1、免疫系统疾病及其药物治疗1 器官移植自身免疫性疾病先天性免疫（天然性）适应性免疫（获得性）免疫系统多种器官高度特异性细胞淋巴循环免疫器官免疫细胞免疫分子免疫器官中枢免疫器官(central immune organ)外周免疫器官(Peripheral immune organ)胸腺、骨髓，多能造血干细胞在这些部位产生、并发育、陈熟为免疫细胞淋巴结、脾脏及皮肤/黏膜系统，陈熟免疫细胞定居发生免疫应答的场所免疫效应免疫调节抗原提呈细胞(APC)染色抗原提呈细胞(APC)电镜照片抗体补体细胞因子免疫应答的效应分子免疫系统内部、免疫系统与其他系统间信息传递的介质对免疫识别与排斥、对机体内环境稳定起着重
2、要的协调作用 BTBBBT 痢疾杆菌霍乱弧菌伤寒杆菌链球菌医学上常用抗原狂犬病病毒腺病毒口蹄疫病毒（viruses）流感病毒白色念珠菌 疟原虫天然抗原(多价-多个抗原决定簇)抗原分子中的T细胞抗原决定表位和B细胞抗原决定表位B细胞表位T细胞表位 体液免疫提呈 TD抗原+辅佐细胞初始Th细胞初始B细胞辅助 活化Th细胞效应 CTL Th1 靶细胞 淋巴因子 细胞免疫辅助前体Th1、CTLT1抗原浆细胞免疫球蛋白感应阶段 增殖分化阶段 效应阶段 非己机体自身生理性免疫应答(免疫保护）非己机体自身病理性免疫应答(免疫损伤）正常 异常超敏反应免疫功能低下或缺失自身免疫疾病X-PO4 DG PIP2PK
3、CPLC1vT细胞受体IL-2受体-PO4蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70)IP3XRasRaf-1Mek丝裂原活化蛋白激酶Vav或GRB2/sosPO4-Fos/jun表达增高NFATcNFATcNFATnNFATcCa2+增高X钙调磷酸酶 Cdk2增殖IL-2 mRNAIL-2 蛋白X-PO4 DG PIP2PKCPLC1vT细胞受体IL-2受体-PO4蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70)IP3XRasRaf-1Mek丝裂原活化蛋白激酶Vav或GRB2/sos亲环素或FKBP环孢素或他克莫司PO4-Fos/jun表达增高NFATcNFATcNFATnNFA
4、TcCa2+增高X钙调磷酸酶西罗莫司FKBP-mTOR-x Cdk2增殖IL-2 mRNAIL-2 蛋白Jean Francois Borel 第三个时代：1972年Borel 发现了环孢素1978年Calne用于肾脏移植1983年FDA批准上市器官移植划时代的革命性变化Sir Roy Calne HCCO NCH CCH2CH3CHCH3CHCH3CH3CH3OCO CH NCCH3OCONCHCONCH2CH3CH3CHCH3CH3CONCHCH3NCH CO NCH CCHCH3CH3OHCH3CH3NCH2CH NCOCHCH3CH3CH2CH3CHCH3CH2CH3CHCH3HHNC
5、HCONCHCH3HCH3CHCCH3CH2CHHCCH3HOH 器官移植。治疗和预防移植物抗宿主反应（GVHD)。自身免疫性疾病(T 细胞介导的各种疾病）强直性脊柱炎Ankylosing spondylitis3-6mg/kg/d，分两次服用待症状明显改善后缓慢减量至3-6mg/kg/d疗程一般为3-6个月Psoriasis of the hand（银屑病）Psoriasis（银屑病）Dermatitis Herpetiformis:Mouth Mucosa （口腔黏膜疱疹样皮炎）UveitisUveitis（眼色素层炎、葡萄膜炎）（眼色素层炎、葡萄膜炎）环孢素不良反应毛发增生肾脏毒性高血压
6、抽筋抽筋痤疮抽搐 头痛牙龈增生腹泻白细胞减少感觉异常恶心/呕吐C0Early:300 ng/mL3-6 M:250 ng/mL6-12 M:250 ng/mL环孢素的治疗反应：肾脏移植发生反应者的发生反应者的%急性排斥反应急性排斥反应 急性肾脏毒性急性肾脏毒性环孢素谷血浓度TransplantEarlyMonth 3-6Month 6-12Renal5-10mg/kg/day300ng/mL250 ng/mL250 ng/mLLiver4-8 mg/kg/day200-250ng/mL200 ng/mL200 ng/mLHeart5-10mg/kg/day400 ng/mL300 ng/mL2
