1、AMD的药物治疗Drug treatment of AMD2021年AMD的药物治疗10/14/20221AMD的临床表现及病理生理机制的临床表现及病理生理机制:1 临床表现临床表现：AMD可以影响单眼或双眼可以影响单眼或双眼早期：黄斑区出现小的（早期：黄斑区出现小的（64um）或中等大的（）或中等大的（64125um）玻璃膜疣，）玻璃膜疣，无自觉症状，无视力下降。无自觉症状，无视力下降。中期：黄斑色素紊乱或至少中期：黄斑色素紊乱或至少1个以上大于个以上大于125um的或很多中等大小的玻的或很多中等大小的玻 璃膜疣存在。轻度的中心视力下降或中心暗点出现。进展缓慢，璃膜疣存在。轻度的中心视力下降
2、或中心暗点出现。进展缓慢，大约占全部大约占全部AMD病例的病例的90%。晚期：引起严重的中心视力模糊，中心暗点变大、视物变形等。有地图晚期：引起严重的中心视力模糊，中心暗点变大、视物变形等。有地图 样萎缩（干性）型，和新生血管型即脉络膜的新生血管样萎缩（干性）型，和新生血管型即脉络膜的新生血管 (choroidal neovascularization,CNV)（湿性）两型。湿性进展型（湿性）两型。湿性进展型 AMD仅占大约仅占大约10%，在视力丧失病例中占，在视力丧失病例中占90%。2021年AMD的药物治疗10/14/202222021年AMD的药物治疗10/14/202232021年AM
3、D的药物治疗10/14/202242021年AMD的药物治疗10/14/20225根据脉络膜新生血管网相对于中心凹的部位划分为：根据脉络膜新生血管网相对于中心凹的部位划分为：距中心凹距中心凹200um以外的中心凹外型、距中心凹以外的中心凹外型、距中心凹1200um之间的中心凹边缘型、波及中心凹的中心凹之间的中心凹边缘型、波及中心凹的中心凹下型，其中中心凹下型最为常见；下型，其中中心凹下型最为常见；另外也可将其以另外也可将其以FFA的表现分为典型性和隐匿性两的表现分为典型性和隐匿性两种类型。种类型。2021年AMD的药物治疗10/14/202262 AMD的病理生理机制的病理生理机制玻璃膜疣的形
4、成可能构成一个炎症标志：玻璃膜疣的形成可能构成一个炎症标志：淀粉样蛋白，补体成分及巨噬细胞存在和串珠状类脂样表现。淀粉样蛋白，补体成分及巨噬细胞存在和串珠状类脂样表现。玻璃膜疣可能是视网膜色素上皮损伤后的局部炎症反应的产物；玻璃膜疣可能是视网膜色素上皮损伤后的局部炎症反应的产物；单核苷酸多态性与补体因子单核苷酸多态性与补体因子H基因与基因与AMD的发展关系的研究：当的发展关系的研究：当补体因子补体因子H基因缺失或变异时，机体局部对于炎症的作用失去控制，基因缺失或变异时，机体局部对于炎症的作用失去控制，导致炎症细胞活动加强。导致炎症细胞活动加强。AMD的炎症反应使细胞和生长因子如血管的炎症反应使
5、细胞和生长因子如血管内皮生长因子（内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）过度）过度调节，导致病理性血管增生和调节，导致病理性血管增生和CNV产生。产生。VEGF是一种具是一种具有血管源性、血管活性、刺激炎症反应和具有神经保护作用的生长有血管源性、血管活性、刺激炎症反应和具有神经保护作用的生长因子。因子。VEGF结合到位于视网膜血管内皮表面的烙氨酸激酶受体结合到位于视网膜血管内皮表面的烙氨酸激酶受体VEGF-1和和VEGF-2。结合到细胞表面受体的。结合到细胞表面受体的VEGF激活细胞内一连串激活细胞内一连串的信号传导系统，引起血管内皮细胞
