1、细胞与分子免疫学细胞与分子免疫学Cellular and Molecular Immunology军医大学免疫教程一绪论抗原1免免 疫疫 学学 绪绪 论论Introduction of Immunology军医大学免疫教程一绪论抗原2 一、免疫的含义一、免疫的含义 免疫免疫(immunity)机体识别自我与异己成分，通过机体识别自我与异己成分，通过免疫应答免疫应答(immune response)破坏破坏或排除异己成分，以维持机体的自身或排除异己成分，以维持机体的自身稳定和生理恒常的生物学功能。稳定和生理恒常的生物学功能。免疫防护反应免疫防护反应军医大学免疫教程一绪论抗原3 对自身成分和某些抗
2、原产生特异性不应答的状对自身成分和某些抗原产生特异性不应答的状态称为态称为免疫耐受免疫耐受(immunotolerance)。在一定条件下，免疫系统对自身成分发生免疫在一定条件下，免疫系统对自身成分发生免疫应答，或免疫防护反应造成对机体的损害，则为应答，或免疫防护反应造成对机体的损害，则为免免疫病理反应疫病理反应。军医大学免疫教程一绪论抗原4 二、免疫学的概念二、免疫学的概念 免疫学免疫学(immunology)研究机体免疫系统的组织结构和研究机体免疫系统的组织结构和生理功能，揭示免疫系统识别自我和生理功能，揭示免疫系统识别自我和非我、产生免疫应答排斥非我的规律，非我、产生免疫应答排斥非我的规
3、律，并应用这些规律来阐明疾病发生发展并应用这些规律来阐明疾病发生发展的机制，建立预防和诊治疾病的免疫的机制，建立预防和诊治疾病的免疫学技术和方法。学技术和方法。军医大学免疫教程一绪论抗原5医学免疫学医学免疫学(Medical Immunology)基础免疫学基础免疫学 (Fundamental Immunology)临床免疫学临床免疫学 (Clinical Immunology)免疫学技术免疫学技术 (Immunological techniques)军医大学免疫教程一绪论抗原6 (一一)免疫器官免疫器官 (immune organ)(二二)免疫细胞免疫细胞 (immunocyte)(三三)免
4、疫分子免疫分子 ()三、免疫系统的组成三、免疫系统的组成军医大学免疫教程一绪论抗原7 军医大学免疫教程一绪论抗原8 固有免疫固有免疫(innate immunity)：又称又称 天然免疫天然免疫(natural immunity)非特异性免疫非特异性免疫(nonspecific immunity)适应性免疫适应性免疫(adaptive immunity)：又称又称 获得性免疫获得性免疫(acquired immunity)特异性免疫特异性免疫(specific immunity)：包括包括 特异性体液免疫特异性体液免疫(specific humoral immunity)特异性细胞免疫特异性细
5、胞免疫(specific cellular immunity)四四、免疫的类型、免疫的类型军医大学免疫教程一绪论抗原9 免疫防护免疫防护(immune defence)：防御病原微生物侵害。防御病原微生物侵害。易受感染、过敏反应或免疫缺陷病易受感染、过敏反应或免疫缺陷病 免疫稳定免疫稳定(immune homeostasis)：消除损伤或衰老的细胞及废物，并通消除损伤或衰老的细胞及废物，并通 过调控机制维持机体的生理平衡。过调控机制维持机体的生理平衡。自身免疫病自身免疫病 免疫监视免疫监视(immune surveillance)：清除体内因各种原因发生突变的细胞。清除体内因各种原因发生突变的
