1、严重感染严重感染的抗感染策略的抗感染策略 1 重症感染的重要性重症感染的重要性 细菌耐药机制及细菌耐药机制及ICUICU细菌流行情况细菌流行情况 重症感染的治疗策略重症感染的治疗策略感染灶的充分引流感染灶的充分引流早期经验性治疗早期经验性治疗正确的目标性治疗正确的目标性治疗23 45lAnnual incidence of severe sepsis:3 cases/1,000 lKill:1,400 people worldwide/d 25 people/hlMoreover,No.of sepsis pats is projected to increase by 1.5%per ann
2、uml 严重感染的病死人数超过乳腺癌、直肠癌、结严重感染的病死人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和l严重感染严重感染 vs AMI:发病率相同，病死率明显高发病率相同，病死率明显高678Guidelines for sepsis.Intensive Care Med 2004,30:536-5559101112Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,and Healthcare-associated PneumoniaT
3、his official statement American Thoracic Society(ATS)And Infectious Diseases Society of America(ISDA)Approved by the ATS Board of Directors,December 2004 and the IDSA Guideline Committee,October 2004Am J Respir Crit Care Med 2005,171.38841613l2nd most common nosocomial infection 5-10 cases/1000 admi
4、ssions6-to 20-fold higher in those mechanically ventilated25%of all ICU infections50%of all antibiotics prescribed for this indicationlHigh morbidity and mortality 33-50%attributable mortalitylFrequently polymicrobialGram-negative bacilli frequently predominate lAntibiotic resistance complicates man
5、agementChastre J,Fagon JY.Am J Respir Crit Care 2002;165:867Tablan OC,et al.MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-3):1-3614 重症感染的重要性重症感染的重要性 细菌耐药机制及细菌耐药机制及ICUICU细菌流行情况细菌流行情况 重症感染的治疗策略重症感染的治疗策略 感染灶的充分引流感染灶的充分引流 早期经验性治疗早期经验性治疗 正确的目标性治疗正确的目标性治疗 15MRS MRS 耐苯唑西林，对耐苯唑西林，对VacoVaco敏感性降低敏感性降低VRSAVRSAPRP PRP 耐青霉素和多重耐药的肺
6、炎链球菌耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE VRE 耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌ESBLESBL 产生超广谱产生超广谱-Lac-Lac酶的酶的KPNKPN和和EcoEcoAmpC AmpC 持续高产持续高产AmpCAmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗酶的阴沟、肠杆菌和弗 劳地枸橼酸杆菌等劳地枸橼酸杆菌等Multi-res Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌菌16M改变细胞膜的通透性改变细胞膜的通透性 使抗生素渗透障碍使抗生素渗透障碍M产生灭活酶和钝化酶产生灭活酶和钝化酶M改变抗生素作用靶位改变抗生素作用靶位17对三代头孢菌素如头孢他啶、头孢曲松、对
7、三代头孢菌素如头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小(R、I、S)加克拉维酸可使抑菌圈扩大加克拉维酸可使抑菌圈扩大(5 mm)18104104247247110110391391176176796796-50-505050150150250250350350450450550550650650750750850850969697979898头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟190 05 5101015152020252594(179)94(179)95(338)95(338)96(315)96(315)97(442)97(442)98(531)98(531)
8、头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟R%R%0 05 5101015152020252594(233)94(233)95(433)95(433)96(513)96(513)97(613)97(613)98(493)98(493)200 0101020203030404050506060707080809090100100949495959696989899990 0大肠杆菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌%2100.20.4非E SBL非E SBLESBLESBL死亡率死亡率22E抗生素治疗过程中抗生素治疗过程中诱导诱导产生产生 并可选择出持续高产并可选择出持续高产AmpC突变体突变体E第三代头孢
