1、呼吸系统铜绿假单胞感染治疗策略呼吸系统铜绿假单胞菌感染的诊治策略 World Health Organization 2017Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PAPA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA感染的诊断3PA的治疗策略4革兰阴性杆菌有鞭毛无芽孢葡萄糖非发酵菌专性需氧医院感染主要病原PA的微生物特点黏附因子菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纤毛运动，尿液冲洗、体液流动，定植感染0102处于细胞外层，保护菌体、减少溶菌酶、补体、抗体等免疫。荚膜多糖具有亲水性且带负电荷，可阻滞吞噬细胞的表面吞噬03合成分泌多种侵袭性酶类，如碱性
2、蛋白酶能水解补体成分C1q和C3，以及多种细胞因子和趋化因子，阻断免疫因子对细菌的作用04生物膜中的细菌处于多种代谢状态，生物膜内层的细菌代谢缓慢，易产生很强的耐药性，从而导致难治性感染05密度依赖性细菌细胞间信号传递的机制，细菌可以感知到周围同伴的存在，而表现出的行为,使菌体侵袭力增强微荚膜侵袭性酶类生物膜群体感知系统PA的侵袭机制完成黏附抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能张帆 等，国际呼吸杂志2010年10月第30卷第20期 P1232-1235主要内容PA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA感染的诊断3PA的治疗策略4PA与感染性疾病血流感染呼吸系统感染皮肤黏膜感染泌尿系统感染结构性肺
3、病急性加重,HAP，部分CAP烧伤、创伤、手术切口等部位局部化脓性炎症 菌血症、脓毒症复杂性尿路感染、急性细菌性前列腺炎（泌尿系统手术操作史）李凡等，医学微生物学第8版，P165PA在感染患者标本的检出率较高PA占革兰阴性菌百分比,2005,11.6PA占革兰阴性菌百分比,2006,14.1PA占革兰阴性菌百分比,2007,16.9PA占革兰阴性菌百分比,2008,16.4PA占革兰阴性菌百分比,2009,15.8PA占革兰阴性菌百分比,2010,14.8PA占革兰阴性菌百分比,2011,14.2PA占革兰阴性菌百分比,2012,14PA占革兰阴性菌百分比,2013,13.4PA占革兰阴性菌百
4、分比,2014,13PA占革兰阴性菌百分比,2015,12PA占革兰阴性菌百分比,2016,1105101520200520062007200820092010201120122013201420152016PA占革兰阴性菌百分比PA占革兰阴性菌百分比百分比%中国CHINET细菌耐药性监测资料显示，2005年-2014年PA的分离率较高，占革兰阴性菌的11.6%至16.9%不等。居第2-5位。2015,2016年的最新数据显示，PA分离率分别占革兰阴性菌的12%和11%。研究菌株分离自痰液等呼吸道标本，尿液，血液，伤口脓液，粪便，生殖道分泌物等。中华医学会呼吸病学分会感染学组 中华结核和呼吸杂
5、志2014年1月第37卷第1期 P9-15胡付品等，中国感染与化疗杂志2014年9月20日第14卷第5期 P365-374我院PA检出现状结构性肺病PA感染医院获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染PA定植率3-20%1PA定植率30.6%2PA定植率40%3COPD 支气管扩张 CF结构性肺病PA定植率高，对疾病及预后的影响？生成生物膜，逃避免疫增加气道炎症疾病频繁加重肺功能恶化死亡率增加结构性肺病中稳定期的PA定植*PA(Pseudomonas aeruginosa):铜绿假单胞菌1.Parameswaran GI,Future Microbiol.201
6、2 Oct;7(10):1129-322.W-J Wang et al,Int J Tuberc Lung Dis 19(5):610-6193.Hector A et al,J Cyst Fibros.2016 May;15(3):340-9国外AECOPD患者的病原体检出情况微生物在急性加重期的作用微生物在急性加重期的作用细菌病毒流感嗜血杆菌导致20-30%的COPD加重鼻病毒导致20-25%的COPD加重肺炎链球菌导致10-15%的COPD加重副流感病毒导致5-10%的COPD加重卡他莫拉菌导致10-15%的COPD加重流感病毒导致5-10%的COPD加重铜绿假单胞菌导致5-10%的CO
7、PD加重，且多发于重症呼吸道合胞体病毒导致5-10%的COPD加重肠杆菌分离于重症，但其重要性无法鉴定冠状病毒导致5-10%的COPD加重非典型病原体腺病毒导致3-5%的COPD加重肺炎衣原体导致3-5%的COPD加重人类偏肺病毒导致3-5%的COPD加重肺炎支原体导致1-2%的COPD加重真菌肺孢子菌 不确定流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌是AECOPD细菌感染患者的主要致病菌铜绿假单胞菌多见于重症Sethi S,Murphy TF.N Engl J Med.2008;359(22):2355-2365.我国COPD患者急性加重的病原体检出情况21.714.212.311.79.57.8