6、细胞。发生肿瘤发生肿瘤五、免疫功能五、免疫功能军医大学免疫教程一绪论抗原10六、免疫学界的诺贝尔奖获得者六、免疫学界的诺贝尔奖获得者 年代年代学者姓名学者姓名国家国家获奖成就获奖成就1901E.A.Behring德国德国 发现抗毒素，开创免疫血清疗法发现抗毒素，开创免疫血清疗法1905R.Koch德国德国 发现结核杆菌，发明诊断结核病的结核菌素发现结核杆菌，发明诊断结核病的结核菌素1908P.Ehrlich德国德国 提出体液免疫理论和抗体生成的侧链学说提出体液免疫理论和抗体生成的侧链学说E.Metchnikoff俄国俄国 发现细胞吞噬作用，提出细胞免疫理论发现细胞吞噬作用，提出细胞免疫理论19
7、13C.Richet法国法国 发现过敏现象发现过敏现象1919J.Bordet比利时比利时 发现补体，建立补体结合试验发现补体，建立补体结合试验1930K.Landsteiner美国美国 发现人红细胞血型发现人红细胞血型1951M.Theler南非南非 发明黄热病疫苗发明黄热病疫苗1957D.Bovet意大利意大利 抗组胺药治疗超敏反应抗组胺药治疗超敏反应BehringMetchnikoffEhrlich 军医大学免疫教程一绪论抗原11年代年代学者姓名学者姓名 国家国家获奖成就获奖成就1960 F.M.Burnet 澳大利亚澳大利亚 提出抗体生成的克隆选择学说提出抗体生成的克隆选择学说 P.B
8、.Medawar 英国英国 发现获得性移植免疫耐受性发现获得性移植免疫耐受性1972 G.M.Edelman 美国美国 阐明抗体的本质阐明抗体的本质 R.R.Porter 英国英国 阐明抗体的化学结构阐明抗体的化学结构1977R.S.Yalow 美国美国 创立放射免疫测定法创立放射免疫测定法1980J.Dausset 法国法国 发现人白细胞抗原发现人白细胞抗原 G.D.Snell 美国美国 发现小鼠发现小鼠H-2系统系统 B.Benacerraf 美国美国 发现免疫应答的遗传控制发现免疫应答的遗传控制 1984 N.Jerne 丹麦丹麦 提出天然抗体选择学说和免疫网络学说提出天然抗体选择学说和
9、免疫网络学说 G.Kohler 德国德国 建立杂交瘤技术制备单克隆抗体建立杂交瘤技术制备单克隆抗体 C.Milstein 阿根廷阿根廷 单克隆抗体技术及免疫球蛋白基因表达的遗传控制单克隆抗体技术及免疫球蛋白基因表达的遗传控制1987 Tonegawa 日本日本 阐明抗体多样性的遗传基础阐明抗体多样性的遗传基础1990 J.Murray 美国美国 首创人类肾移植术首创人类肾移植术 E.Thomas 美国美国 首创人类骨髓移植术首创人类骨髓移植术1996 P.Doherty 澳大利亚澳大利亚 提出提出MHC限制性，即限制性，即T细胞的双识别模式细胞的双识别模式 R.Zinkernagel 瑞士瑞士
10、 同上同上Beurnet军医大学免疫教程一绪论抗原12抗抗 原原Antigen军医大学免疫教程一绪论抗原13 抗原抗原(antigen,Ag)是能刺激机体免疫系统产生免疫是能刺激机体免疫系统产生免疫应答的物质，应答的物质，能使免疫活性细胞产生抗体或致敏淋巴细胞，能使免疫活性细胞产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合。并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合。免疫原性免疫原性(immunogenicity)抗原性抗原性(antigenicity)一、抗原的概念一、抗原的概念军医大学免疫教程一绪论抗原14 全抗原全抗原(complete antigen)具有免疫原
