1、从发病机制看型糖尿病治疗之旅医学故事主线理想与现实目前血糖控制现状不理想，转换治疗方案延迟指南推荐更为积极的治疗路径的发病机制：历届 大奖的发现早相分泌缺失 以发病机制为基础制定适当的治疗策略糖尿病治疗是一场漫长的旅程：起始升级强化诺和锐 具体起始方法及剂量调整如何选择胰岛素治疗方案？如何选择适当的治疗方法实现控糖达标？年最新糖尿病地图：糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近亿！:我国患者仅 血糖控制达标，平均达 以上患者对糖尿病的认知和血糖控制均不理想.中国型糖尿病防治指南(年版),序言.,.().,().纪立农,等.中国糖尿病().().糖尿病患者被诊断者1接受治疗者2血糖控制者2100%
2、39.3%25.8%10.24%A1C7%9.5%9.5%9.65%IMPROVE TM3INTENSE4A1Chieve5 口服药控制差：中国口服药治疗的患者中血糖没有达标型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告，中华医学会糖尿病分会，胰岛素起始晚：中国近一半病程超过年的患者仍未起始胰岛素 .平均水平达标率病程（年）患者百分比（）年版中国型糖尿病防治指南（征求意见稿）版最新指南:针对口服药治疗不达标和新诊断的高血糖应进行更积极的胰岛素治疗 中国型糖尿病患病率高且患者对糖尿病的认知和血糖控制均不理想 中国血糖控制现状为口服药控制差，胰岛素起始晚 版最新指南指出应更积极地进行胰岛素治疗，尽早实现
3、控糖达标小结针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？型糖尿病发病机制 来自往届和大奖的发现空腹血糖餐后血糖胰岛素抵抗胰岛素水平细胞不断衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相对功能(%)40035030025020015010050300250200150100500 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30糖尿病前期(IFG，IGT).;():.细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定型糖尿病的进展细胞功能减退是型糖尿病发生发展的主要原因探寻细胞功能不断衰竭的机制：细胞功能受损与 细胞量减少 .():高血糖水平升高氧化应激内质网应激单位细胞的分泌需求增加
4、细胞功能受损细胞量减少.().年 奖 .：细胞衰退的进程比想象的更早403020100Obese2-h PG(mg/dl)100120140160180200240280320360400LeanNGTIGTT2DM（分钟）在阶段，几乎丧失的细胞功能型糖尿病患者细胞功能进行性下降不可避免,.605040302010-10-505100-15缓慢下降期：1.7%/year快速下降期:18.2%/yearAdjusted time from diagnosis(years)Beat cell Function(HOMA%B)Phase APhase BDiet failure in years 2
5、-4Diet failure in years 5-7Diet failure in years 8-10No Diet failure in 10 yearsEarly disease decay modelLate disease decay model X患者 细胞功能随病程延长慢性进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势细胞数量和胰岛素分泌正相关细胞数量减少是分泌功能下降的基础,;().脉冲量()细胞量()胰岛素分泌(pmol/kg/minr=0.98P0.01502000.20.40.60.1.00A.细胞量()在肥胖、人群中水平及细胞量p0.001p0.01NGT IFG T