6、的增殖和迁移。的信号传导系统，引起血管内皮细胞的增殖和迁移。2021年AMD的药物治疗10/14/202272021年AMD的药物治疗10/14/20228三、三、AMD的现代治疗的现代治疗口服药物控制治疗：口服药物控制治疗：19922001年，年，AREDS临床实验项目：临床实验项目：补充高剂量抗氧化剂维生素：（维生素补充高剂量抗氧化剂维生素：（维生素C,500mg；维生素；维生素E,400IU；-胡萝卜素胡萝卜素,15mg）和矿物质锌，）和矿物质锌，80mg；铜，；铜，2mg。长期随访至长期随访至2005年底结束：抗氧化剂和锌补给有益于控制年底结束：抗氧化剂和锌补给有益于控制AMD的进展。
7、的进展。AREDS2目前及未来目前及未来5年全美近年全美近100个临床医疗中心研究进行：研究观察个临床医疗中心研究进行：研究观察黄体素（黄体素（Lutein）、玉米黄质）、玉米黄质 （Zeaxanthin）、）、Omega-3长链多不饱和脂长链多不饱和脂肪酸（肪酸（Omega-3 Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acid：主要：主要是是Docosahexaenoic acidDHA，Eicosapentaenoic acid EPA）即所谓）即所谓的的“深海鱼油深海鱼油”的主要成分，制成的口服药物能否阻止或延缓黄斑变性的进展，的主要成分，制成的口服药物能否阻止
8、或延缓黄斑变性的进展，能否在减少或不用以前治疗中的维生素和矿物质的情况下，具有同以前治疗能否在减少或不用以前治疗中的维生素和矿物质的情况下，具有同以前治疗效果一样的作用。效果一样的作用。AREDS2研究的另外一部分是观察研究的另外一部分是观察AREDS原补充成分中减少锌和原补充成分中减少锌和/或或不用不用-胡萝卜素是否与原来药物有同样疗效。胡萝卜素是否与原来药物有同样疗效。2021年AMD的药物治疗10/14/202292021年AMD的药物治疗10/14/2022102021年AMD的药物治疗10/14/202211（二（二）激光治疗）激光治疗 激光治疗是通过用光凝作用来烧灼病变血管以阻止激
9、光治疗是通过用光凝作用来烧灼病变血管以阻止血管渗漏和出血，与不治疗相比，可以减少视力丧失的血管渗漏和出血，与不治疗相比，可以减少视力丧失的程度。但不能恢复视力，并且会立即引起永久性盲点，程度。但不能恢复视力，并且会立即引起永久性盲点，难以为病人接受。因此只能用于治疗较小的难以为病人接受。因此只能用于治疗较小的CNV且位于且位于中心凹以外的部分病例。中心凹以外的部分病例。2021年AMD的药物治疗10/14/202212（三）（三）光动力疗法光动力疗法 光动力疗法是通过静脉注射光敏药物（光动力疗法是通过静脉注射光敏药物（Vertiporfin）,该该药物主要积聚亲和于脉络膜的新生血管组织，当用低
10、强度激光药物主要积聚亲和于脉络膜的新生血管组织，当用低强度激光照射病变部位时，这些光敏药物被激活，产生局部反应，导致照射病变部位时，这些光敏药物被激活，产生局部反应，导致这些异常的这些异常的CNV被凝固、坏死，但不影响周边的正常视网膜组被凝固、坏死，但不影响周边的正常视网膜组织。它可以用于治疗绝大多数中心凹下的织。它可以用于治疗绝大多数中心凹下的CNV。对于典型性病。对于典型性病变占病变面积变占病变面积50%以下的微小典型性以下的微小典型性CNV无明显疗效，仅对部无明显疗效，仅对部分典型性为主的分典型性为主的CNV有效，且效果最好的仅为减缓视力丧失，有效，且效果最好的仅为减缓视力丧失，极少病人
11、可恢复少部分视力。近来发现此疗法还能引起脉络膜极少病人可恢复少部分视力。近来发现此疗法还能引起脉络膜缺血、色素上皮萎缩等副作用。在美国已较少应用于临床。缺血、色素上皮萎缩等副作用。在美国已较少应用于临床。2021年AMD的药物治疗10/14/202213（四）（四）抗血管源性增生药物治疗抗血管源性增生药物治疗 应用抗血管内皮生长因子（应用抗血管内皮生长因子（VEGF）药物阻止病理性血管）药物阻止病理性血管增生治疗湿性或称新生血管型增生治疗湿性或称新生血管型AMD。目前两种被目前两种被FDA批准用于治疗批准用于治疗AMD：Pegaptanib(Macugen，2004年年10月被批准月被批准)和