8、6.43.60102030铜绿假单胞菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌肺炎链球菌副流感嗜血杆菌鲍曼不动杆菌卡他莫拉菌大肠埃希菌检出率(%)研究显示：884例AECOPD患者分离出359株病原菌，其中最常见的为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌及肺炎链球菌在中国革兰阴性菌为引起AECOPD的主要病原菌一项我国研究，纳入2006年11月至2008年4月中国5个地区的884例AECOPD患者，对其病原学特点进行研究分析Ye F et al,Chin Med J(Engl).2013 Jun;126(12):2207-14支气管扩张症急性加重的病原体检出情况45.56.55.25.26.52.620.8
9、3.901020304050铜绿假单胞菌肺炎克克雷伯菌大肠埃希菌鲍曼不动杆菌金黄色葡萄球菌肺炎练球菌白色念珠菌烟曲霉检出率(%)革兰阳性菌研究显示：124例患者中有53例痰培养阳性，占42.7%，共培养出77株病原菌，其中革兰阴性菌50株，占64.9%，革兰阳性菌8株，占10.4%，真菌19株，占24.7%革兰阴性菌中铜绿假单胞菌居首位一项我国研究，对2009年1月至2012年10月入住的124例支气管扩张症急性加重期的患者的痰培养和药敏试验结果进行分析张盛斌等，中国感染与化疗杂志2013年9月20日第13卷第3期 P380-383革兰阴性菌真菌17/29p0.04出院3年后患者死亡率(%)P
10、A感染的AECOPD患者在出院三年后的总体死亡率高，达58.6%，显著高于对照组FEV1%PA感染无PA感染P0.05PA感染的支气管扩张患者的FEV1%(45.418.5)%，显著低于对照组，肺功能更差治疗失败率(%)多重耐药和泛耐药PA显著增加CF发作期患者的治疗失败率，分别为45.5%、61.1%p=0.006p=0.003 结构性肺病PA感染的危害：增加患者死亡率、增加临床治疗失败率 使患者FEV1显著降低结构性肺病PA感染患者预后差，病情严重1.Almagro P,et al.Respiration.2012;84:36-43.2.田欣伦,等.中国呼吸与危重监护杂志.2013;12(
11、6):576-580.3.Parkins MD,et al.CHEST.2012;141(2):485-493.53/152(45.418.5)%(58.227.4)%多重耐药PA感染泛耐药PA感染结构性肺病PA感染医院获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染HAP中PA的分离率居高不下17114814813281020406080100120140160180铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌不动杆菌克雷伯菌肠杆菌属分离菌株数在北京、上海和广州6所大学教学医院回顾调查2001年1月至2003年12月间呼吸道标本培养致病菌阳性的HAP病例。共有562例患者入选，分离出致
12、病菌918株，前五位分别为：胡必杰等 中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期 P112-116NO.1NO.1不同发病时间的HAP中病原体构成差异细菌名称 早发HAP中发HAP晚发HAPP值菌株构成比（%）菌株构成比（%）菌株构成比（%）铜绿假单胞菌 2414.67716.67024.20.012金黄色葡萄球菌1911.67115.35820.00.050MRSA137.96814.75619.30.005克雷伯菌属3018.36714.43512.10.192嗜血杆菌属74.381.7000.003肺炎链球菌42.420.4000.006胡必杰等 中华结核和呼吸杂志2005年2月第2
13、8卷第2期 P112-116早发性HAP以克雷伯菌最常见，肺炎链球菌和嗜血杆菌占一定比例 晚发性HAP以铜绿假单胞菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为主结构性肺病PA感染医院获得性肺炎社区获得性肺炎Part1Part2Part3PA与呼吸系统感染铜绿假单胞菌引起的CAP6228020406080重症CAP比例(%)PA引起的CAP发病率低，占4%（77/2023），临床预后差1860510152013705101530天死亡率(%)住院天数（天)n PA引起的CAP n 其他病原菌引起的CAP 研究共纳入5384例CAP患者，其中2023例患者得到了病原学诊断。由PA引起的CAP共77例，占4%。
14、PA中32%为多重耐药菌，68%为非多重耐药菌。Cilloniz C et al,Chest 2016 Aug;150(2):415-25CAP患者特点其他病原菌(n=1946)铜绿假单胞菌(n=77)P值平均年龄（y）65.271.40.008既往抗生素使用人数（%）400（21.5）24（34.3）0.012吸入性皮质激素人数（%）360(18.8)33(44.6).001COPD患者人数（%）341（17.9）29（38.7）.001既往肺炎史患者人数（%）268(14.3)21(28.0)=0.001PA引起的CAP的临床流行病特点lPA引起CAP患者多为老年男性，既往抗生素使用史比例
15、，吸入性皮质激素使用比例，COPD患者的比例，既往肺炎史比例较其他病原体引起CAP患者高。Cilloniz C et al,Chest 2016 Aug;150(2):415-25.主要内容PA的微生物学特点1PA与感染性疾病2PA感染的诊断3PA的治疗策略4慢性气道疾病合并PA感染吸入性肺炎CAP/HAP血源性PA肺炎PA感染的临床表现中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.免疫功能低下（尤其原有肺部慢性疾病者）发热 咳嗽 咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液粘稠 呼吸困难加重 肺功能进行性减退考虑PA感染可能PA感染的危险因素经常(4次/年)或近期(近3个月