6、2DM细胞减少：在阶段，几乎丧失一半的细胞量 .*FPG mg/dl20015010050.*3210-cellvolume%NGT IFG T2DMp0.01p0.001复制增殖减少？凋亡增多？细胞数量为何减少 奖 ：患者中没有明显的细胞的复制和增生脂褐质阳性细胞比例在患者和正常人之间没有区别，与胰岛素瘤患者差别较大，说明在患者中没有明显的细胞的复制和增生,.100%80%60%40%20%0%020406080:脂褐质对照组型糖尿病型糖尿病胰岛素瘤()()()细胞减少是由于凋亡而不是增殖减少.().()()()()()探寻细胞功能不断衰竭的机制：核心机制：内质网应激和氧化应激 .():高血
7、糖水平升高氧化应激内质网应激单位细胞的分泌需求增加细胞功能受损细胞量减少 ，.机制一：氧化应激（奖）氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”细胞内葡萄糖和FFA超载 机制一：氧化应激（奖）线粒体氧化损伤是细胞功能不断衰竭，早相分泌受损的关键 高糖诱导线粒体的产生，从而通过抑制活性而抑制早相胰岛素分泌 线粒体超负荷工作是糖尿病早期阶段早相胰岛素分泌受损的一个潜在机制,.().应用测序对饱和（棕榈酸）处理的人胰岛转录组进行分析饱和影响人胰岛细胞基因的表达,.红色：表达上调的基因绿色：表达下调的基因棕榈酸盐调节转录机制二：内质网应激（奖）：内质网应激是脂毒性引发细胞凋亡的关键饱和上调
8、多个内质网应激相关蛋白的基因表达患者细胞内质网应激显著升高内质网明显扩张,.,():.,.,():.:细胞核 :线粒体 :胰岛素颗粒:内质网内质网密度 内质网应激主要信号传导通路中的关键蛋白和在高表达 线粒体棕榈酸盐内质网膜：转膜蛋白激酶：氨基末端激酶：蛋白激酶样内质网激酶：真核翻译起始因子：激活转录因子：即，蛋白激酶：死亡蛋白：上调的凋亡调节因子、：抗凋亡蛋白：凋亡前体蛋白：细胞色素饱和诱发内质网应激导致细胞凋亡可能的分子机制,.,():.细胞量减少与细胞功能受损的恶性循环 .():高血糖水平升高氧化应激内质网应激单位细胞的分泌需求增加细胞功能受损细胞量减少早相分泌缺失是细胞功能异常的主要表
9、现 .():胰岛素浓度（pmol/L）血浆葡萄糖浓度（mmol/L）C-第1阶段T2DM-第1阶段C-第2阶段T2DM-第2阶段800600400200051015202530型糖尿病的发病机制 细胞数量及功能异常 细胞凋亡增加导致细胞数减少 胰岛素分泌减少 胰岛素脉冲样分泌受损 刺激后呈迟缓反应，峰值降低 以早时相分泌缺失为主要表现 胰岛素抵抗型糖尿病发生发展 血糖管理立场声明：患者的血糖控制及降糖策略需要个体化 ,:,个体化治疗应考虑患者的种族差异，如：拉美人群胰岛素抵抗显著，而亚洲患者更多表现为细胞功能障碍,胰岛素敏感性指数,早相胰岛素分泌指数,稳态模型评估的胰岛细胞功能指数中国患者胰岛
10、素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重安雅莉,李光伟,等.中华内分泌代谢杂志().-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组 DM1 DM2 DM3 DM4SENI30/G30HOMA-与正常对照组相比的百分比 6.9 6.98.3 8.39.7 9.7 mmol/L 空腹血糖分组中国人群细胞功能异常以早相分泌缺失为主,.;().空腹血糖(mg/dl)亚组患者餐后2小时血糖(mg/dl)稳态胰岛素评价指数701211011.6070-1551131.7280-2531172.0890-1771432.62100-1361733.14110
11、-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-393775.38早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面积早相胰岛素分泌指数(I30/G30)180分钟胰岛素曲线下面积AUC-I(U/ml)50%最大值25%最大值最大值14121086420180160140120100806040200早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关 .()糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖2h血糖(mmol/L)6004803602401200567891011121330min胰岛素