11、性和抗原性。具有免疫原性和抗原性。半抗原半抗原(hapten)只有抗原性，而无免疫原性，若与只有抗原性，而无免疫原性，若与大分子蛋白质结合，可获得免疫原性，成为全抗原。大分子蛋白质结合，可获得免疫原性，成为全抗原。军医大学免疫教程一绪论抗原15 (一一)异物性异物性 (二二)理化性理化性 (三三)特异性特异性 决定决定抗原特异性抗原特异性的特殊化学基团称为的特殊化学基团称为抗原决定基抗原决定基(antigenic determinant)。二、决定免疫原性的因素二、决定免疫原性的因素军医大学免疫教程一绪论抗原16 抗原决定基又称为抗原决定基又称为表位表位(epitope)。抗原通过表位与免疫活
12、性细胞表面的抗原受体结合抗原通过表位与免疫活性细胞表面的抗原受体结合而激发免疫应答，又可通过表位与相应的抗体或致敏淋巴而激发免疫应答，又可通过表位与相应的抗体或致敏淋巴细胞特异结合，产生免疫效应。细胞特异结合，产生免疫效应。表位的性质、数目和空间构型影响抗原的特异性。表位的性质、数目和空间构型影响抗原的特异性。三、表位的概念三、表位的概念军医大学免疫教程一绪论抗原17 抗原结合价抗原结合价(antigenic valence)：抗原分子表面能：抗原分子表面能与抗体结合的表位总数。与抗体结合的表位总数。免疫优势表位：免疫优势表位：单独可刺激单独可刺激B细胞产生大量抗体，与细胞产生大量抗体，与抗体
13、的结合力大于其它表位。抗体的结合力大于其它表位。免疫优势基团：免疫优势基团：表位的所有残基中某些作用比其他残表位的所有残基中某些作用比其他残基更大的残基。基更大的残基。军医大学免疫教程一绪论抗原18 表面表位表面表位(功能性表位功能性表位)：存在于抗原的表面，易存在于抗原的表面，易被淋巴细胞识别，具有易接近性，可诱发免疫应答。被淋巴细胞识别，具有易接近性，可诱发免疫应答。隐蔽表位隐蔽表位：存在于抗原分子的内部，不易被淋巴细：存在于抗原分子的内部，不易被淋巴细胞识别，无直接诱发免疫应答的功能。胞识别，无直接诱发免疫应答的功能。军医大学免疫教程一绪论抗原19 蛋白质常常发生共价修饰蛋白质常常发生共
14、价修饰，如磷酸化或特异性，如磷酸化或特异性的蛋白水解反应，经共价修饰的蛋白质时常会产生一的蛋白水解反应，经共价修饰的蛋白质时常会产生一些些新表位新表位(neoantigenic epitope)。军医大学免疫教程一绪论抗原20 序列表位序列表位(sequential epitope)线性表位线性表位(linear epitope)由序列上相连的氨基酸由序列上相连的氨基酸(或多糖或多糖)组成的表位。组成的表位。构象表位构象表位(conformational epitope)由序列上不相连，但在空间结构上相互接近的氨基由序列上不相连，但在空间结构上相互接近的氨基酸酸(或多糖或多糖)构成的表位。构成
15、的表位。军医大学免疫教程一绪论抗原21构象表位构象表位新表位新表位线性表位线性表位隐蔽表位隐蔽表位变性变性变性变性酶解或酶解或修饰修饰新表位新表位 形成形成C CN NC CN NC CN NC CN NC CN NC CN NC CN NC CN N军医大学免疫教程一绪论抗原22 覆盖型表位覆盖型表位(overlapping epitope)：该表位与抗体结合后影响其它表位结合抗体。该表位与抗体结合后影响其它表位结合抗体。非覆盖型表位非覆盖型表位(non-overlapping epitope)：表位之间相对分离，各自结合对应的抗表位之间相对分离，各自结合对应的抗体，互不影响。体，互不影响。