16、内)抗菌药物应用史近期住院史病情严重(FEV1%4次/年)或近期(近3个月内)抗生素应用史；病情严重(FEV1 pred10 mg/d)。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：如能口服，则可选用环丙沙星(或左旋氧氟沙星750 mg/24 h或500 mg，每日2次)。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类。同时可加用氨基糖苷类抗生素Woodhead M.et al.Clin Microbiol Infect.2011;17(Suppl.6):E1E59有铜绿假单胞菌感染危险因素的AECOPD慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂
17、志.2017;37(14):1041-1057.以下数点提示AECOPD患者铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现以下数项中的一项，应考虑铜绿假单胞菌感染可能近期住院史经常(4次/年)或近期(近3个月内)抗生素应用史；病情严重(FEV1 pred10 mg/d)。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择：如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物Andre C.Kalil et al,Clin Infect Dis.2016 Sep 1;63(5):575-822016 IDSA/ATS成人HA
18、P VAP处理指南成人HAP/VAP经验治疗的抗菌药物选择：需覆盖金黄色葡萄球菌MSSA/MRSA铜绿假单胞菌其他革兰阴性杆菌HAP初始经验性抗菌治疗推荐非高死亡风险无MRSA危险因素非高死亡风险MRSA可能性增加高死亡风险或既往90天静脉使用抗菌药物史选择以下一项选择以下一项选择以下两项，避免2项内酰胺哌拉西林/他唑巴坦 4.5g IV q6h哌拉西林/他唑巴坦 4.5g IV q6h哌拉西林/他唑巴坦 4.5g IV q6h或者或者或者头孢吡肟 2g IV q8h头孢吡肟 或 头孢他啶 2g IV q8h头孢吡肟 或 头孢他啶 2g IV q8h或者或者或者左氧氟沙星 750mg IV d
19、aily左氧氟沙星 750mg IV daily环丙沙星 400mg IV q8h左氧氟沙星 750mg IV daily环丙沙星 400mg IV q8h或者或者氨曲南 2g IV q8h阿米卡星 15-20mg/kg IV daily；庆大霉素 5-7mg/kg IV daily；妥布霉素 5-7mg/kg IV daily或者 氨曲南 2g IV q8h亚胺培南 500mg IV q6h美罗培南 1g IV q8h亚胺培南 500mg IV q6h美罗培南 1g IV q8h亚胺培南 500mg IV q6h美罗培南 1g IV q8h加上：万古霉素 15mg/kg IV q8-12h或
20、加上：万古霉素 15mg/kg IV q8-12h或利奈唑胺 600mg IV q12h利奈唑胺 600mg IV q12h2017 日本JRS成人肺炎诊治指南日本JRS成人社区获得性肺炎诊治指南.2017版.HAP感染耐药铜绿假单胞菌风险因素 过去90天内有2天以上使用抗菌药史及“管饲”时容易检测出铜绿假单胞菌升阶梯治疗降阶梯 单药治疗降阶梯 联合治疗败血症(-)，严重程度不高且耐药风险(-)口服(可门诊治疗时)-内酰胺酶抑制剂配合青霉素类抗生素+大环内酯类抗生素 呼吸喹诺酮注射剂 氨苄西林-舒巴坦 头孢曲松钠，头孢噻肟疑似非典型肺炎时 左氧氟沙星败血症(+)，严重程度高或耐药风险(+)注射
21、剂(单药治疗)哌拉西林他唑巴坦 碳青霉烯类抗生素 第四代头孢烯类抗生素 新型喹诺酮类抗生素败血症(+)，严重程度高且耐药风险(+)注射剂(2种药物合并使用，但应避免合并使用-内酰胺类抗生素)哌拉西林他唑巴坦 碳青霉烯类抗生素 第四代头孢烯类抗生素 新型喹诺酮类抗生素 氨基糖苷类抗生素疑似MRSA感染时：抗MRSA药对于判断为严重程度高或者耐药菌风险高的组，推荐采用降阶梯单剂治疗：抗菌药推荐使用对铜绿假单胞菌具有抗菌活性的-内酰胺类抗生素单剂，如青霉素类抗生素、第四代头孢烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素、以及新型喹诺酮类抗生素对于判断为严重程度高且耐药菌风险高的组，推荐采用降阶梯多剂治疗：抗菌药以对铜绿假单胞菌具有抗菌活性的-内酰胺类抗生素，如青霉素类抗生素、第四代头孢烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素为基础，合并使用新型喹诺酮类抗生素或者氨基糖苷类抗生素国外综述：铜绿所致肺炎的抗生素选择虽然铜绿假单胞菌对环丙沙星的MIC稍低，但是相比左氧氟沙星，它的血浆浓度及组织浓度较低Hsin-Yun Sun,MD et al,CHEST 2011;139(5):1172-1185被认为抗铜绿假单胞菌的两种喹诺酮是左氧氟沙星和环丙沙星抗PA喹诺酮
