1、 中国冠心病流行趋势 各种致冠心病危险因素均在上升、冠心病被称为人类健康第一杀手高血压高血压缺少锻炼缺少锻炼饮酒过量饮酒过量吸吸 烟烟超超 重重糖尿病糖尿病血脂异常血脂异常遗传因素遗传因素不合理不合理膳食结构膳食结构 动脉粥样硬化动脉粥样硬化疾病的发生发展疾病的发生发展 (从沉默到爆发从沉默到爆发)正常正常脂肪条纹脂肪条纹纤维斑块纤维斑块粥样硬化斑块粥样硬化斑块斑块破溃斑块破溃/裂隙和血栓形成裂隙和血栓形成M I 缺血性中风缺血性中风/TIA 严重的严重的下肢缺血下肢缺血临床无症状临床无症状心血管死亡心血管死亡年龄增长年龄增长稳定性心绞痛稳定性心绞痛间歇性跛行间歇性跛行UAACS*ACS,急性
2、冠脉综合征急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作一过性脑缺血发作UnstableanginaMI Stable anginaIschemic stroke/TIACritical legischemiaIntermitentclaudicationCV deathACSAtherosclerosis 动脉粥样硬化基本过程动脉粥样硬化基本过程RemodelingProgressRegressionClinincal Settings动脉粥样硬化发病学说动脉粥样硬化发病学说 传统学说传统学说脂质学说脂质学说免疫学说免疫学说损伤学说损伤学说单克隆学说单克隆学说 新新 学学 说说v内皮功能紊乱学说内
3、皮功能紊乱学说v氧化应激成因学说氧化应激成因学说v感染感染/炎症成因学说炎症成因学说NO 合酶受损 Ang II 致动脉粥样硬化的可能机制致动脉粥样硬化的可能机制Jacoby DS,Rader DJ.Arch Intern Med.2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱Ang IIAng Ang 血管活性氧生成血管活性氧生成 血血 管管 炎炎 症症内皮功能障碍内皮功能障碍（NO利用）利用）致炎症基因表达致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化氧化心血管事件心血管事件动
4、脉粥样硬化发生与发展动脉粥样硬化发生与发展Ang II,Ang II,炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis.Li J-J.Med Hypotheses 2005;64:925-929.问题：问题：Hypertension Atherosclerosis?高血压高血压：动脉粥样硬化危险因子动脉粥样硬化危险因子 高血压致动脉粥样硬化的发病机制之一物理因素的作用 高血压致动脉粥样硬化的发病机制之二高血压致动脉粥样硬化的发病机制之二
5、生化因素的作用生化因素的作用高血压加重心绞痛的机制高血压加重心绞痛的机制高血压是冠心病的，从115/75mmHg开始，血压每升高20/10mmHg，冠心病发生的危险增加一倍。高血压患者较血压正常者冠心病的病死率 （0.32%），且与血压升高的程度成正相关。Circulation.1996;94:26-34 Hypertension.1989 May;13(5suppl):I45-50JNC7:ACEI是唯一拥有全部6个强适应证的抗高血压药醛固酮拮抗剂强适应证强适应证利尿剂阻滞剂ARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发ACEIAng II 减少减少缓激肽增加缓激肽增
6、加Ang-(1-7)增加增加NO 增加增加ACEI VSMC 收缩收缩 VSMC 生长生长 VSMC 移动移动 血小板聚集血小板聚集 PAI-1 基质合成基质合成 t-PA 炎症炎症 单核细胞粘附单核细胞粘附Adapted from,Dzau VJ.et al.Drugs.1994;47(suppt 4):1-13肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体 AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形
7、成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.ACEI 抑抑制制抑抑制制ACEI 同时干预同时干预 RAS 和和 KKS 系统系统Ang-(1-7)和缓激肽协同拮抗和缓激肽协同拮抗 Ang 作用作用 缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减