7、50-300 ng/mL环孢素谷血浓度(C0)的靶范围(kahan 2002,Keown 2002,Levy,2001)Pfeffer P.et al.ATC2002:1038HCCONCHCCH2CH3CHCH3CHCH3CH3CH3OCOCHNCCH3OCONCHCONCH2CH3CH3CHCH3CH3CONCHCH3NCHCONCHCCHCH3CH3OHCH3CH3NCH2CH NCOCHCH3CH3CH2CH3CHCH3CH2CH3CHCH3CH3CHCH2OHHHNCHCONCHCH3HCH3HOCCH2CHCHCCH3CH2CHHCCH3HOHCCH2CH2OHCH2CHHCCH3
8、ONHAA1HydroxylationAA9 HydroxylationAM19CYP3A4CYP3A4AM1AM1cAM9CYP3A4CYP3A5CYP3A4AM4nN-demethylationHydroxylationCyclizationHydroxylation环孢素在肝脏的代谢免疫系统疾病及其药物治疗42降低环孢素药物浓度的药物降低环孢素药物浓度的药物（CYP3A诱导剂）v 卡马西平v 苯妥英v 苯巴比妥类v St Johns wort、v 利福平v 避免与具有潜在肾毒性的药物合用 例如，氨基糖苷类抗生素、抗真菌药和非甾体类抗炎药v 与可能引起高血钾的药物合用时须注意 例如，ACE
9、抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、保钾利尿剂OCH3ONH3COOHCH3CH3CH3OHCH2OOCH3CH3OOOCH3OHO他克莫司（普乐可复）(Tacrolimus,Fk506)预防实体器官排斥反应的发生。排斥反应发生后的补救治疗 肾移植患者：口服每日.10.3mg/kg,分两次服用；肝移植患者：口服每日.150.2mg/kg,分两次服用OOHOCH3HCH3HONHOOOOHCH3OHCH3OCH3CH3CH3OCH3CH3OOHCH3西罗莫司(sirolimus)雷帕霉素(rapamycin,RPM)与环孢素和皮质激素联合使用，预防实体器官排斥反应的发生 对于已发生或很可能与钙调磷酸酶
10、抑制剂相关的肾毒性患者，常用RPM与MMF或Pred联合应用避免永久性的肾损害 预防卡氏肺囊虫肺炎和巨细胞病毒感染 13岁以上儿童，体重小于40kg 初始剂量：每日1mg/m2 负荷剂量：每日3mg/m2 肝功能损害患者维持剂量减少1/3ONOOOO HC H3C H3H3COOp预防和治疗肾、肝、心脏及骨髓移植的排斥反应常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂合用p肾移植患者：每日2次，每次1gp黑种人的肾脏和心脏移植:每日2次，每次1.5gp进食可使Cmax降低近40%，空腹服药NNHSNNNO2CH3NN硫唑嘌呤（依木兰）(Azathioprine,Aza)u器官移植u血管炎、系统红斑性狼疮
11、、多动脉炎结节、皮肌炎、韦格纳肉芽肿u类风湿性关节炎u炎性肠疾病（无征候）u重症肌无力u用于急性白血病细胞毒的维持治疗u通常维持量在2.0-2.5 mg/kg ONNNH2OHOHOHOOH咪唑立宾（布累迪宁，布雷青霉素）(Mizoribine)u 抑制器官移植时的排斥反应u 骨髓抑制等不良反应较硫唑嘌呤小u 口服：初始剂量为每日23mg/kg,分23服用u 维持剂量为每日12mg/kg,分23服用单克隆抗体的制备抗胸腺细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白Basiliximab(chimeric monoclonal)Daclizumab(humanized monoclonal)OKT3(monocl
12、onal)Atgam,Thymoglobulin(polyclonal)MouseHumanHorse,Rabbit T细胞全面抑制剂常用免疫抑制剂的范围A:FK506,MMF and PredB:CsA,MMF and PredC:CsA,Aza and PredD:CsA and Pred2000年，上海，87例肾移植的报道HAR是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体（natural antibody）所介导的）所介导的这 些 天 然 抗 体 识 别 猪 组 织 细 胞 表 面 的 异 种 抗 原这 些 天 然 抗 体 识 别 猪 组 织 细