12、反应(pmol/L)r=-0.75P0.00011000800600400200056789101112132h血糖(mmol/L)2h胰岛素反应(pmol/L)r=0.52P0.01糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常1.按照疾病进展充分优化目前治疗方案，仍无法达标时应及时转换治疗方案2.及时补充外源性胰岛素，解除高糖毒性，保护细胞功能3.关注患者PPG控制的重要意义，选择适当的胰岛素起始方案1.T2DM及糖尿病前期患病率高，血糖控制差，患者长时间处于血糖水平较高状态2.患者表现为细胞功能异常，特别是早相分泌缺失为主，且在诊断前即存在早相分泌受损3.与早相分泌缺失相对应的临床表现为PPG
13、显著增高针对中国特点，制定适当的个体化治疗策略个体化治疗策略中国的临床特点年版中国型糖尿病防治指南（征求意见稿）版最新指南推荐:预混胰岛素被推荐用于胰岛素起始及强化的不同阶段诺和锐：灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗相对功能(%)T2DM的自然进展诊断为糖尿病0糖尿病病史(年)胰岛素抵抗胰岛素水平细胞功能.;():.l胰岛素起始治疗胰岛素起始治疗诺和锐 30每日2次 或 1次注射每日3次注射强化治疗l胰岛素强化治疗l预混人胰岛素转换和观察性研究基线特征:已进行的大量诺和锐 每日次注射研究 研究研究观察时间周周周周个月周周周基线 入组前治疗方案 未用未用未用一种以上,未用使用,未用未治疗;
14、使用;其他降糖治疗未用诺和锐 起始剂量 早、晚各早晚各早、晚各早、晚各 日剂量日剂量未详细说明联合 二甲双胍吡格列酮二甲双胍二甲双胍吡格列酮停用所有二甲双胍等在原有治疗上追加或转为诺和锐治疗二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等未详细说明 .,.高妍,郭晓慧.中华内分泌代谢杂志.().,.().杨文英,等.中华糖尿病杂志().纪立农等,中国糖尿病杂志().,口服降糖药,胰岛素和观察性研究结果均显示:不同基线时诺和锐 每日次注射起始治疗均可有效降低 水平 .,.高妍,郭晓慧.中华内分泌代谢杂志.().,.().杨文英,等.中华糖尿病杂志().纪立农等,中国糖尿病杂志().9.2%7.5%8.1%6.6
15、%0.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1c(%)INITIATE12005年 EuroMix22006年170742008年 PRESENT5中国,2008年IMPROVETM 6中国,2010年9.7%6.9%ACTION32009年 9.1%7.1%9.46%6.64%观察性研究随机对照试验7.0%9.5%A1Chieve7中国,2012年9.5%7.0%INTENSE8中国,2011年7.25%9.85%和观察性研究结果均显示:治疗不达标者起始诺和锐 每日次注射，重度低血糖发生较少 .,.高妍,郭晓慧.中华内分泌代谢杂志.().,.().杨文英,等.中华糖尿病杂
16、志().纪立农等,中国糖尿病杂志().年 年年 中国,年 中国年年 中国年中国年0.05 0.00 0.02 0.06 0.01 0.126 0.003 0.00 HbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5-2.0-2.8-2.5-2.6观察性研究随机对照试验诺和锐：灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗诺和锐 每日次 或 次注射每日次注射强化治疗l诺和锐 每日次注射是常用且安全有效的胰岛素起始方案l预混人胰岛素转换l胰岛素强化治疗l每日次注射：起始的更多选择l每日1次注射：起始的更多选择研究：诺和锐 .甘精胰岛素导入门冬胰岛素30
