1、 头颈肿瘤的分子靶向治疗头颈肿瘤的分子靶向治疗头颈癌靶向治疗分子靶向治疗分子靶向治疗 molecular targeted therapy 针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式制肿瘤生长的治疗模式 以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。了对正常细胞的毒副作用。头颈癌靶向治疗分子靶向药物分子靶向药物 根据药物作用靶点及性质根据药物作用靶点及性质 EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（易瑞沙），酪氨酸
2、激酶抑制剂：吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（厄洛替尼（TarcevaTarceva）抗抗EGFREGFR单抗：西妥昔单抗（单抗：西妥昔单抗（爱必妥爱必妥）Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼（GlivicGlivic）EGFREGFR抑制剂：贝伐单抗（抑制剂：贝伐单抗（AvastinAvastin）抗抗CD20CD20单抗：利妥昔单抗（美罗华）单抗：利妥昔单抗（美罗华）IGFR-1IGFR-1激酶抑制剂、激酶抑制剂、mTORmTOR激酶抑制剂激酶抑制剂头颈癌靶向治疗多靶点的靶向药物多靶点的靶向药物 舒尼替尼（舒尼替尼（SunitinibSunitin
3、ib，SU11248)SU11248)多靶点酪氨酸激酶抑制剂多靶点酪氨酸激酶抑制剂 VEGFRVEGFR、PDGFRPDGFR 索拉非尼（索拉非尼（SorafenibSorafenib，多吉美）：多激酶抑制剂，多吉美）：多激酶抑制剂 抑制抑制RAF/MEK/ERKRAF/MEK/ERK信号传导通信号传导通 VEGFRVEGFR、PDGFRPDGFR 两种单靶点药物联合应用两种单靶点药物联合应用 贝伐单抗（贝伐单抗（VEGFVEGF）+厄洛替尼（厄洛替尼（EGFREGFR）头颈癌靶向治疗用于头颈肿瘤的靶向药物用于头颈肿瘤的靶向药物 头颈鳞癌头颈鳞癌 西妥昔单抗（爱必妥）西妥昔单抗（爱必妥）吉非替
4、尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）厄洛替尼（特罗凯，厄洛替尼（特罗凯，TarcevaTarceva）贝伐单抗（贝伐单抗（AvastinAvastin）甲状腺癌甲状腺癌 索拉非尼（多吉美）索拉非尼（多吉美）范得他尼（范得他尼（ZD6474ZD6474）fosbretabulinfosbretabulin（Combretastatin A4 Combretastatin A4 phosphate(CA-4P)phosphate(CA-4P)）头颈癌靶向治疗C225,CetuximabC225,Cetuximab，Erbitux,Erbitux,爱必妥爱必妥EGFREGFR的的IgG1IgG1单克隆抗体
5、单克隆抗体EGFREGFR表达阳性抗肿瘤活性表达阳性抗肿瘤活性显著增强化疗或放疗的疗效显著增强化疗或放疗的疗效 西妥昔单抗西妥昔单抗头颈癌靶向治疗Cetuximab in recurrent/metastatic head and neck squamous cell cancer(SCC)disease trialsJCO 2005;24:5578,5568 JCO 2004;22:488s 西妥昔单抗西妥昔单抗头颈癌靶向治疗RT+/-Cetuximab(C)RT RT+C P-Value3 yr-OS 45%55%0.055 yr-OS 36.4%45.6%0.05Median 29.3
6、mos 49 mos 0.018CetuximabCetuximab组出现组出现2 2度以上皮肤反应的预度以上皮肤反应的预后比未出现的好后比未出现的好NEJM 2006;354:567；Lancet Oncol.2010,11:14.头颈癌靶向治疗EXTREME:Overall Survival结论：联合西妥昔单抗方案较一线的铂类结论：联合西妥昔单抗方案较一线的铂类化疗方案能提高总体生存率化疗方案能提高总体生存率NEJM 2008;359:1116头颈癌靶向治疗西妥昔单抗西妥昔单抗v.1.2010 NCCN Guidelines 初治患者的同步放化疗：初治患者的同步放化疗：顺铂（优先，顺铂（优
7、先，类）类）西妥昔单抗（西妥昔单抗（类）类）复发、不可切除或转移性癌复发、不可切除或转移性癌 顺铂顺铂/卡铂卡铂5-Fu+5-Fu+西妥昔单抗（西妥昔单抗（类）类）顺铂顺铂/西妥昔单抗西妥昔单抗头颈癌靶向治疗Stage III&IV*SCC of:Oropharynx Hypopharynx LarynxStratify:Larynx Others N0N1,2a,2bN2c-3 KPS 60-80 90-100 3-D vs IMRT*RTOG H05221.Accelerated FX*+CDDP:100 mg/m2,q3W X 22.Accelerated FX*+CDDP:100 mg