9、菌素第三代头孢菌素是弱诱导剂，是弱诱导剂，但具有选择去但具有选择去阻遏突变株作用阻遏突变株作用E-内酰胺酶抑制剂均不能抑制内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶酶 相反，相反，克拉维酸克拉维酸是强诱导剂是强诱导剂E突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，对突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，对-内内酰胺类抗生素酰胺类抗生素/酶抑制剂酶抑制剂复合物也耐药复合物也耐药E碳青霉烯碳青霉烯对对AmpC酶高度稳定，没有选择去酶高度稳定，没有选择去阻遏突变株作用阻遏突变株作用I型型-内酰胺酶内酰胺酶(AmpC酶酶)23抗生素种类抗生素种类治疗后耐药的发生率治疗后耐药的发生率三代头孢菌素三代头孢菌素 19%(6/13)氨基
10、糖苷类氨基糖苷类 1%(1/89)亚胺配南亚胺配南 0%(0/17)其他其他 0%(0/33)最初敏感的菌株，经治疗后出现耐药最初敏感的菌株，经治疗后出现耐药Joseph W.Chow,et al.Ann Int Med,1991,115(8):585-590 三代头孢不仅可诱导三代头孢不仅可诱导ESBLs，也可选择出，也可选择出AmpC2425约约30-50%肠杆菌属肠杆菌属 (弗劳地枸橼酸菌弗劳地枸橼酸菌,沙雷氏菌沙雷氏菌)高高产产AmpC酶酶131株三代头孢耐药的株三代头孢耐药的E coli的耐药分析的耐药分析 ESBLs 13.7%高产高产AmpC34.0%其他酶机制其他酶机制6.5%
11、JAMA 200026Joseph W.Chow,MD,et al.Annals of Internal Medicine.1991;115:585-59027l中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类、中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类l避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药 AmpC AmpC 酶酶Inoue K,et al.Chemotherapy 1995,41(4):257-26628ESBLs 高产高产AmpC耐药谱耐药谱多重多重多重多重三代头孢三代头孢耐药耐药耐药耐药四代头孢四代头孢部分
12、敏感部分敏感敏感敏感棒酸棒酸敏感敏感不敏感不敏感哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦多敏感多敏感耐药耐药 PIP/三唑三唑多敏感多敏感耐药耐药头霉素头霉素敏感敏感耐药耐药碳青霉烯类碳青霉烯类敏感敏感敏感敏感29酶型酶型株数株数 三嗪三嗪 他啶他啶 吡肟吡肟 亚胺配南亚胺配南AmpC+14 14 14 0 0ESBL+4 4 2 4 0AmpC+ESBL+5 5 5 20From PUMC hospitallESBLs/高产高产AmpC酶酶位于同一细菌或细菌质粒位于同一细菌或细菌质粒3021021030230232232235935941041011161116137813781646164618691869
13、20882088铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄单胞菌嗜麦芽窄单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属时间：1994年2001年医院：414家菌株：5541949株310501001502002503003504004501994199519961998199920002001铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞
14、菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属菌株数554 1048 1348 1542 1291 1678 1949总菌株总菌株32敏感率33敏感率34lG-菌对四类抗生素中3/4类耐药Ceftazidine,Ciprofloxacin,Gentamicin,ImipenemPseudomonas aeruginosa,Acinetobacter speciesESBLs/AmpClG+MRSA351994-2001年，全国年，全国32家医院家医院ICU分离的分离的10279株株 G-菌中，菌中，分离分离4450株非发酵糖细菌株非发酵糖细菌)铜绿假铜绿假单孢菌单孢菌46.9%31%9.2%1.7%1.5%不动
15、杆菌不动杆菌嗜麦芽窄嗜麦芽窄食单胞菌食单胞菌 产碱杆菌产碱杆菌黄杆菌属黄杆菌属洋葱伯克洋葱伯克霍尔德菌霍尔德菌1.7%1994199420012001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志中华医学杂志,2003,83(5):385-390,2003,83(5):385-390近近3年年,非发酵糖细菌的比例从非发酵糖细菌的比例从41.2%升高到升高到47.9%铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌分铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌分别位居别位居1、4、7位位36铜绿假单孢菌的耐药性铜绿假单孢菌的耐药性(2001年年)22%头孢哌
16、酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦亚胺培南亚胺培南15%16%14%19%15%头孢他啶头孢他啶 头孢吡肟头孢吡肟阿米卡星阿米卡星1994199420012001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志中华医学杂志,2003,83(5):385-390,2003,83(5):385-39037不动杆菌属的耐药性不动杆菌属的耐药性(2001年年)46%3%头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦亚胺培南亚胺培南16%44%44%35%42%头孢他啶头孢他啶头孢吡肟头孢吡肟阿米卡星阿米卡星头孢噻肟头