12、和Ranibizunab (Lucentis,2006年年6月被批准月被批准)。另外一种另外一种Bevacizumab(Avastin,2004年被年被FDA批准用于批准用于治疗转移性结肠癌治疗转移性结肠癌)目前作为批准范围外用药（目前作为批准范围外用药（off-label）用于）用于治疗治疗AMD2021年AMD的药物治疗10/14/2022141Ranibizumab (Lucentis)是一种人类化了的小鼠单克隆抗体片段，它可以特异性地阻止是一种人类化了的小鼠单克隆抗体片段，它可以特异性地阻止VEGF的功能的功能活性的活性的Fc片段，比全长结构的抗体更易于透过视网膜达视网膜下间隙，适宜于
13、片段，比全长结构的抗体更易于透过视网膜达视网膜下间隙，适宜于玻璃体腔注射治疗玻璃体腔注射治疗AMD。（1）.MARINA(Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibisumab in the Treatment of Neovascular AMD)研究是应用研究是应用Ranibizumab (Lucentis)治疗微小典型性治疗微小典型性CNV和隐匿性和隐匿性CNV：安慰剂注射；安慰剂注射；0.3mg；0.5mg（治疗药物剂量为双盲）。每月注射一次至（治疗药物剂量为双盲）。每月注射一次至24个个月，治疗后月，治
14、疗后12个月，在个月，在0.3mg和和0.5mg Ranibizumab(Lucentis)治疗组中，有治疗组中，有95%的病人视力下降少于的病人视力下降少于15个字母。而安慰剂对照组中仅有个字母。而安慰剂对照组中仅有62%获此结果。在治疗组中获此结果。在治疗组中有相当数目的病例视力增加。在视力提高有相当数目的病例视力增加。在视力提高15个字母的三组比率分别为个字母的三组比率分别为5%；25%；34%。2021年AMD的药物治疗10/14/202215（2）.ANCHOR(Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic
15、 Choroidal Neovascularization in AMD)研究研究 是应用是应用Ranibizumab(Lucentis)治疗典型性治疗典型性CNV，病人随机分别接受，病人随机分别接受Ranibizumab(Lucentis)0.3mg；0.5mg；或；或PDT治疗。治疗后治疗。治疗后12个月结果，视力稳定者，视力下降少于个月结果，视力稳定者，视力下降少于15个字母，个字母，3组比率分别为组比率分别为94%；96%；64%。药物治疗组与。药物治疗组与PDT治疗组相比，差异有显著性治疗组相比，差异有显著性(p0.0001)。疗效曲线显示，视力变化在。疗效曲线显示，视力变化在0.3
16、mg和和0.5mg组是提高后维持状况，组是提高后维持状况，而在而在PDT组是下降趋势组是下降趋势 2021年AMD的药物治疗10/14/202216治疗的安全性及副作用：治疗的安全性及副作用：Ranibizumab(Lucentis)玻璃体腔注射治疗相对安全，但同眼内注射玻璃体腔注射治疗相对安全，但同眼内注射其他药物一样，有眼内炎和视网膜脱离、玻璃体出血的危险性。因此注射时其他药物一样，有眼内炎和视网膜脱离、玻璃体出血的危险性。因此注射时的无菌操作一定注意，用药后第一周要复查，一旦发生严重并发症，及时治的无菌操作一定注意，用药后第一周要复查，一旦发生严重并发症，及时治疗。用药后局部反应主要包括
