缺乏（患半缺乏（患半乳糖血症乳糖血症II型）型）半乳糖半乳糖1-磷酸磷酸2-磷酸尿苷磷酸尿苷 葡萄糖葡萄糖2-磷酸尿苷磷酸尿苷 半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸尿苷转移酶尿苷转移酶缺乏（患半缺乏（患半乳糖血症乳糖血症I型）型）葡萄糖葡萄糖1-磷酸磷酸 醛糖醛糖还原酶还原酶
45、半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖6-磷酸磷酸在中枢神经系在中枢神经系统形成脑苷酯统形成脑苷酯1-磷酸磷酸 己糖己糖糖原糖原酵解酵解+半乳糖代谢途径半乳糖代谢途径半乳糖尿苷半乳糖尿苷2-2-磷酸磷酸-4-4-表表异构酶缺乏异构酶缺乏（患半乳糖（患半乳糖血症血症IIIIII型）型）（四）（四）糖原贮积症糖原贮积症糖原代谢病糖原代谢病 临床症状：损害临床症状：损害肝脏；肌肉；心脏；肝脏；肌肉；心脏；肾脏；神经系统。肾脏；神经系统。缺陷酶、表征缺陷酶、表征13类型（严重性、预后）类型（严重性、预后）糖原贮积症糖原贮积症I型（型（von Gierke病）病）葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶；磷酸酶；严重。严重。糖原
46、贮积症糖原贮积症VI型（型（Hers病）病）肝磷酸化酶；较轻肝磷酸化酶；较轻病程：病程：1 1岁发病，矮小（生长发育差），肝、岁发病，矮小（生长发育差），肝、肾肿大，低血糖、惊厥，乳酸性酸中毒。肾肿大，低血糖、惊厥，乳酸性酸中毒。并发症并发症高脂血症、高乳酸血症、高脂血症、高乳酸血症、酮尿症、高尿酸血症。酮尿症、高尿酸血症。特点：特点：ARAR，1/2000001/200000，葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶（磷酸酶（G6PCG6PC）17q2117q21.31.31，12.5kb 12.5kb，5 5个外显子，个外显子，4 4个内含子。个内含子。肝糖原肝糖原葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶缺乏（患缺乏（患von Gierke病）病）葡萄糖葡萄糖（供组织（供组织利用）利用）己糖激酶己糖激酶无氧糖酵解无氧糖酵解磷酸戊糖磷酸戊糖乳酸（过量，导致酸中毒）乳酸（过量，导致酸中毒）尿酸（高尿酸血症）尿酸（高尿酸血症）脂肪（高脂血症）脂肪（高脂血症）肝糖原代谢途径（主要步骤）肝糖原代谢途径（主要步骤）积聚积聚肝肿大肝肿大空腹低血糖空腹低血糖脂肪脂肪酮血症酮血症.