17、孢噻肟头孢曲松头孢曲松48%1994199420012001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志中华医学杂志,2003,83(5):385-390,2003,83(5):385-390382410791096979496738080713362636261527247254032423220736673746101020304050607080901001994199519961998199920002001头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/三唑巴坦阿米卡星R%7年嗜麦芽窄食单胞菌耐药率变迁年嗜麦芽窄食单胞菌耐药率变迁(%
18、)1994199420012001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁中华医学杂志中华医学杂志,2003,83(5):385-390,2003,83(5):385-39039 肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志20022002年年3 3月月3030日第二卷第一期日第二卷第一期0 01 10 02 20 03 30 04 40 05 50 06 60 07 70 08 80 09 90 01 10 00 0大大肠肠埃埃希希变变形形克克雷雷伯伯枸枸橼橼酸酸肠肠杆杆普普罗罗威威登登亚亚胺
19、胺培培南南美美罗罗培培南南帕帕尼尼培培南南(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22)40李家泰李家泰 中华检验医学杂志中华检验医学杂志,2005,28(1):2541 非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志20022002年年3 3月月3030日第二卷第一期日第二卷第一期(1790)(169)(1365)(142)(323)42李家泰李家泰 中华检验医学杂志中华检验医学杂志,2005,28(1):2543lProspective cohort study.Dec 1996 to Sep 2000
20、 Inpatient surgical wards at a university hospN=924 pats with GNR infectionslOutcomes were compared between GNR infections with and without antibiotic reslrGNRs:resistant to one or more of the followingall aminoglycosides,including amikacinall cephalosporinsall carbapenemsall fluoroquinolonesCrit Ca
21、re Med 2003;31:1035104144rGNR:病死率45李家泰李家泰 中华检验医学杂志中华检验医学杂志,2005,28(1):2546lProspective cohort study.Dec 1996 to Sep 2000 Inpatient surgical wards at a university hospN=924 pats with GNR infectionslOutcomes were compared between GNR infections with and without antibiotic reslrGNRs:resistant to one or
22、 more of the followingall aminoglycosides,including amikacinall cephalosporinsall carbapenemsall fluoroquinolonesCrit Care Med 2003;31:1035104147rGNR:病死率48u ESBL和和AmpC是是ICU重症感染致病菌耐药的重重症感染致病菌耐药的重要原因要原因u 三代头胞大量使用是导致三代头胞大量使用是导致G-菌出现菌出现ESBL和和AmpC 的的 主要原因主要原因u ESBL和和AmpC使使ICU重症感染患者的病死率明重症感染患者的病死率明显增加显增加u
23、 近近3年年,ICU非发酵糖细菌的比例从非发酵糖细菌的比例从41.2%升高升高到到47.9%铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌分别位居窄食单胞菌分别位居1、4、7位位u 碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较碳青霉烯类抗生素、酶抑制剂制剂等敏感性较高高49 ICU重症感染的重要性重症感染的重要性 细菌耐药机制及细菌耐药机制及ICUICU细菌流行情况细菌流行情况 重症感染的治疗策略重症感染的治疗策略 感染灶的充分引流感染灶的充分引流 早期经验性治疗与降阶梯策略早期经验性治疗与降阶梯策略 正确的目标性治疗正确的目标性治疗50非抗生素治疗策略非抗生素治疗策略
24、l气管插管与机械通气气管插管与机械通气n插管路径插管路径nNIV/IVNIV/IVn声门下的积液声门下的积液n气囊的管理气囊的管理n湿化与雾化湿化与雾化n管路与冷凝水管路与冷凝水nMVMV时间时间nICUICU的医疗强度的医疗强度l误吸误吸/体位体位n体位体位/胃肠道返流胃肠道返流n营养途径营养途径l口鼻咽腔口鼻咽腔/肠道定植肠道定植l溃疡预防溃疡预防/血糖控制血糖控制51Every pats presenting with severe sepsis should be evaluated for the presence of a focus of infection amenable t
25、o source control measuresDrainage of an abscess or local focus of infectionRemoval of a potientially infected deviceGuidelines for sepsis.Intensive Care Med 2004,30:536-55552 重症感染的重要性重症感染的重要性 细菌耐药机制及细菌耐药机制及ICUICU细菌流行情况细菌流行情况 重症感染的治疗策略重症感染的治疗策略感染灶的充分引流感染灶的充分引流早期经验性治疗与降阶梯策略早期经验性治疗与降阶梯策略正确的目标性治疗正确的目标性治
