1、谌贻璞慢性肾脏病的高血压治疗文档美国美国JNC 7 报告报告-JAMA,2003，289:2560-2572ESH/ESC 2003 指南指南J Hypertens,2003，21:1011-1053WHO/ISH 2003 指南指南J Hypertens,2003：21:1983-1992MDRD试验概况试验概况:NIH NIH领导，领导，1515个肾病中心参加，前瞻性、随机、个肾病中心参加，前瞻性、随机、双双 盲、对照试验盲、对照试验 840 840例慢性肾功能不全病人例慢性肾功能不全病人,每每4 4个月观察一次个月观察一次GFRGFR变化变化 （125125 研究血压控制及低蛋白饮食能否
2、延缓肾损害进研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展展 19841985 19841985年设计，年设计，1985198819851988年预试年预试验验,19881993,19881993年年 正式试验，正式试验，1994 19991994 1999年总结，公布结果年总结，公布结果（5+105+10篇论著）篇论著）肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值MDRD试验高血压研究的总结文献：试验高血压研究的总结文献：试验设计文献：试验设计文献：1.Controlled Clin Trials 1991;12:566 2.Am J Kidney Dis 1992;29:18 试验总结文献：试
3、验总结文献：1.New Engl J Med 1994;330:877 2.Ann Intern Med 1995;123:754 3.J Am Soc Nephrol 1995;5:2037 4.Hypertension 1997;29:641 5.Hypertension 1997;30:428肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值 尿蛋白尿蛋白11克克/日时，平均动脉压日时，平均动脉压(MAP)(MAP)应控制达应控制达 92mmHg 92mmHg（125/75mmHg125/75mmHg）以下；）以下；尿蛋白尿蛋白11克克/日时，日时，
4、MAP MAP应控制达应控制达97mmHg97mmHg（130/80mmHg130/80mmHg）以下。其中收）以下。其中收 缩压（及脉压）降低更重要缩压（及脉压）降低更重要 对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？“肾脏病改变饮食研究肾脏病改变饮食研究”（MDRDMDRD）1994 199419971997肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要能有效降低血压！要能有效降低血压！常首选长效降压药常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用常需多种降压药配伍应用如果不能
5、将血压降达目标值，即不能如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官有效保护靶器官肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！肾实质性高血压病人常需终身服药肾实质性高血压病人常需终身服药，当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖 代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些 代谢的影响代谢的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类降压药种类 血脂血脂 血糖血糖 血尿酸血尿酸利尿药利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧
6、张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 *受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 注注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响钙通道阻滞剂对上述代谢无影响肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要能最有效地保护肾脏！要能最有效地保护肾脏！血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARB)钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（CCB）其它降血压药物其它降血压药物血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂治疗适应证：治疗适应证：降低系统高血压降低系统高血压 减少尿蛋白排除减少尿蛋白排除 延缓肾功能损害进展延缓肾功能损害进展肾素肾素-血管紧张素血管紧
7、张素-醛固酮系统醛固酮系统肾素肾素血血管管紧紧张张素素原原血血管管紧紧张张素素血血管管紧紧张张素素ACE非非ACE动脉收缩动脉收缩交感兴奋交感兴奋醛固酮醛固酮阻阻力力容容积积ACEI类药物降血压机制类药物降血压机制血管扩张血管扩张血容量血容量醛固酮醛固酮交感兴奋交感兴奋ACE缓激肽缓激肽 降解产物降解产物AA降低高血压降低高血压血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 作用机理：能有效的降低肾小球内高压作用机理：能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低系统高血压降低球内高压（间降低球内高压（间 接作用）接作用）扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压（直接
8、作用）降低球内高压（直接作用）ACEI致出致出球小动脉扩球小动脉扩张，从而降张，从而降低球内高压低球内高压、高灌注及、高灌注及高滤过（高滤过（“三高三高”）FilteredProteins球内压球内压出球小出球小A扩张扩张入球小动脉入球小动脉毛细血管袢毛细血管袢肾小囊肾小囊出球小动脉出球小动脉尿蛋白尿蛋白血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性 A A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性加大孔物质通透性 ACEI ACEI 阻断了阻断了AA生成，故能减少尿蛋生成，故能减少尿蛋
