1、伏立康唑治疗真菌感染病例分享n患者,陆XX,男性,46岁;n入院时间:2012年9月5日;n主诉:确诊急性白血病38个月，龈血十天;n病史:患者于38个月前在苏大附一院确诊AML-M2a,之后，患者在上海长征医院给予MA方案化疗达缓解,之后予MA、VP16+中剂量Ara-c、Mito+中剂量Ara-c、COAP、HA等巩固。末次化疗时间为2011年2月14日,之后没有再行巩固治疗。入院前十天患者出现牙龈出血。门诊复查血常规（2012年9月3日）提示：WBC 2.75109/L Hb 146g/L PLT 38109/L N 0.8109/L。骨穿发现:原始细胞占57%，AML-M2a复发。伏立
2、康唑治疗真菌感染2入院查体及辅助检查nT 36.8 BP120/70mmHg，全身皮肤未见瘀点、瘀斑，两肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，心率82次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平、软，无明显压痛及反跳痛。双下肢无浮肿。n辅助检查:血常规（9.3）提示：WBC 2.75109/L Hb 146g/L PLT 38109/L N 0.8109/L。骨髓形态：急性粒细胞性白血病-M2a复发。胸片、心电图、及生化等指标正常。伏立康唑治疗真菌感染3入院诊断n急性粒细胞性白血病-M2a复发伏立康唑治疗真菌感染4诊治经过n9月 6日给予IA（善唯达10mg qd3、阿糖胞苷100mg bid7）方
3、案诱导化疗；n9月10日血常规示：WBC:0.92*109/L;N:0.3*109/Ln患者进入粒缺期(9.10-9.22)n9月11日患者开始体温升高体温升高伏立康唑治疗真菌感染59月10日-9月22日处于粒缺期倍能美罗培南/替考拉宁美罗培南美罗培南/替考拉宁伊曲康唑(9.20)胸部CT粒 缺 期腋下伏立康唑治疗真菌感染69月20日患者胸部CT伏立康唑治疗真菌感染7给予斯皮仁诺经验性抗真菌治疗倍能伊曲康唑(9.20)胸部CT9.28粒 缺 期胸部CT盗汗美罗培南/替考拉宁腋下伏立康唑治疗真菌感染89月28日胸部CT提示病灶明显进展 伏立康唑治疗真菌感染9考虑侵袭性肺曲霉病,给予威凡威凡治疗美
4、罗培南/替考拉宁胸部CT粒 缺 期胸部CT盗汗伏立伏立康唑康唑伊曲康唑(9.20)腋下伏立康唑治疗真菌感染10剂量/用法n负荷剂量（第1 个24 小时）每12 小时给药1 次，每次6mg/kg。n维持剂量（开始用药24小时后）每日给药2 次，每次4mg/kg。n(注：静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗,此时口服给药无需给予负荷剂量)伏立康唑治疗真菌感染11治疗效果:病灶明显缩小(10月8日CT)伏立康唑治疗真菌感染12继续给予片剂口服序贯治疗(200mg q12h p.o),复查CT(10月23日)伏立康唑治疗真菌感染13治疗前后对比:效果显著治疗前治疗后胸部CT9.28胸部CT10.23伏
5、立康唑治疗真菌感染14n至此，患者得到成功救治，为基础疾病的后续治疗赢得机会。伏立康唑治疗真菌感染15IFI好发因素n侵袭性真菌感染(IFI)又称为系统性真菌感染，其好发因素有化疗、长期使用糖皮质激素、粒细胞缺乏、广谱抗生素、免疫抑制剂、器官移植、糖尿病、免疫功能异常、体内各种导管的留置等。伏立康唑治疗真菌感染162003年发表的一项多中心的研究，对10,319,419例脓毒血症患者进行的持续22年回顾性研究结果显示：在过去的10-15年中，真菌感染的比例增加了近200%。参考文献：Martin GS et al.NEJM.2003;348:1546-1554.伏立康唑治疗真菌感染17血液科是
6、侵袭性真菌感染的高发科室血液病患者由于自身免疫机能低下，且大部分患者均有接受化疗、长时间的糖皮质激素治疗、使用广谱抗菌素等真菌感染的好发因素好发因素，使得IFI已经成为血液病患者重要的死亡原因之一。Cornet M et al.J Hosp Infect.2002 Aug;51(4):288-96.伏立康唑治疗真菌感染18和和是血液科深部真菌感染主要的病原体是血液科深部真菌感染主要的病原体普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,9