26、疗53对有急性而危及生命的全身性感染患者对有急性而危及生命的全身性感染患者无法及时得到细菌学资料无法及时得到细菌学资料应根据本病房的细菌流行病学调查结果应根据本病房的细菌流行病学调查结果选择对常见致病菌有效的广谱抗生素选择对常见致病菌有效的广谱抗生素k经验性治疗推理性治疗经验性治疗推理性治疗提高患者的生存率提高患者的生存率降低降低细菌产生耐药性细菌产生耐药性Dr.Jordi RelloProfessor of Critical Care,University Rovira&virgili Tarragona,Spain54死亡：死亡：绝对危险度下降绝对危险度下降6.1%6.1%死亡：死亡：绝对
27、危险度下降绝对危险度下降9 9死亡：死亡：绝对危险度下降绝对危险度下降4%4%55ICU经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗VAP:22-73%为抗生素起始治疗不为抗生素起始治疗不当当56Luna CM et al.Chest 1997Adequate38%(6/16)Not-adequate/not-ANT81.6%(40/49)132 pats with suspected NPBAL in 55 pats 57Leibovici et alAdequate vs inadequate initial antibiotic:Mortality:20%vs 34%From J Intern Me
28、d,1998,244:379 58lIn a retrospective cohort study of pneumonia in 18,209 patientsAdministering antibiotics within 4 h of hospital arrival was associated with improved survival.Houck PM et al.Arch Intern Med.2004,164:637644591.Grade EIntravenous antibiotic therapy should be started within 1st h of re
29、cognition of severe sepsis,after appropriate cultures have been obtainedGuidelines for sepsis.Intensive Care Med 2004,30:536-555602.Grade DlInitial empiric anti-infective therapy should include one or more drugs that have activity against the likely pathogenslThe choice of drug should be guided by t
30、he susceptibility patterns of microorganisms in the community and the hospitalGuidelines for sepsis.Intensive Care Med 2004,30:536-55561早期经验性治疗早期经验性治疗是抗感染的经验性治疗方案，具有如下是抗感染的经验性治疗方案，具有如下两个特性：两个特性：开始开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可即使用广谱抗生素以覆盖所有可能的致病菌能的致病菌 随后随后(48-72h)(48-72h)根据微生物学检查结果根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更调整抗生素的使用，使之
31、更有针对性有针对性Dr.Luciano GattinoniProfessor of Anesthesiology,Institute of Emergency Surgery,University of Milan,Italy62lTreatment protocols and guidelines-important tool for optimal therapyl Establishing local susceptibility profiles that can be used to develop therapy protocolsl“Not only we did want to
32、 treat with the initial therapy that was appropriate,but we wanted to minimize the emergence of resistance”6364l“Not only we did want to treat with the initial therapy that was appropriate,but we wanted to minimize the emergence of resistance”65lIt is essential to be able to recognize those pats who
33、 are treatment failure66PA:Pseuso aeruginosa;SA:Staphylococcus aureus;AS:Acinetobacter species;KP:Klebsiella pneumoniae;ES:Enterobacter species;SP:Strep pneumoniaeOther:E coli,Haemophilus influ,SerratiaKollef MH Clinical Inf Dis 2000,31(S4):131-867多重耐药致病菌多重耐药致病菌N=22MV 7天天抗生素：否抗生素：否N=12MV7 d of MV an
34、d prior antibiotic useTrouillet JL.Am J Respir Crit Care Med 1998,157:531539%susceptibility71VAP病原菌耐药的危险因素病原菌耐药的危险因素:l最重要的是最近接受过抗生素治疗最重要的是最近接受过抗生素治疗(最近最近15天天)l其次是机械通气至少其次是机械通气至少7天天VAP的的致病菌致病菌敏感性最高敏感性最高IMPAmikacinVanco72 Value PointsTemperature C 36.5 and 38.5 and 39 or 4,000 and 11,000:0 11,000 1 Tr