8、弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.ACEI:增加增加 eNOS 活性活性,升高升高 NOFerrari R et al.www.europa-trial.org012342.53.52.42.93.3正常组正常组n=45安慰剂安慰剂n=44安慰剂安慰剂n=44ACEIn=43ACEIn=43P 0.01*P 0.05基线基线1 年年人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞 eNOS活性活性(pmol/min/mg protein)正常组CAD患者*与与基线相比基线相比 ACEI vs 安慰剂安慰剂010203
9、0405046.540.532.934.032.131.9Higashi Y,et al.J Am Coll Cardiol.2000;35:284-291.ACEI 与其他降压药对高血压患者与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较血管内皮功能作用的比较高血压患者高血压患者(N=296)未治疗组未治疗组(N=47)最大前臂最大前臂血流血流(mL/min/100mL组织）组织）血压正常血压正常 ACEI CCB 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 未治疗组未治疗组 ACEI组组 vs 钙拮抗剂组钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组阻滞剂组 P0.01 利尿剂组利尿剂组 P0.05 未治疗组未治疗组 P
10、0.01ACEI 减少氧化应激、降低炎症反应减少氧化应激、降低炎症反应20 名名2型糖尿病患者使用型糖尿病患者使用ACEI治疗治疗6个月个月Marketou ME et al.J Am Coll Cardiol.2005;45(suppl A):396A.基线基线ACEI*P 0.05（与基线相比）（与基线相比）TNF-IL-6脂质过氧化脂质过氧化3.32.0012342.91.83702640100200300400 mol/Lpg/ml*PAI-1 释放释放:ACEI 与与 ARB 的效应不同的效应不同ACEI 10 mg氯沙坦氯沙坦 100 mg20151050510151346 PAI
11、-1(ng/mL)Brown NJ et al.Hypertension 2002;40:859-65.P=0.043,药物与时间的交互作用药物与时间的交互作用20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周周周T-PA 释放释放:ACEI 与与ARB 的效应不同的效应不同Matsumoto T et al.J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9.*P 0.05（与基线相比）（与基线相比）20101550.2000.62.0冠脉窦冠脉窦tPA(ng/mL)缓激肽缓激肽(g/min)ACEI 4 mg(n=16)氯沙坦氯沙坦 50 mg(n=15)对照对照(n=14)P 50%RA
12、S激活是导致高血压的重要因素众所周知，RAS激活是导致高血压的重要因素绝大多数ACE分布于组织中组织型ACEI易进入组织，与组织中ACE亲和力更高，对组织ACE的阻断更完全，治疗效益更大ACEI的理想选择？高亲脂性高亲脂性ACEI？长效长效ACEI高组织亲和力高组织亲和力ACEI各种ACEI在血浆和组织中的药理学特性组织亲和力组织亲和力相对脂溶解度相对脂溶解度高高亲亲和和力力喹那普利喹那普利苯那普利苯那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利NA依那普利依那普利福辛普利（蒙诺）福辛普利（蒙诺）低亲低亲和力和力卡托普利卡托普利Am J Cardiol 88:1L-20L,2001.A
13、CEI的理想选择群哚普利赖诺普利 喹那普利雷米普利 培哚普利苯那普利依那普利赖诺普利长效长效ACEI高组织亲和力高组织亲和力ACEI高亲脂性高亲脂性ACEI 蒙诺：蒙诺：ACEI的最佳选择之一的最佳选择之一 蒙诺是真正一天一次的长效蒙诺是真正一天一次的长效ACEI 蒙诺是高亲脂性和组织亲和力的长效蒙诺是高亲脂性和组织亲和力的长效组织型组织型ACEI并发症并发症视网膜病视网膜病肾病肾病神经病变神经病变危险因子危险因子大血管病变大血管病变控制血糖控制血糖控制血压控制血压控制血压控制血压调整血脂调整血脂控制血糖控制血糖戒烟戒烟阿司匹林治疗阿司匹林治疗糖尿病冠心病的等危症糖尿病冠心病的等危症 2006