17、QD+二甲双胍+格列美脲(QD 晚餐时)甘精胰岛素 QD+二甲双胍+格列美脲(QD 睡前)筛选主要入组条件 2型糖尿病，OADs:3 种,6个月 未使用过胰岛素 HbA1c 7.0-10.0%FPG 6.1 mmol/L BMI 40 kg/m2随机分组条件 导入期二甲双胍剂量不变 随机前2周格列美脲剂量不变(至少4 mg/d)最后3次早餐前SMPG 6.1 mmol/L 至少一次 PPG 8.0mmol/L 周*电话联系-5/-3 -2*0 2*3*5*6*7*9*10*14*18*22*24,.受试者基线特征门冬胰岛素甘精胰岛素受试者数量 男：女()年龄(岁)()()体重,()()()()
18、()糖尿病病程(年)()()合并并发症,()()()()()()()()(),.诺和锐 和甘精胰岛素下降幅度相当时间（周）HbA1C(%)研究终点 门冬胰岛素30：7.39%甘精胰岛素：7.49%估计差异:-0.12%95%C.I.-0.25;0.02门冬胰岛素30甘精胰岛素基线 门冬胰岛素30：8.17%甘精胰岛素：8.14%门冬胰岛素30 HbA1C 改变:0.78%甘精胰岛素 HbA1C 改变:0.65%,.诺和锐 血糖控制更平稳*门冬胰岛素 和甘精胰岛素相比*p12个月预混或自行混合人胰岛素BID+二甲双胍+AGI3月HbA1c 7.0-9.5%随机分组条件随机分组后接受诺和锐 30
19、使用的培训4周 .受试者基线资料受试者调整组研究者调整组受试者人数年龄(岁)女性:男性()体重()()受试者人数 糖尿病病程(年)基线()基线()*两组组间比较无统计学差异 .预混人胰岛素转为诺和锐：明显下降，且患者达到而无低血糖发作的复合终点试验终点达标患者比例患者比例(%)HbA1C7.0%HbA1C7.0%且无低血糖发作基线与试验终点变化 HbA1C水平(%)-1.32%.预混人胰岛素转为诺和锐：严重低血糖风险低治疗期低血糖事件总结受试者自行调整组研究者调整组 值值发生率（事件患者年）发生率（事件患者年）总低血糖严重低血糖夜间低血糖轻度低血糖（）.预混人胰岛素转换为诺和锐 治疗后随着剂量
20、的调整，患者 显著下降，低血糖发生率低 .受试者自行调整组发生率（事件患者年）研究者调整组发生率（事件患者年）值总低血糖严重低血糖夜间低血糖诺和锐 剂量变化（）整体 下降（）治疗期间低血糖事件发生情况：诺和锐：灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗诺和锐 每日次 或 次注射每日次注射强化治疗l诺和锐 每日次注射是常用且安全有效的胰岛素起始方案l诺和锐 每日次起始在有效安全降糖的同时餐后血糖控制更优l预混人胰岛素转换为诺和锐 每日次注射进一步实现控糖达标且低血糖风险更低，注射方式灵活方便l胰岛素强化治疗l胰岛素强化治疗诺和锐 每日次强化治疗较每日次降糖疗效更显著且不增加低血糖发生率BID TI
21、D HbA1c降幅(%)P0.001*P0.001*-0.33%，P=0.0015*,.发生率：事件/人年P=0.32BIDTIDHbA1C7.0%达标率(%)诺和锐 30 每日1次 每日2次 每日3次诺和锐 每日次强化治疗达标率更高,.在口服降糖药基础胰岛素治疗失败的患者中，诺和锐 每日次、次、次注射治疗分别使、和的患者达到的目标且低血糖发生率不随注射次数的增加而增加低血糖的发生率与诺和锐 的注射次数无关 阶段()阶段()阶段()发生严重低血糖的患者百分率*轻度低血糖事件的发生率*严重夜间低血糖事件的发生率*在治疗的各个阶段均无严重夜间低血糖事件发生*低血糖发生率低血糖事件人年,.诺和锐：灵
22、活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗诺和锐 每日次 或 次注射每日次注射强化治疗l诺和锐 每日次注射是常用且安全有效的胰岛素起始方案l诺和锐 每日次起始在有效安全降糖的同时餐后血糖控制更优l预混人胰岛素转换为诺和锐 每日次注射进一步实现控糖达标且低血糖风险更低，注射方式灵活方便l诺和锐 每日次注射是简单方便的强化治疗选择诺和锐：针给药方案调整灵活方便诺和锐药物说明书版建议 早餐 午餐 晚餐6U6U12U每日2次注射当剂量超过30U强化治疗也可起始治疗将每日2次给药方案的早餐前剂量分到早餐和午餐前，安全地转为每日3次注射诺和锐 剂量调整指南注：“”为减少用量；“”为增加用量诺和锐药物说明书版空腹餐前血糖()胰岛素剂量调整(单位)谢 谢！
