1、多重耐药菌感染的诊治策略多重耐药菌感染的诊治策略1耐药菌感染常发生于院内 院内获得性肺炎（院内获得性肺炎（HAP）是最常见院内感）是最常见院内感染染 HAPHAP 入院后至少入院后至少4848小时发生的肺炎，而且入院时不小时发生的肺炎，而且入院时不处于感染潜伏期。处于感染潜伏期。HAP可发生于医院的各个科室可发生于医院的各个科室 呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAP）是）是HAP的一种的一种表现形式表现形式2早发与晚发早发与晚发HAP/VAPHAP/VAP 早发性早发性HAPHAP：发生在住院发生在住院4 4天内天内的的HAP/VAPHAP/VAP。迟发性迟发性HAPHAP：发生在住院发
2、生在住院5 5天后天后的的HAP/VAPHAP/VAP。3早发与晚发早发与晚发HAP/VAPHAP/VAP病原菌的不同病原菌的不同早早 发发 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 MSSAMSSA 抗菌药物敏感的肠杆菌抗菌药物敏感的肠杆菌 大肠大肠 肺克肺克 肠杆菌属肠杆菌属 变形变形 沙雷氏均属沙雷氏均属晚晚 发发 多重耐药菌多重耐药菌 绿脓绿脓 肺克（肺克（ESBL+ESBL+）不动不动 MRSAMRSA 嗜肺军团菌嗜肺军团菌Am J Respir Crit Care Med Vol 2005；171：388416.4中国中国13家大型教学医院呼吸科家大型教学医院呼吸科HAP临床
3、调查临床调查致病原构成：致病原构成：VAP vs.非非VAP鲍曼不动杆菌 P0.01铜绿假单胞菌 P0.05金黄色葡萄球菌 P0.01中华医学会呼吸病学年会 2011 暨第十二次全国呼吸病学学术会议 刘又宁教授报告56789加拿大加拿大CDCCDC关于关于HAPHAP的诊断标准的诊断标准1.1.肺部体检时闻及罗音或叩诊呈浊音，并伴随以下任何一项肺部体检时闻及罗音或叩诊呈浊音，并伴随以下任何一项新发脓性痰，或痰液性状发生变化新发脓性痰，或痰液性状发生变化血培养中分离到微生物血培养中分离到微生物经气管穿刺或支气管保护性毛刷或活检获取标本中分离到病原菌经气管穿刺或支气管保护性毛刷或活检获取标本中分离
4、到病原菌2.2.肺部影像呈现新发或进展的渗出、实变、空洞或胸腔积液肺部影像呈现新发或进展的渗出、实变、空洞或胸腔积液，并伴随以下任何一项，并伴随以下任何一项新发脓性痰，或痰液性状发生变化新发脓性痰，或痰液性状发生变化血培养中分离到微生物血培养中分离到微生物经气管穿刺或支气管保护性毛刷或活检获取标本中分离到病原菌经气管穿刺或支气管保护性毛刷或活检获取标本中分离到病原菌呼吸道分泌物中分离到病毒或检测到病毒抗原呼吸道分泌物中分离到病毒或检测到病毒抗原达到诊断性的病原体抗体效价（达到诊断性的病原体抗体效价（IgMIgM）或效价呈）或效价呈4 4倍增长（倍增长（IgGIgG）Can J Infect D
5、is Med Microbiol.2008;19(1):19-53至少符合1或2的标准10HAPHAP的临床特征的临床特征 符合以下符合以下2 2项或以上项或以上 体温大于体温大于3838 C C 或小于或小于 3636 C C 白细胞升高或降低白细胞升高或降低 脓性气道分泌物脓性气道分泌物 动脉血氧分压下降动脉血氧分压下降Can J Infect Dis Med Microbiol.2008;19(1):19-5311VAPVAP最常出现的临床表现最常出现的临床表现 9 9个欧洲国家，个欧洲国家，2727个重症监护单位，个重症监护单位，24362436名名可评估患者获得数据可评估患者获得数据
6、 氧合下降（氧合下降（76.8%76.8%）呼吸道分泌物呈脓性或发生变化（呼吸道分泌物呈脓性或发生变化（72.1%72.1%）体温升高（体温升高（69.2%69.2%）Crit Care Med.2009 Aug;37(8):2360-8.12感染相关的常用实验室检查 血常规（血常规（WBC，中性粒细胞，中性粒细胞%）尿常规尿常规 CRP（动态观察）（动态观察）降钙素原降钙素原 血培养血培养 尿培养尿培养 脑脊液常规、生化脑脊液常规、生化 脑脊液培养脑脊液培养13误吸是误吸是HAP的重要因素的重要因素 45%45%50%50%的正常人在睡眠中，口咽部的分泌的正常人在睡眠中，口咽部的分泌物被误吸