14、ADA/EASD专家共识 2型糖尿病中高血糖的治疗第一次两大权威学会联合发表可明确参照的第一次两大权威学会联合发表可明确参照的高血糖治疗共识高血糖治疗共识指导高血糖治疗的每一步指导高血糖治疗的每一步二甲双胍（格华止）被推荐用于二甲双胍（格华止）被推荐用于起始治疗及全起始治疗及全程治疗程治疗D.M.Nathan&J.B.Buse&M.B.Davidson&R.J.Heine&R.R.Holman&R.D.M.Nathan&J.B.Buse&M.B.Davidson&R.J.Heine&R.R.Holman&R.Sherwin&B.ZinmanSherwin&B.ZinmanDIABETES CA
15、RE.2006;29(8):1963-1972二甲双胍 v胰岛素 标准均差（95%CI）-1.45 -2.02,-0.88 -4.0-2.00利于二甲双胍 利于对照治疗P值P0.0024.0Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;20:CD002966 荟萃分析证明：二甲双胍能全面调节血脂二 甲 双 胍 治 疗 的 变 化 率(95%CI)p甘 油 三 酯 (mmol/L)-0.13(-0.21 to-0.04)0.003总 胆 固 醇 (mmol/L)-0.26(-0.34 to-0.18)0.0001LDL-C (mmol/L)-0.22
16、(-0.31 to-0.13)0.00001HDL-C (mmol/L)0.01(-0.02 to-0.03)0.50Wulffele MG et al.J Intern Med 2004;256:1-14亚组，平均值亚组，平均值超重患者体重变化（体重变化（kgkg）随机化后时间（年）随机化后时间（年）-505100246810氯磺丙氯磺丙脲脲常常规规格列本格列本脲脲胰岛胰岛素素二甲双胍二甲双胍UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-865.UKPDS34：唯有二甲双胍能控制体重UKPDS34:二
17、甲双胍改善胰岛素敏感性，有效控制血糖血浆胰岛素血浆胰岛素0 2 4 6 8 10磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素饮食饮食二甲双胍二甲双胍-50-2502550随机分组后时间(年)中位变化(pmol/L)糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbA1C)二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类饮食饮食胰岛素胰岛素随机分组后时间(年)中位%HBA1c67890246810UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.Lancet 1998;352:854-65.DIGAMI 2：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险-38-38-6-63030-50-50-40-40-30-3
18、0-20-20-10-100 01010202030304040二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素非致死性心梗和卒中风险变化率（非致死性心梗和卒中风险变化率（%）P=0.03P=0.03P=0.65P=0.65P0.0001P0.0001IDF.Diabetic Medicine,2006；23(Suppl.4),abrat P1505.N=1181例冠心病与血脂异常冠心病与血脂异常0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度密度(g/ml)g/ml)直径直径(nm)nm)VLDL510VLDL残粒残粒IDLVLDL乳糜乳糜残粒残粒HDL3HDL2乳糜乳