7、06)(n=6031)念珠菌念珠菌属属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.06.41.61.04.5其它酵母菌1.23.32.73.40.01.01.20.81.4曲霉菌曲霉菌属属8.333.850.74.91.926.04.93.412.3接合菌1.15.26.41.11.91.70.00.61.4其它霉菌1.67.66.41.50.04.71.31.52.7地方性真菌1.91.20.51.60.02.60.80.71.62004-2008年间美国院内年间美国院内IFD病原体的分布病原体的分布(%)伏立康唑治疗真菌感染19
8、在血液病在血液病(白血病/淋巴瘤)为为基础疾病的真基础疾病的真菌感染中菌感染中,曲霉曲霉病病死率为病病死率为58%伏立康唑治疗真菌感染20肺部是曲霉菌最易侵犯部位肺部是曲霉菌最易侵犯部位Patterson TF et al.Medicine(Baltimore).2000 Jul;79(4):250-60.Maschmeyer G et al.Drugs.2007;67(11):1567-601.伏立康唑治疗真菌感染21目前有多种方法用于诊断曲霉菌感染目前有多种方法用于诊断曲霉菌感染2008年年IDSA指南指出多种方法用于诊断曲霉菌感染指南指出多种方法用于诊断曲霉菌感染CTCT发现晕轮征是诊断
9、侵袭性肺曲发现晕轮征是诊断侵袭性肺曲霉病（霉病（IPA IPA）的早期指标，有晕）的早期指标，有晕轮征患者抗真菌治疗有效率更高。轮征患者抗真菌治疗有效率更高。GMGM检测是侵袭性曲霉病（检测是侵袭性曲霉病（IA IA）早期诊断的重要工具，恶性血早期诊断的重要工具，恶性血液病血清液病血清GMGM阳性患者预后较差。阳性患者预后较差。伏立康唑治疗真菌感染22nIFI最常见的感染部位为肺部，常见的真菌为念珠菌和曲霉菌。()大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊拟诊治疗治疗（经验治疗）或临床诊断治疗临床诊断治疗。伏立康唑治疗真菌感染24
10、l据报道，严重免疫功能低下的病例可能在首次出现临床或影像学感染征象后7-14天内即发生死亡；l由于临床上可能需要一定时间才能确诊，原则上应尽早开始抗真菌治疗，遏制疾病进展，挽救更多患者的生命；l目前血液科预防和治疗侵袭性真菌感染的新策略包括以下四点内容：对高危患者的预防治疗；对拟诊患者的经验性治疗；对临床诊断患者的抢先治疗；对确诊患者的目标性确诊治疗。伏立康唑治疗真菌感染25n经验性治疗：以发热为主要依据 指征：使用广谱抗生素治疗4-7天后持续性的(或周期性的)中性粒细胞减少伴发热。n 抢先治疗：以生物标记物阳性为主要依据，例如：PCR技术、血浆GM或-D-葡聚糖 指征：定义并不确切，可为生物
11、标记物阳性的患者，或HRCT等影像学检查阳性患者。伏立康唑治疗真菌感染26伏立康唑已获准用作治疗的一线药物多项指南推荐威凡多项指南推荐威凡用于血液恶性肿瘤曲霉病一线治疗用于血液恶性肿瘤曲霉病一线治疗Pagano L et al.Blood Rev.2010 Mar;24(2):51-61.伏立康唑治疗真菌感染27认识威凡n伏立康唑是新型的三唑类抗真菌药物;n其机制是抑制麦角甾醇的生物合成素P450介导的14a一甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌活性;n其抗真菌谱广，抗真菌活性较强。对念珠菌属、曲霉属、赛多孢菌属、球孢子菌、隐球菌和其他真菌均有活性。伏立康唑治疗真菌感染28广泛
12、覆盖各种广泛覆盖各种曲霉菌曲霉菌，具有强大抗菌活性，具有强大抗菌活性伏立康唑治疗真菌感染29伏立康唑两性霉素BHerbrecht等比较了伏立康唑和两性霉素B对侵袭性曲霉病的治疗效果及不良反应治疗12周的有效率和存活率及不良反应率在277名侵袭性曲霉病病人中144人用伏立康唑，133人用两性霉素B。80 以上病人患侵袭性肺曲霉病、白血病或接受过干细胞移植。表明伏立康唑治疗侵袭性曲霉病比两性霉素B更有效。伏立康唑治疗真菌感染30伏立康唑伊曲康唑吴玉红等对伏立康唑和伊曲康唑治疗血液病侵袭性真菌感染的疗效及不良反应比较结果显示:伏立康唑总有效率和治愈率分别为62.8%和77.3%,不良反应为19.0%。伊曲康唑的治愈率和总有效率分别为51.9%和66.2%,不良反应为27.3%伏立康唑治疗真菌感染31结论n因此伏立康唑治疗血液系统恶性肿瘤并发侵袭性真菌感染的疗效确切,值得临床推广。伏立康唑治疗真菌感染32伏立康唑治疗真菌感染33患者粒缺伴感染的诊治过程倍能倍能/替考拉宁倍能倍能/替考拉宁斯皮仁诺胸部CT胸部CT威凡威凡粒 缺 期斯皮仁诺(9.20)盗汗经验性治疗抢先治疗抢先治疗伏立康唑治疗真菌感染34伏立康唑治疗真菌感染35伏立康唑治疗真菌感染36伏立康唑治疗真菌感染37