9、白、尤其大分子蛋白滤过白、尤其大分子蛋白滤过血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：减少肾小球内细胞外基质作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 AA刺激肾小球细胞增多刺激肾小球细胞增多ECMECM产生产生 AA刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAIPAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPAtPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质金纤溶酶及基质金 属蛋白酶（属蛋白酶（MMPMMP）产生减少）产生减少 ECMECM降解减少降解减少-ACEI-ACEI阻断了阻断了AA的上述致病作用，减少的上述致病作用，减少ECMECM蓄积蓄积 降低肾小球
10、内降低肾小球内“三高三高”间接效应间接效应 直接效应直接效应 改善肾小球滤过膜选改善肾小球滤过膜选择通透性择通透性 减少细胞外基质蓄积减少细胞外基质蓄积 治疗机制：治疗机制：血压依赖血压依赖非血压非血压依赖依赖肾小球血液肾小球血液动力学效应动力学效应非肾小球血液非肾小球血液动力学效应动力学效应血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 减低肾小球内减低肾小球内“三高三高”改善肾小球滤过膜选改善肾小球滤过膜选 择通透性择通透性 减少细胞外基质蓄积减少细胞外基质蓄积减少减少尿蛋尿蛋白排白排泄泄延缓延缓肾损肾损害进害进展展血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素
11、转换酶抑制剂 用药注意事项：用药注意事项：SCr SCr3mg/dl3mg/dl时可用时可用ACEIACEI治疗，但是需注意如下副作用：治疗，但是需注意如下副作用：引起高钾血症引起高钾血症 血清肌酐（血清肌酐（SCrSCr）上升）上升 两种情况：两种情况：-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血前者为正常反应，后者提示肾脏缺血 SCr SCr升高幅度升高幅度3030，常发生用药头，常发生用药头2 2月内月内 SCr SCr升高幅度升高幅度3030 5050血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血的常见病因：肾缺血的常见病因：过度利尿，腹泻呕吐过度利尿，腹泻呕吐脱水脱水 肾病综合征肾病综合
12、征有效血容量不足有效血容量不足 严重左心衰竭严重左心衰竭心搏出量减少心搏出量减少 非甾类消炎药非甾类消炎药入球小动脉收缩入球小动脉收缩 肾动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化肾血流灌注减少肾血流灌注减少血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 肾缺血导致肾缺血导致 SCr异常增高的处理：异常增高的处理：暂停用暂停用ACEI，纠正肾缺血，纠正肾缺血 肾缺血被纠正肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正肾缺血不能纠正 再用再用ACEI 禁禁用用ACEI 血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂用用 ACEI 监测监测SCr（1-2W)SCr 无变化无变化调节调节ACEI剂量剂量使血压达标使血压达标继续用继续用A
13、CEI监测监测SCrSCr上升上升 50%血压已达标血压已达标继续用继续用ACEI监测监测SCr血压未达标血压未达标加其它降压药加其它降压药使血压达标使血压达标检查有无检查有无肾缺血肾缺血停用停用ACEIArch Intern Med,2000,160:685-693血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 ARBARB在治疗高血压上可能有在治疗高血压上可能有 ACEIACEI 疗效，还疗效，还可能比可能比 ACEIACEI有如下优点：有如下优点：不抑制不抑制ACEACE，无刺激咳嗽副作用，无刺激咳嗽副作用 疗效不受疗效不受AA非非ACEACE催化生成的影响催化生成的影响 疗
14、效不受疗效不受ACEACE基因多态性影响基因多态性影响 促进促进AA与与AT2AT2受体结合发挥效应受体结合发挥效应血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 肾脏局部作用上，肾脏局部作用上，ARBARB与与ACEIACEI可能有如下不同：可能有如下不同：扩张出、入球小动脉强度的差异，扩张出、入球小动脉强度的差异，ARBARB不如不如ACEIACEI明显明显（AT1AT1受体密度学说，缓激肽学说）受体密度学说，缓激肽学说）肾脏贮钾作用肾脏贮钾作用 ARBARB 比比 ACEIACEI轻（前列腺素作轻（前列腺素作用）用）血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂
15、在对抗细胞外基质（在对抗细胞外基质（ECMECM）蓄积上，）蓄积上，ARBARB与与ACEIACEI可能有如下不同：可能有如下不同：ACEI ARB ACEI ARB A A刺激刺激ECMECM生成生成 阻断阻断 阻断阻断 A A抑制抑制ECMECM降解降解 阻断阻断 无效无效 （AA在氨肽酶作用下转变为在氨肽酶作用下转变为A A ,然后与血管内皮细胞上然后与血管内皮细胞上A A 受体结合刺激受体结合刺激PAI-1PAI-1合成）合成）血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 药物作用药物作用 ACEI ARB高血压高血压 入球小动脉阻力入球小动脉阻力 出球小动脉阻力出球小动