19、糜微粒微粒LDLLp(a)sLDL血浆脂蛋白分类血浆脂蛋白分类LDL-C约占约占TC的的60%。(LDL-CTC-HDL-TG2.2)TC与与LDL-C平行一致，但平行一致，但LDL-C更为明确。更为明确。LDL-血脂中的魔鬼血脂中的魔鬼他汀药对人类血管益处的潜在机制 血小板功能 内皮功能 胶原 凝血(PAI-1)炎症(hs-CRP)平滑肌细胞 LDL-C HDL-C TG 巨噬细胞 基质金属蛋白酶改善凝血功能减少炎症反应调节血脂改善内皮功能稳定斑块普拉固：循证医学证据坚实4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09)LipiD(NEJM 98:339:1349-
20、57)AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-075年心梗发生率（年心梗发生率（%）3531242434转归事件转归事件 减少（减少（%）CAD 低危低危CAD 高危高危CAD 高危高危 CAD22.613.2/15.97.92.84SCARE LIPIDWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSMEGA研究一项开放性、随机、前瞻性研究随访期：平均5.3年主要终点：冠心病事件，包括了心血管死亡、猝死、致死或非致死的心肌梗死、心绞痛和心血管介入LDL：157mg/dl无冠心病病史40.9%的患者合并高血压20.2%的
21、患者合并糖尿病78327832名日本患者名日本患者随机饮食控制饮食控制N=3966N=3966饮食控制饮食控制+普拉固普拉固 N=3866N=3866饮食控制：富含饮食控制：富含Omega-3Omega-3脂肪酸饮食脂肪酸饮食普拉固普拉固 ：10-20mg/10-20mg/天天Haruo Nakamura et al，Circulation Vol 112,No 21：3364唯一 FDA批准用于胆固醇水平正常的冠心病患者预防中风及TIACARE:中风发生危险显著降低31%-31%-27%P=0.02P=0.030-10-20-30-40中风 中风/TIA 相对危险性减少83%使用阿斯匹林 8
22、2%使用降压片TIA:短暂性脑缺血CARECARE：普拉固二级预防效益显著非致死心梗非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡非致死心梗非致死心梗PTCACABG中风中风-24%P=0.003-23%P=0.02-23%P=0.01-26%P=0.005-31%P=0.03胆固醇与复发事件试验（胆固醇与复发事件试验（CARE）是第一项证实普拉固有益于冠心病）是第一项证实普拉固有益于冠心病二级预防的大规模随机双盲研究：在二级预防的大规模随机双盲研究：在4159例平均胆固醇水平的心肌梗例平均胆固醇水平的心肌梗死后患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访死后患者中，比较普拉固和安慰剂，平均随访5.0年年常见的经由
23、CYP450 3A4途径代谢的药物降脂药物：降脂药物：洛伐他汀洛伐他汀辛伐伐他汀辛伐伐他汀阿托他汀阿托他汀西立伐他汀西立伐他汀抗心率失常药抗心率失常药胺碘酮胺碘酮丙吡胺丙吡胺利多卡因利多卡因奎尼丁奎尼丁普罗帕酮普罗帕酮钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂非洛地平非洛地平硝苯地平硝苯地平氨氯地平氨氯地平地尔硫卓地尔硫卓维拉帕米维拉帕米抗凝药抗凝药氯吡格雷氯吡格雷华法令华法令喹诺酮类喹诺酮类环丙沙星环丙沙星依诺沙星依诺沙星诺氟沙星诺氟沙星大环内酯类大环内酯类红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素氟红霉素氟红霉素罗红霉素罗红霉素交沙霉素交沙霉素抗真菌药抗真菌药酮康唑酮康唑咪康唑咪康唑克霉唑克霉唑伊曲康唑伊曲康唑抗病毒药抗
24、病毒药茚地那韦茚地那韦利托那韦利托那韦质子泵抑制剂质子泵抑制剂奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑喷妥拉唑喷妥拉唑抗抑郁药物抗抑郁药物氟西汀氟西汀氟伏沙明氟伏沙明奈法唑酮奈法唑酮丙咪嗪丙咪嗪舍曲林舍曲林镇静药物镇静药物地西泮地西泮吡唑坦吡唑坦三唑仑三唑仑独特的带有羟基的开环结构，辛醇/水比值为0.2不易透过血脑屏障-极少中枢神经系统副反应不易透过肌细胞膜-更少肌溶解发生不通过P450代谢-极少药物间相互作用 ACEIACEI具降压、抗炎、降低氧化反应、改善血具降压、抗炎、降低氧化反应、改善血管内皮功能等多重效应，管内皮功能等多重效应，是防治冠心病等危症是防治冠心病等危症2 2型糖尿病的基础用药，型糖尿病的基础用药，调脂治疗是动脉粥样硬化和冠心病治疗的基调脂治疗是动脉粥样硬化和冠心病治疗的基础础。敬请批评指正！