17、：结膜出血、眼疼、暂时性眼压升高。严重并疗。用药后局部反应主要包括：结膜出血、眼疼、暂时性眼压升高。严重并发症发生率：感染性眼内炎（发症发生率：感染性眼内炎（0.7%）、严重的葡萄膜炎和玻璃体出血）、严重的葡萄膜炎和玻璃体出血(0.4%)、视网膜脱离视网膜脱离(0.4%)；在；在PDT治疗组上述并发症发生率分别为治疗组上述并发症发生率分别为0%、0%、0.7%。全身情况如动脉栓塞的发生率在全身情况如动脉栓塞的发生率在0.5mg药物组发生率为药物组发生率为4.3%稍高于稍高于0.3mg(2.2%)和和 PDT(2.1%)治疗组治疗组 2021年AMD的药物治疗10/14/202217（3）PIE
18、R研究：研究：主要目的在于探索用较少的注射次数维持同样的疗效。特点是应用主要目的在于探索用较少的注射次数维持同样的疗效。特点是应用Ranibizumab(Lucentis)治疗典型性治疗典型性CNV、近期进展的微小典型性或隐、近期进展的微小典型性或隐匿性匿性CNV，采取每个月注射，采取每个月注射1次，治疗次，治疗3个月后，采取每个月后，采取每3个月注射个月注射1次，次，治疗期为治疗期为24个月。研究结果显示，每个月。研究结果显示，每3个月注射个月注射1次的次的Ranibizumab(Lucentis)药物用量，疗效不如上述药物用量，疗效不如上述1、2研究的每月注射研究的每月注射1次疗效好，次疗
19、效好，相关研究还需进一步进行。相关研究还需进一步进行。SAILOR和和PrONTO研究都是设计应用研究都是设计应用Ranibizumab 每月注射每月注射1次共治疗次共治疗3个月，然后根据个月，然后根据OCT测量病变进展及测量病变进展及视力下降情况，决定进行重复注射药物治疗。相关研究还在进一步进行中。视力下降情况，决定进行重复注射药物治疗。相关研究还在进一步进行中。2021年AMD的药物治疗10/14/2022182Bevacizumab(Avastin):是一种人类化的全长单克隆抗体，与是一种人类化的全长单克隆抗体，与Ranibizumab(Lucentis)相同都是相同都是从相同的鼠的抗从
20、相同的鼠的抗VEGF单克隆抗体中衍化。它可以直接作用于单克隆抗体中衍化。它可以直接作用于VEGF-A的所有的所有生物活性部分。于生物活性部分。于2005年开始作为年开始作为FDA批准的范围外（批准的范围外（off-label）用药，用）用药，用于治疗新生血管性于治疗新生血管性AMD。由于该药相对较容易得到，已用于临床，价格低、。由于该药相对较容易得到，已用于临床，价格低、应用后安全有效，在半年的时间里，在全世界范围内得到广泛应用。应用后安全有效，在半年的时间里，在全世界范围内得到广泛应用。2021年AMD的药物治疗10/14/202219（1）药物的保存：）药物的保存：可购买的产品药物是可购买
21、的产品药物是25mg/ml的无菌密封玻璃瓶包装，放于避光袋中，的无菌密封玻璃瓶包装，放于避光袋中，在在4冰箱冷藏，正常保存稳定期为至少冰箱冷藏，正常保存稳定期为至少1年。目前用于眼内注射的年。目前用于眼内注射的Bevacizumab(Avastin)是由医师和药剂师在无菌条件下分装成是由医师和药剂师在无菌条件下分装成1.25mg/0.05ml至至2.5mg/0.1ml的量，封装于注射器中，上述条件下保存稳定期至少的量，封装于注射器中，上述条件下保存稳定期至少6个月。个月。价格在价格在1750/每注射量。（每注射量。（Lucentis:1950/每注射量每注射量,Macugen:970/每注射量
22、）每注射量）2021年AMD的药物治疗10/14/202220（2）用药方法：）用药方法：（1）全身给药：）全身给药：Bevacizumab(Avastin)在治疗肿瘤时，是伴随化疗在治疗肿瘤时，是伴随化疗每两周按每两周按5mg/kg灌注给药，主要副作用一直被认为有血栓的危险，发生灌注给药，主要副作用一直被认为有血栓的危险，发生率为率为1.9%4.4%。这一副作用已被。这一副作用已被FDA提醒注意。在无癌症非同时化疗的提醒注意。在无癌症非同时化疗的AMD患者，最初在一个临床中心以静脉灌注给药（患者，最初在一个临床中心以静脉灌注给药（5mg/kg）治疗）治疗9例例AMD患者，每间隔患者，每间隔2