8、/m2,q3W X 2*3-D:AFX-CB(72 Gy/42 F/6 W)IMRT:70 Gy/35 F/6W(BID x 5d)*Exclude T1 any Nand T2N1Cetuximab:400 mg/m2,Wk-1250 mg/m2/w,Wks 2-8RANDOMIZE头颈癌靶向治疗尼妥珠单抗尼妥珠单抗 Nimotuzumab,泰欣生,h-R3 人源化单抗，EGFR，机制同西妥昔单抗 NCCN头颈肿瘤实践指南2009（中国版）尼妥珠单抗联合放疗治疗鼻咽癌头颈癌靶向治疗期：期：RT 尼妥珠单抗（尼妥珠单抗（N N）黄晓东.中华肿瘤杂志.2007,3.197；*仅见于2009NCC
9、N中国版指南 头颈癌靶向治疗期：期：RT 尼妥珠单抗（尼妥珠单抗（N）联合尼妥珠单抗能提高放射灭瘤效应，联合尼妥珠单抗能提高放射灭瘤效应，但远期疗效似乎无明显影响但远期疗效似乎无明显影响吴仁瑞.癌症.2007,8.头颈癌靶向治疗HNSCC:HNSCC:其他靶向药物其他靶向药物 吉非替尼（gefitinib，Iressa，易瑞沙）厄洛替尼（erlotinib，特罗凯，Tarceva）结果：结果：多个多个 I/III/II期临床结果，但疗效欠理想，耐受性期临床结果，但疗效欠理想，耐受性较好，皮肤反应重者效果较好较好，皮肤反应重者效果较好 贝伐单抗（bevacizumab，Avastin）结果：联合
10、厄洛替尼治疗复发结果：联合厄洛替尼治疗复发/转移性头颈鳞癌，中位转移性头颈鳞癌，中位生存生存7.1m7.1m，无进展生存，无进展生存4.1m4.1m，靶点磷酸化水平高者，靶点磷酸化水平高者CRCR率高率高Lancet Oncol.2009,10(3):204 头颈癌靶向治疗索拉非尼索拉非尼 sorafenib,Nexavar sorafenib,Nexavar，Bayer43-9006,Bayer43-9006,多吉美多吉美 作用机制作用机制 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路 VEGFR、PDGFR-、Flt-3、c-Kit 十余项关于甲状腺癌特别是未分化癌临床试验十余项关于甲状腺癌特别
11、是未分化癌临床试验头颈癌靶向治疗索拉非尼治疗PTC肺转移62岁男性，甲状腺乳头状癌肺转移（I-131治疗无效）索拉非尼治疗获部分缓解（A：治疗前；B：治疗3月；C：治疗6月）陈立波.中国医学论坛报.2010,2头颈癌靶向治疗索拉非尼治疗PTC肺转移甲状腺乳头状癌肺转移（I-131治疗无效）索拉非尼治疗3月后获完全缓解陈立波.中国医学论坛报.2010,2头颈癌靶向治疗期：索拉非尼治疗甲状腺癌期：索拉非尼治疗甲状腺癌 入组条件：远处转移、131I治疗无效索拉非尼对转移性乳头状癌有效，对其索拉非尼对转移性乳头状癌有效，对其它病理类型的癌疗效欠佳它病理类型的癌疗效欠佳JCO 2008;26:4714；
12、JCO 2009,27:1675.头颈癌靶向治疗范得他尼范得他尼 vandetanib，ZD6474，Zactima 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 EGFR,RET酪氨酸激酶,VEGFR等 2006 年被批准为治疗甲状腺髓样癌的快速通道药物 多项期临床试验关于甲状腺髓样癌和分化好的甲状腺癌头颈癌靶向治疗期：范得他尼治疗髓样癌期：范得他尼治疗髓样癌 局部晚期或远处转移，遗传性甲状腺髓样癌对髓样癌有一定的治疗效果对髓样癌有一定的治疗效果J Clin Endocinol Metab 2010;6；JCO 2010,28:767.头颈癌靶向治疗Fosbretabulin Fosbretabulin Fosb
13、retabulin,Combretastatin A4 phosphate,Fosbretabulin,Combretastatin A4 phosphate,CA-4PCA-4P 从南非灌木中提取的活性成分从南非灌木中提取的活性成分 特异性靶向聚集于肿瘤血管内皮细胞，抑制微管特异性靶向聚集于肿瘤血管内皮细胞，抑制微管蛋白聚合和有丝分裂蛋白聚合和有丝分裂头颈癌靶向治疗 CA-4P CA-4P治疗甲状腺未分化癌治疗甲状腺未分化癌 期，单药治疗期，单药治疗 2626例局部晚期或远处转移未分化癌患者例局部晚期或远处转移未分化癌患者 没有没有CR/PRCR/PR 7 7例例(27.7%)SD,(27.
14、7%)SD,中位生存期中位生存期12.3m12.3m 全组中位生存期全组中位生存期4.7m4.7m，6 6月和月和1 1年生存率分别为年生存率分别为34%34%、23%23%Thyroid.2009,19(3):233.头颈癌靶向治疗总结总结 目前仅目前仅EGFREGFR单抗（西妥昔单抗、尼妥珠单抗）进入头颈肿瘤治疗单抗（西妥昔单抗、尼妥珠单抗）进入头颈肿瘤治疗临床，多数靶向药物正处于临床试验阶段临床，多数靶向药物正处于临床试验阶段 在综合治疗的前提下，联合靶向药物将会提高头颈肿瘤的疗效在综合治疗的前提下，联合靶向药物将会提高头颈肿瘤的疗效 靶向治疗为无法手术、核素治疗无效、远处转移的甲状腺癌患者靶向治疗为无法手术、核素治疗无效、远处转移的甲状腺癌患者提供了一个新选择提供了一个新选择头颈癌靶向治疗谢谢谢谢头颈癌靶向治疗