16、军医大学免疫教程一绪论抗原23 B细胞表位：细胞表位：B细胞或抗体能直接识别未经加工处细胞或抗体能直接识别未经加工处理的抗原，识别的表位一般是暴露于抗原分子表面的构理的抗原，识别的表位一般是暴露于抗原分子表面的构象表位，但也可识别表面序列表位。象表位，但也可识别表面序列表位。T细胞表位：细胞表位：T细胞只识别经过细胞只识别经过APC加工提呈的序加工提呈的序列表位。列表位。军医大学免疫教程一绪论抗原24抗原的构象抗原的构象 天然构象天然构象 变性变性表位位置表位位置 抗原分子表面抗原分子表面 抗原分子内部抗原分子内部表位类型表位类型 构象表位构象表位 线性表位线性表位 线性表位线性表位T T细胞
17、与细胞与B B细胞所识别的抗原细胞所识别的抗原 B细胞细胞 T细胞细胞识别抗原的识别抗原的 可溶性抗原和可溶性抗原和 细胞表面抗原细胞表面抗原 主要种类主要种类 细胞表面抗原细胞表面抗原要否要否MHC辅助辅助 不需要不需要 需要需要 表位大小表位大小 约约515个氨基酸个氨基酸 912个氨基酸个氨基酸军医大学免疫教程一绪论抗原25 超抗原超抗原(superantigen,SAg)是指只需极低浓度即可是指只需极低浓度即可激活大量淋巴细胞克隆激活大量淋巴细胞克隆,产生强烈的应答效应的某些抗原。产生强烈的应答效应的某些抗原。(一一)超抗原与普通抗原的区别超抗原与普通抗原的区别 1.不需不需APC加工
18、递呈加工递呈 2.无无 MHC限制性限制性 3.无特异性无特异性 四、超抗原四、超抗原军医大学免疫教程一绪论抗原26a ab ba ab ba ab b内源性内源性超抗原超抗原T细胞细胞APCMHC II类分子类分子TCR外源性外源性超抗原超抗原抗原肽抗原肽军医大学免疫教程一绪论抗原27 超抗原与普通抗原的比较超抗原与普通抗原的比较 普通抗原普通抗原 超抗原超抗原APC加工加工 T细胞反应频率细胞反应频率 1/1061/104 1/201/5MHC 类分类分 肽结合槽肽结合槽 非多态区非多态区子结合部位子结合部位 (a a-螺旋螺旋)外侧外侧MHC限制性限制性 TCR结合部位结合部位 Va a
19、,Vb b,Ja a,Jb b,Db b Vb b军医大学免疫教程一绪论抗原28(二二)超抗原的类型超抗原的类型 1.外源性超抗原外源性超抗原(细菌性细菌性)多为革兰阳性菌产生的外毒素多为革兰阳性菌产生的外毒素 金黄色葡萄球菌肠毒素金黄色葡萄球菌肠毒素(SE)AE 金黄色葡萄球菌蛋白金黄色葡萄球菌蛋白A(SPA)A组溶血性链球菌组溶血性链球菌M蛋白蛋白 致热外毒素致热外毒素(SPE)AC 毒性休克综合征毒素毒性休克综合征毒素1(TSST1)表皮剥脱毒素表皮剥脱毒素(EXT)A与与B军医大学免疫教程一绪论抗原29 2.内源性超抗原内源性超抗原(病毒性病毒性)主要是逆转录病毒，病毒感染细胞后将病毒
20、主要是逆转录病毒，病毒感染细胞后将病毒DNA整合到宿主整合到宿主DNA中产生超抗原。中产生超抗原。小鼠乳腺肿瘤病毒小鼠乳腺肿瘤病毒 狂犬病毒狂犬病毒 EB病毒病毒 巨细胞病毒巨细胞病毒 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒(HIV)军医大学免疫教程一绪论抗原30 T细胞超抗原细胞超抗原又分为又分为 TCRabab型超抗原：内源性超抗原和外源性超抗原型超抗原：内源性超抗原和外源性超抗原 TCR型超抗原：型超抗原：热休克蛋白、分枝热休克蛋白、分枝 杆菌、某些肿杆菌、某些肿瘤细胞株的表面分子瘤细胞株的表面分子 B细胞超抗原细胞超抗原：SPA、HIV-gp120、人类肠相关唾液人类肠相关唾液蛋白（蛋白（p
21、Fv)军医大学免疫教程一绪论抗原31(三三)超抗原的生物学意义超抗原的生物学意义 1.免疫激活作用免疫激活作用 中毒性休克综合征和多器官功能衰竭中毒性休克综合征和多器官功能衰竭 自身免疫病自身免疫病(自身反应性自身反应性T T细胞活化细胞活化)抗肿瘤抗肿瘤(CTL大量激活大量激活)2.免疫抑制作用：免疫抑制作用：T细胞过度激活而耗竭细胞过度激活而耗竭 3.诱导免疫耐受诱导免疫耐受军医大学免疫教程一绪论抗原32 通过对抗原、表位的本质和特性以及作通过对抗原、表位的本质和特性以及作用原理的深入研究，可以为新型疫苗的研用原理的深入研究，可以为新型疫苗的研发提供重要的依据，为疾病的防治提供安发提供重要