23、周，再追加周，再追加1或或2次用药。这一用药方法的主要理论依据是药次用药。这一用药方法的主要理论依据是药物可以从脉络膜新生血管渗漏到组织间隙，抑制细胞外的物可以从脉络膜新生血管渗漏到组织间隙，抑制细胞外的VEGF。治疗后。治疗后12周，周，9例病人视力比治疗前平均提高例病人视力比治疗前平均提高8个字母，光学相干断层扫描（个字母，光学相干断层扫描（Optical Coherence Tomography,OCT）检查，视网膜中心厚度平均减少到）检查，视网膜中心厚度平均减少到157um。治疗后治疗后6周有轻度血压升高，可用药物控制，无眼部及其他全身副作用发生。周有轻度血压升高，可用药物控制，无眼部
24、及其他全身副作用发生。（2）玻璃体腔注射局部用药：在经过一系列离体培养细胞和活体动物毒）玻璃体腔注射局部用药：在经过一系列离体培养细胞和活体动物毒性试验及其全长结构抗体仍具有良好的组织穿透性实验观察后，开始了通过性试验及其全长结构抗体仍具有良好的组织穿透性实验观察后，开始了通过经睫状体平坦部向玻璃体腔注射经睫状体平坦部向玻璃体腔注射1.25mg/0.05ml至至2.5mg/0.1ml Bevacizumab用药方法治疗新生血管性用药方法治疗新生血管性AMD。2021年AMD的药物治疗10/14/2022212021年AMD的药物治疗10/14/2022222021年AMD的药物治疗10/14/
25、2022232021年AMD的药物治疗10/14/2022242021年AMD的药物治疗10/14/2022252021年AMD的药物治疗10/14/2022262021年AMD的药物治疗10/14/2022272021年AMD的药物治疗10/14/2022282021年AMD的药物治疗10/14/2022292021年AMD的药物治疗10/14/2022302021年AMD的药物治疗10/14/202231（3）临床应用的安全有效性及副作用）临床应用的安全有效性及副作用：已有多篇临床研究报道其有效性接近或等同于已有多篇临床研究报道其有效性接近或等同于Lucentis，无明显毒副，无明显毒副作
26、用产生。但该药目前尚无一个前瞻性设计多中心临床对照试验的治疗观作用产生。但该药目前尚无一个前瞻性设计多中心临床对照试验的治疗观察。察。Fung等通过国际互联网对等通过国际互联网对12个国家个国家70个治疗中心报告的在个治疗中心报告的在5228个个病人的病人的7113次玻璃体腔注射次玻璃体腔注射Bevacizumab(Avastin)药物的安全性调查。药物的安全性调查。用药后的平均用药后的平均3.5个月随访观察，无明显的药物相关性眼部和全身副作用发个月随访观察，无明显的药物相关性眼部和全身副作用发生。生。Rich等报道了等报道了50例新生血管性例新生血管性AMD病人病人53眼注药的回顾性分析结果
27、。眼注药的回顾性分析结果。于于2005年年58月间，平均每个病人用药月间，平均每个病人用药2.3次（病人在首次用药治疗后，每次（病人在首次用药治疗后，每月是否连续注射，由治疗医生决定）。月是否连续注射，由治疗医生决定）。2021年AMD的药物治疗10/14/202232 在在Spaide等报道的一组含有等报道的一组含有266例新生血管性例新生血管性AMD病人中，有三分病人中，有三分之二之二(67,9%)的病人对已经进行过的一些相关治疗无好转疗效。其中的病人对已经进行过的一些相关治疗无好转疗效。其中21.1%的的病人进行过病人进行过Pegaptanib注射、注射、55.4%的病人进行过的病人进行