7、入下呼吸道物被误吸入下呼吸道 70%70%的意识障碍患者在在睡眠中，口咽部的的意识障碍患者在在睡眠中，口咽部的分泌物被误吸入下呼吸道分泌物被误吸入下呼吸道Am J Med.1978;64(4):564-8 Chest 1997;111;1266-12721415造成吸入的高危因素造成吸入的高危因素老年老年神经系统慢性疾病神经系统慢性疾病 脑血管病、运动神经元病变、帕金森氏病等脑血管病、运动神经元病变、帕金森氏病等消化系统慢性疾病消化系统慢性疾病 胃食管反流、食管运动功能障碍、胃切除术后等胃食管反流、食管运动功能障碍、胃切除术后等医源性因素：医源性因素：气管切开、插管、鼻饲等气管切开、插管、鼻饲
8、等体位体位 长期仰卧长期仰卧免疫力低下免疫力低下其他其他 中毒、器官衰竭引起的意识障碍或昏迷中毒、器官衰竭引起的意识障碍或昏迷1516HAP/VAPHAP/VAP的高危因素的高危因素Am J Infect Control 2008;36:S93-100男性男性原有的肺部疾患原有的肺部疾患多器官功能衰竭多器官功能衰竭气管插管气管插管机械通气机械通气卧位卧位老年患者老年患者APACHE IIAPACHE II评分评分1515此前抗生素使用超过此前抗生素使用超过2 2周周糖尿病糖尿病免疫抑制免疫抑制透析患者透析患者由于撤机失败再次气管插管由于撤机失败再次气管插管ICUICU的住院时间的住院时间使用麻
9、醉性镇静剂使用麻醉性镇静剂1617“封闭封闭”的气道也可以滴漏的气道也可以滴漏J Clin Monit Comput.2010;24(2):161-8 An important contributing factor to the development of VAP is gross-or micro-aspiration of oropharyngealorganisms into the distal bronchi.导致导致VAPVAP的一个重要原因是大的一个重要原因是大量或微量的口咽部微生物量或微量的口咽部微生物进入到远端支气管进入到远端支气管17肠杆菌科细菌耐药的常见问题肠杆菌科细
10、菌耐药的常见问题 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌 ESBLs ampC -内酰胺酶内酰胺酶 碳青霉烯酶碳青霉烯酶 肺炎克雷伯碳青霉烯酶肺炎克雷伯碳青霉烯酶(KPC)金属金属-内酰胺酶内酰胺酶(MBL)新德里金属新德里金属-内酰胺酶内酰胺酶(NDM-1)189797例血流感染例血流感染ESBLESBL起始治疗使用起始治疗使用敏感敏感抗抗生素的生素的2121天病死率天病死率AAC,June 2007,p.1987199419绿脓杆菌肺炎 医院获得性肺炎医院获得性肺炎 呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎 支气管镜相关性肺炎支气管镜相关性肺炎 社区获得性肺炎（极少见）社区获得性肺炎（极
11、少见）绿脓杆菌的致病毒力绿脓杆菌的致病毒力 外毒素外毒素 酶类酶类 生物被膜生物被膜 保护细菌受环境因素影响（如抗菌药物）保护细菌受环境因素影响（如抗菌药物）保护细菌被宿主抗体破坏，或被吞噬细胞吞噬保护细菌被宿主抗体破坏，或被吞噬细胞吞噬CHEST 2011;139(4):90991920SEANIR监测中国15所教学医院绿脓杆菌的药物敏感性中国感染与化疗杂志2012年第12卷第4期头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦头孢他啶头孢他啶头孢吡肟头孢吡肟亚胺培南亚胺培南美洛培南美洛培南阿米卡星阿米卡星环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星多粘菌素多粘菌素B
12、21抗绿脓杆菌活性的抗菌药物抗绿脓杆菌活性的抗菌药物 抗假单胞菌青霉素抗假单胞菌青霉素 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦、替卡西林、替卡西林/克拉维酸克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 头孢他定、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮头孢他定、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 碳青霉烯类碳青霉烯类 美罗培南美罗培南,亚胺培南亚胺培南,帕尼培南、比阿培南帕尼培南、比阿培南 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星 氨曲南、氨基糖苷类、多粘菌素氨曲南、氨基糖苷类、多粘菌素22铜绿假单胞菌感染的联合用药