35、acheal secretions Few0 Moderate1 Large2 PaO2/FiO2,mmHg 240 or present ARDS1 5 days)or risk factors forMDR PathogensNoYesLimited Spectrum TherapyBroad SpectrumTherapy for MDR PathogensAlgorithm for Initiating Empiric Antibiotic TherapyATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-41674Potential Pathogen
36、Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeMethicillin-sensitive Staphylococcus aureusEnteric gram-negative bacilli(Antibiotic sensitive)Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella species Proteus species Serratia marcescensRecommended AntibioticCeftriaxoneorLevofloxacin,moxifloxacin,or cipr
37、ofloxacinorAmpicillin/sulbactamorErtapenemATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-41675Potential PathogensP.aeruginosaESBL(+)K.pneumoniaeAcinetobacter speciesMRSAL.pneumophilaTherapyAntipseudomonal cephalosporin(cefepime,ceftazidime)orAntipseudomonal carbapenem(İmipenem,meropenem)orPiperacillin-t
38、azobactamplusCiprofloxacin or levofloxacin orAminoglycosideLinezolid or vancomycinATS.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-41676 ICU重症感染的重要性重症感染的重要性 细菌耐药机制及细菌耐药机制及ICUICU细菌流行情况细菌流行情况 重症感染的治疗策略重症感染的治疗策略 感染灶的充分引流感染灶的充分引流 早期经验性治疗早期经验性治疗 正确的目标性治疗正确的目标性治疗773.Grade EThe antimicrobial regimen should alway
39、s be reassessed after 4872h on the basis of using a narrow-antibiotic to prevent the development of resistance,to reduce toxicity,and costsGuidelines for sepsis.Intensive Care Med 2004,30:536-5557879l初始经验性治疗之前，应采集呼吸道标本初始经验性治疗之前，应采集呼吸道标本l呼吸道标本的病原学检查结果并不总是可靠的呼吸道标本的病原学检查结果并不总是可靠的细菌耐药性试验细菌耐药性试验(药敏药敏)及时、
40、正确、反复标本采样及时、正确、反复标本采样 标准化的细菌培养和药敏试验标准化的细菌培养和药敏试验选择敏感的抗生素选择敏感的抗生素监测：细菌培养和药敏监测：细菌培养和药敏80PharmacokineticsPharmacodynamicsDrug concentration at site of infectionSerum levelTissue levelEffectGrowth inhibitionKillingClinical cureClinical failure81l血浆浓度血浆浓度l组织浓度组织浓度82AntibioticDosage(in adult patients with
41、 normal renal and hepatic function)Antipseudomonal cephalosporin Cefepime CeftazidimeCarbapenems Imipenem Meropenem-lactam/-lactamase inhibitor Piperacillin/tazobactamAminoglycosides Gentamicin Tobramycin AmikacinAntipseudomonal quinolones Levofloxacin CiprofloxacinVancomycinLinezolid 1-2 g every 8-
42、12 h 2 g every 8 h 500 mg every 6 h 1 g every 8 h 4.5 g every 6 h 7 mg/kg per d 7 mg/kg per d 20 mg/kg per d 750 mg every d 400 mg every 8 h 15 mg/kg every 12 h 600 mg every 12 hATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416Initial Intravenous Adult Doses for Empiric Therapy of HAP,VAP,HCAP83lAppropriateThe etiologic organism is sensitive to the therapeutic agentlAdequateCorrect antibioticOptimal doseCorrect route of administration to ensure penetration at the site of infectionUse of combination therapy if necessaryATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416848586