13、胞 表 面 的 异 种 抗 原（xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞表面的），尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷半乳糖苷(Gala-1,3Gal)天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死异种移植过程中的超急排斥反应（异种移植过程中的超急排斥反应（HAR）手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。天然抗体天然抗体 人人激活补体激活补体半
14、乳糖成分半乳糖成分 a-1,3-a-1,3-半乳糖半乳糖苷苷 (Gala-1,3Gal)(Gala-1,3Gal)猪猪 血管内皮细胞Transgenic pig (animals)敲除敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因基因敲除基因敲除(knock out)半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因mutationtransfectionHomo-recombination半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株缺陷细胞株screening胚胎干细胞（Embryonic stem cells,ES）免疫系统疾病及其药物治疗88表达人表达人CD46、CD55和和CD59转基因动物转
15、基因动物半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株缺陷细胞株*Engineering animalsTransgenic pigCD46(CD55,CD59)免疫系统疾病及其药物治疗89ovum免疫系统疾病及其药物治疗90Transgenic pig (animals)半乳糖苷转移酶基因半乳糖苷转移酶基因人人CD46、CD55和和CD59基因基因+免疫系统疾病及其药物治疗91受精卵DNA敲除敲除a-1,3半乳糖半乳糖苷转移酶基因苷转移酶基因表达人表达人CD46、CD55和和CD59等等*“转基因工程猪转基因工程猪”的制备的制备免疫系统疾病及其药物治疗92转基因技术取得突破转基因技术取得突破
16、，数千病人有望换上动物器官，数千病人有望换上动物器官2002年曾经因培育年曾经因培育出世界第一头出世界第一头克隆克隆羊羊“多利多利”而闻名的英而闻名的英国苏格兰罗斯林研究国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心又爆出新闻：该中心的子公司中心的子公司PPL医医疗公司培育出了一批疗公司培育出了一批转基因小猪，它们的转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥一个能引发人体排斥的基因被关闭，从而的基因被关闭，从而使异种器官移植技术使异种器官移植技术向前迈出重大的一步向前迈出重大的一步免疫系统疾病及其药物治疗93免疫刺激剂（增强药）AgAg改变抗原分子构型或电荷改变抗原的释放时间激活一种或多种免疫活性细胞免疫
17、系统疾病及其药物治疗94免疫佐剂(Immune adujuvants)植物血凝素、刀豆素A免疫恢复剂(Immune normalizing agents)恢复免疫功能至正常，如左旋咪唑免疫调节剂(Immune modulating agents)干扰素干扰素 干扰素是1957年被发现先天存在的肽类细胞因子根据产生干扰素细胞来源不同、理化性质和生物学活性的差异，可分为-干扰素-干扰素干扰素免疫系统疾病及其药物治疗98干扰素的作用机制干扰素的作用机制免疫系统疾病及其药物治疗100?治疗病毒性感染?干扰素对乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宫颈炎、新生儿病毒性脑炎以及病毒性感冒?治疗肿瘤?干扰素对多种肿瘤近期有良好疗效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病?干扰素的常用方案是5-10MU万单位，每周3次，疗程为3-6个月，皮下或肌肉注射干扰素的临床应用12 KD甘乐能甘乐能(Intron)(干扰素-2b)佩乐能佩乐能(Peg-Intron)(聚乙二醇干扰素-2b)