13、常用的联合治疗方案常用的联合治疗方案-内酰胺类内酰胺类+氨基甙类或氨基甙类或+环丙沙星或环丙沙星或+左氧氟沙星左氧氟沙星 常用常用-内酰胺类内酰胺类 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 头孢他啶头孢他啶 头孢吡肟头孢吡肟 亚胺培南亚胺培南 美洛培南美洛培南 帕尼培南帕尼培南 比阿培南比阿培南23不动杆菌院内获得性肺炎不动杆菌院内获得性肺炎 最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内最新调查发现鲍曼不动杆菌位于我国院内获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有获得性肺炎临床分离菌的第一位，占所有分离菌的分离菌的29左右左右 2010年年CHINET提示不动杆菌占所有呼吸道提示
14、不动杆菌占所有呼吸道分离菌的分离菌的19.4%、其中鲍曼不动杆菌占、其中鲍曼不动杆菌占17.5%24鲍曼不动杆菌感染危险因素 长时间住院长时间住院 入住监护室入住监护室 接受机械通气接受机械通气 侵入性操作侵入性操作 抗菌药物暴露抗菌药物暴露 严重基础疾病严重基础疾病 Munoz-Price LS,Robert AW.Acinetobacter Infection.N Engl J Med.2008,358:1271-81 25多重耐药不动杆菌感染的药物选择多重耐药不动杆菌感染的药物选择 舒巴坦及含舒巴坦的舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂内酰胺类抗生素的复合制剂 碳青霉烯类抗生素碳青
15、霉烯类抗生素 多粘菌素多粘菌素 替加环素替加环素 四环素类抗菌药物四环素类抗菌药物 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 其他其他26根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类多重耐药多重耐药(MDR)敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌药内酰胺类或其他抗菌药 非多重耐药非多重耐药含含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗XDR/PDRAB抗菌药物的单药治疗选择抗菌药物的单药治疗选择27鲍曼不动杆菌联合治疗方案鲍曼不动杆菌联合治疗方案 两种抗菌药物联合两种抗菌药物联合 三种抗菌药物联合三种抗菌药物联合含舒巴坦
16、合剂或舒巴坦含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素米诺环素/多西环素多西环素/多粘菌素多粘菌素/利福平利福平/氨基糖苷类氨基糖苷类/碳青霉烯类碳青霉烯类含舒巴坦合剂或舒巴坦含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类多西环素碳青霉烯类28革兰阴性菌联合用药治疗的必要性？革兰阴性菌联合用药治疗的必要性？联合用药在理论上的益处联合用药在理论上的益处 减少不恰当治疗的可能减少不恰当治疗的可能 延缓继发耐药的出现延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用具有协同抗菌作用 联合用药弊端联合用药弊端 增加医疗花费？增加医疗花费？增加不良反应发生的可能性增加不良反应发生的可能性29绿脓绿脓VAPVAP单药治疗与联合用药单药治疗与
17、联合用药Crit Care Med2007;35:1888 1895 结论结论:起始治疗时的联合用药，可以减少起始治疗时的联合用药，可以减少由于不恰当治疗的可能性而导致死亡的高由于不恰当治疗的可能性而导致死亡的高风险；有效的单药治疗和联合用药疗效相风险；有效的单药治疗和联合用药疗效相当。上述结果提示，有确切药敏证据时转当。上述结果提示，有确切药敏证据时转换为单药治疗是安全的。换为单药治疗是安全的。30常用抗革兰氏阴性菌药物的PK/PD -内酰胺类（青霉素类、头孢类、碳青霉烯类）内酰胺类（青霉素类、头孢类、碳青霉烯类）每每6-86-8小时一次给药，至少每小时一次给药，至少每1212小时一次给药（