22、的依据，为疾病的防治提供安全有效的措施。全有效的措施。Pasteur减毒疫苗减毒疫苗 Jenner 牛痘牛痘五、抗原与疫苗五、抗原与疫苗军医大学免疫教程一绪论抗原33(一一)基因工程疫苗基因工程疫苗 选择某一特定蛋白抗原或含抗原表位的肽段，应用重选择某一特定蛋白抗原或含抗原表位的肽段，应用重组组DNA技术，构建合适的表达载体，利用细菌、酵母、哺技术，构建合适的表达载体，利用细菌、酵母、哺乳动物细胞产生大量该抗原，经纯化后作为疫苗。乳动物细胞产生大量该抗原，经纯化后作为疫苗。(二二)表位靶向的合成疫苗表位靶向的合成疫苗 将将T细胞和细胞和B细胞线性表位连在一起合细胞线性表位连在一起合成疫苗，或将
23、合成的表位与免疫载体相连形成疫苗，或将合成的表位与免疫载体相连形成疫苗。成疫苗。军医大学免疫教程一绪论抗原34(三三)核酸疫苗核酸疫苗 DNA疫苗和疫苗和RNA疫苗疫苗 将编码抗原蛋白的目的基因插入带有真核启动子的不将编码抗原蛋白的目的基因插入带有真核启动子的不复制的质粒载体，以构建好的重组质粒复制的质粒载体，以构建好的重组质粒DNA作为核酸疫苗作为核酸疫苗直接注入机体，通过宿主细胞的转译系统表达目的抗原，直接注入机体，通过宿主细胞的转译系统表达目的抗原，诱导机体发生免疫应答。诱导机体发生免疫应答。军医大学免疫教程一绪论抗原35 核酸疫苗的优点核酸疫苗的优点：1.免疫原性良好：无需佐剂，能同时
24、诱导细胞免疫和免疫原性良好：无需佐剂，能同时诱导细胞免疫和体液免疫。体液免疫。2.持久免疫：不断表达产生抗原蛋白持久免疫：不断表达产生抗原蛋白(长达长达19个月个月)，使机体获得持久的免疫力，能产生免疫记忆。使机体获得持久的免疫力，能产生免疫记忆。3.可精细设计、制备简便：可对基因进行修饰，或携可精细设计、制备简便：可对基因进行修饰，或携带多个基因，制备方法简便，能大量生产，成本较低。带多个基因，制备方法简便，能大量生产，成本较低。军医大学免疫教程一绪论抗原36 (四四)病毒载体介导的分子抗原疫苗病毒载体介导的分子抗原疫苗 1.重组痘苗病毒载体重组痘苗病毒载体 2.腺病毒载体腺病毒载体 3.单
25、纯疱疹病毒载体单纯疱疹病毒载体军医大学免疫教程一绪论抗原37 (五五)以以McAb为基础的疫苗为基础的疫苗 1.抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗 抗独特型抗体抗独特型抗体 抗抗独特型抗体抗抗独特型抗体 (Ab2)(Ab3)抗原抗原 抗体抗体(Ab1)抗独特型抗体疫苗示意图抗独特型抗体疫苗示意图军医大学免疫教程一绪论抗原38 2.抗原化抗体抗原化抗体 将特定抗原分子表位的编码基因序将特定抗原分子表位的编码基因序列插入抗体重链可变区的列插入抗体重链可变区的CDR3部位，部位，表达出具有该抗原表位的氨基酸组成表达出具有该抗原表位的氨基酸组成和构象以及免疫原性的重组抗体。和构象以及免疫原性的重组抗体。军医大学免疫教程一绪论抗原39(六六)转基因植物口服疫苗转基因植物口服疫苗 生产成本低，可以快速规模化生产。生产成本低，可以快速规模化生产。常温储存和运输，无需冷藏。常温储存和运输，无需冷藏。可以直接口服免疫，无需专门的接种工具可以直接口服免疫，无需专门的接种工具和专业接种人员。和专业接种人员。避免注射之痛以及通过注射传播的疾病。避免注射之痛以及通过注射传播的疾病。军医大学免疫教程一绪论抗原40