28、过PDT(与曲安奈德联合或与曲安奈德联合或单独单独)治疗，治疗，17.1%的病人接受过其他一些治疗（的病人接受过其他一些治疗（anecortave acetate，热激，热激光，曲安奈德）。通过玻璃体腔注射光，曲安奈德）。通过玻璃体腔注射1.25mg/0.05ml Bevacizumab(Avastin)药物，经过每月注射药物，经过每月注射1次的次的3个月治疗周期，治疗后第个月治疗周期，治疗后第1个月随访，有个月随访，有80%的病的病人黄斑中心厚度人黄斑中心厚度OCT检测比治疗前显著下降；第检测比治疗前显著下降；第2个月随访个月随访222治疗眼，有治疗眼，有31%的病人视力提高，的病人视力提高
29、，8%的病人视力下降；第的病人视力下降；第3个月随访个月随访144眼，平均视力提高到眼，平均视力提高到20/109，有，有38.3%的病人视力提高，的病人视力提高，4.7%的病人视力下降。治疗后前的病人视力下降。治疗后前3个月与个月与治疗前相比平均视力提高，均具有显著性差异，治疗前相比平均视力提高，均具有显著性差异，(p0.001)，治疗期间无眼内，治疗期间无眼内炎、高眼压、视网膜裂孔或脱离等并发症发生。炎、高眼压、视网膜裂孔或脱离等并发症发生。Bevacizumab(Avastin)的玻的玻璃体腔用药短期内观察是安全有效的，另外，从治疗后的短期随访结果看，璃体腔用药短期内观察是安全有效的，另
30、外，从治疗后的短期随访结果看，视力提高的疗效还没有视力提高的疗效还没有OCT显示的黄斑病变的组织厚度恢复明显。有关治疗显示的黄斑病变的组织厚度恢复明显。有关治疗还需多中心、大样本的长期进一步随访观察。还需多中心、大样本的长期进一步随访观察。2021年AMD的药物治疗10/14/202233（五（五）其他治疗）其他治疗 主要包括应用主要包括应用PDT、抗、抗VEGF药物或加用类固醇药物药物或加用类固醇药物玻璃体腔用药的联合治疗以及不同玻璃体腔用药的联合治疗以及不同VEGF结合点和不同作结合点和不同作用机制的抗血管增生药物的联合应用；其他的抗血管增生用机制的抗血管增生药物的联合应用；其他的抗血管增
31、生药物：药物：Anecortave acetate、Squalamine lactate、VEGF-Trap、Sirna-027等还在初步应用观察和进一步研等还在初步应用观察和进一步研究中。究中。2021年AMD的药物治疗10/14/202234 总之，随着对年龄相关性黄斑变性疾病发病机制认识的总之，随着对年龄相关性黄斑变性疾病发病机制认识的不断深入，从疾病各个不同阶段和发展环节进行治疗的研究不断深入，从疾病各个不同阶段和发展环节进行治疗的研究正在广泛深入进行。每日口服高剂量抗氧化剂维生素和矿物正在广泛深入进行。每日口服高剂量抗氧化剂维生素和矿物质有助于预防和控制早中期病人的病情进展，建议有相
32、关危质有助于预防和控制早中期病人的病情进展，建议有相关危险因素的病人少吸烟、多吃绿叶蔬菜和鱼类食物、保持健康险因素的病人少吸烟、多吃绿叶蔬菜和鱼类食物、保持健康良好的生活方式。抗血管内皮生长因子类药物良好的生活方式。抗血管内皮生长因子类药物Ranibizunab(Lucentis)、Bevacizumab(Avastin)，被证明是目前应用，被证明是目前应用于临床控制和治疗湿性严重病变的安全有效的药物。于临床控制和治疗湿性严重病变的安全有效的药物。对于对于 Ranibizunab(Lucentis)，由于价格昂贵，每次用药价格，由于价格昂贵，每次用药价格大约大约1950/0.5mg，而且需要多次治疗，有关疗程、剂量的，而且需要多次治疗，有关疗程、剂量的最佳应用和其他的更有效替代药物的研究以及价格能为广大最佳应用和其他的更有效替代药物的研究以及价格能为广大患者接受的患者接受的Bevacizumab(Avastin)的长期功能疗效观察、的长期功能疗效观察、药物的联合应用是今后该领域需要进一步研究的内容药物的联合应用是今后该领域需要进一步研究的内容。2021年AMD的药物治疗10/14/2022352021年AMD的药物治疗10/14/202236Thanks!Thanks!2021年AMD的药物治疗10/14/202237