18、厄他培南、头孢曲小时一次给药（厄他培南、头孢曲松除外）松除外）视溶解后的药物活性，适当延长输注时间至视溶解后的药物活性，适当延长输注时间至3434小时小时 氨基糖苷类氨基糖苷类 每日每日1 1次给药，抗菌效果更佳（以说明书为准）次给药，抗菌效果更佳（以说明书为准）氟喹诺酮类氟喹诺酮类 环丙沙星：可环丙沙星：可q12hq12h或或q8hq8h 左氧氟沙星：左氧氟沙星：qdqd 多粘菌素多粘菌素 每日每日2-42-4次给药次给药31肺部革兰氏阴性菌感染的疗程肺部革兰氏阴性菌感染的疗程 视感染严重程度、并发症、病原菌的耐药视感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性而定性而定 通常的疗程：通常的疗程：肠杆
19、菌科细菌：肠杆菌科细菌：7-10天天 不动杆菌、绿脓杆菌：不动杆菌、绿脓杆菌：10-14天天32金葡菌耐药 青霉素对青霉素对90%90%以上金葡菌耐药以上金葡菌耐药 耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌MRSAMRSA 对苯唑西林或头孢西丁耐药，意味着对目对苯唑西林或头孢西丁耐药，意味着对目前国内所有上市的前国内所有上市的-内酰胺类药物耐药内酰胺类药物耐药 青霉素类青霉素类 头孢类头孢类 含含-内酰胺酶抑制剂类内酰胺酶抑制剂类 碳青霉烯类碳青霉烯类33药物名称药物名称药物概述药物概述克林霉素克林霉素可用于治疗金葡菌感染，用于可用于治疗金葡菌感染，用于SSTISSTI及及CA-MRSACA-MRSA
20、感感染染达托霉素达托霉素已被已被FDAFDA批准用于成人金葡菌菌血症、感染性心批准用于成人金葡菌菌血症、感染性心内膜炎和复杂内膜炎和复杂SSTISSTI的治疗的治疗替加环素替加环素 具有抗具有抗MRSAMRSA的活性的活性替考拉宁替考拉宁主要用于治疗成人金葡菌菌血症、感染性心内膜主要用于治疗成人金葡菌菌血症、感染性心内膜炎和炎和SSTISSTI、骨、骨-关节、腹腔等感染关节、腹腔等感染万古霉素万古霉素 主要用于治疗主要用于治疗MRSAMRSA感染感染利奈唑胺利奈唑胺成人或儿童成人或儿童MRSAMRSA皮肤和软组织感染及院内感染肺皮肤和软组织感染及院内感染肺炎的治疗炎的治疗常用治疗MRSA药物3
21、4MRSA的联合治疗 尚没有定论尚没有定论 糖肽类药物（糖肽类药物（万古霉素、替考拉宁万古霉素、替考拉宁）可与）可与其他药物联合其他药物联合 可选用的联合治疗方案可选用的联合治疗方案 糖肽类糖肽类+氨基糖苷氨基糖苷 糖肽类糖肽类+利福平利福平 糖肽类糖肽类+夫西地酸夫西地酸35对对MRSAMRSA的认识的认识快速清除病灶有助于患者的整体预后快速清除病灶有助于患者的整体预后适当延长疗程有助于感染的治愈适当延长疗程有助于感染的治愈MRSA 肺炎肺炎:疗程疗程7-21天天MRSA血流感染：疗程血流感染：疗程 14天，或天，或4-6周周对于甲氧西林敏感金葡菌应首选一代头孢对于甲氧西林敏感金葡菌应首选一
22、代头孢菌素菌素3637早期抗菌药物对脓毒性休克的作用早期抗菌药物对脓毒性休克的作用在发生持续性低血压后的第一个在发生持续性低血压后的第一个6 6小时内，抗菌药物的使用是非常重小时内，抗菌药物的使用是非常重要的要的每延迟每延迟1 1小时有效抗菌药物的使用，患者生存率平均下降小时有效抗菌药物的使用，患者生存率平均下降7.67.6 (3.6(3.6 9.9%)9.9%)Kumar A,et al.Crit Care Med 2006;34:158996院内感染的预防院内感染的预防 体位体位 口腔卫生口腔卫生 手卫生手卫生 气管插管的护理气管插管的护理 呼吸机管理呼吸机管理 抑酸剂的使用抑酸剂的使用 各类插管或导管各类插管或导管38小 结 耐药菌多为院内感染；耐药菌多为院内感染；应了解常见院内感染致病菌的抗菌药物选择应了解常见院内感染致病菌的抗菌药物选择 通过临床症状、体征、辅助检查，及早发现、科通过临床症状、体征、辅助检查，及早发现、科学分析、恰当治疗院内感染；学分析、恰当治疗院内感染；对于重症院内感染患者，在没有充分微生物学证对于重症院内感染患者，在没有充分微生物学证据的情况下，联合用药可能使患者获益；据的情况下，联合用药可能使患者获益；联合不意味着覆盖我们所认知的绝大部分致病微联合不意味着覆盖我们所认知的绝大部分致病微生物。生物。3940