16、脉阻力 肾小球滤过率肾小球滤过率 尿蛋白尿蛋白 血管紧张素血管紧张素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂药物作用药物作用 ACEI ARB血尿酸血尿酸 *血清钾血清钾 RIRI时调节剂量时调节剂量 多数是多数是 否否HDHD时调节剂量时调节剂量 多数是多数是 否否 注注 *仅氯沙坦有此作用仅氯沙坦有此作用血管壁张力由肾小球内压力（PGC）所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用如能将血压控制达目标值-ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积肾实质高血压降压药物选择-有无保护作用关键是能否CCBs能抑制、型胶原合成当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡肾脏贮钾作用 ARB 比 ACE
17、I轻（前列腺素作代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些作用机理：能有效的降低肾小球内高压血管壁张力由肾小球内压力（PGC）降低系统高血压AIPRI试验（1996，Maschio等）MDRD试验高血压研究的总结文献：Hypertension 1997;30:428血管紧张素转换酶抑制剂代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些Hypertension 1997;30:428ACEIACEI疗效：疗效：ACEIACEI试验（试验（19931993，LewisLewis等，等，DN1DN1）AIPRI AIPRI试验（试验（19961996，MaschioMaschio等）等）REIN REIN试验（试验（19
18、97-991997-99，3 3篇）篇）ACEIACEI比比CCBCCB：AASKAASK试验（试验（20012001，WrightWright等，高血压肾病）等，高血压肾病）ESPIRAL ESPIRAL试验（试验（2001,Marin2001,Marin等）等）J J-MINDMIND试验（试验（2001,Baba2001,Baba等，等，DN2DN2）AT1RAAT1RA疗效：疗效：RENAALRENAAL试验（试验（20012001年年,Brenner,Brenner等，等，DN2DN2）IDNT IDNT试验（试验（20012001，LewisLewis等，等，DN2DN2）ACEI
19、/ARB治疗的循证医学试验治疗的循证医学试验钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂有关双氢吡啶类有关双氢吡啶类CCBCCB保护肾脏作用的争论：保护肾脏作用的争论：降低系统高血压降低系统高血压降低肾小球内高压降低肾小球内高压 扩张入球小动脉扩张入球小动脉 扩张出球小动脉扩张出球小动脉 增加肾小球内高压增加肾小球内高压钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 -有无保护作用关键是能否有无保护作用关键是能否 将血压降达目标值将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值如能将血压控制达目标值 即能有效保护肾脏即能有效保护肾脏 J Hypertens,2003，21:1011-1053增加肾小球内高压ESH/ESC 2003 指南严重左
20、心衰竭心搏出量减少 增加一氧化氮生成血管紧张素转换酶抑制剂有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论：840例慢性肾功能不全病人,每4个月观察一次GFR变化肾病综合征有效血容量不足暂停用ACEI，纠正肾缺血血管紧张素转换酶抑制剂血管壁张力由肾小球内压力（PGC）ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）肾实质高血压降压目标值 降低残余肾脏的代谢活性双氢吡啶双氢吡啶CCBCCB的的血压非依赖性肾脏保护作用血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏肥大减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成减少自
21、由基的形成 增加一氧化氮生成增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着改善尿毒症性肾钙质沉着钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁 张力有关张力有关 血管壁张力由肾小球内压力（血管壁张力由肾小球内压力（PGC）和血管半径（和血管半径（RGC）决定）决定 肾脏肥大肾脏肥大 肾小球毛细血管半径肾小球毛细血管半径 血管壁张力血管壁张力 用用Northern blot,Western blot 或酶谱法检查或酶谱法检查了五种了五种CCBs对对平滑肌细胞和
22、成纤维细胞对细胞平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用外基质的作用 结论结论:CCBs能抑制能抑制、型胶原型胶原合成合成 CCBs能增强能增强MMP CCBs能抑制能抑制TIMP所以所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用具有抑制细胞外基质蓄积作用Michael et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996；93：547882钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 当应用当应用ACEI/ARB后后血压仍不能控制达血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB 增强降血压治疗效果增强降血压治疗效果 更有效延缓肾损害进展更有效延缓肾损害进展 若非若非ACEI
23、/ARB禁忌禁忌，不首选及单独应不首选及单独应用用双氢吡啶双氢吡啶CCB钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 CCB在治疗肾实质性高血压上并非第一在治疗肾实质性高血压上并非第一选择药，但是，是应用最多的降压药物。选择药，但是，是应用最多的降压药物。因为：为有效降压因为：为有效降压ACEI/ARB常需常需配伍配伍CCB应用；应用；当当ACEI/ARB副作用限制应用时，副作用限制应用时，CCB仍能应用。仍能应用。钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂其它降血压药物其它降血压药物 都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功能损害进展能损害进展 当用当用ACEIACEI（或（或ARBARB）、利尿剂及双氢吡）、利尿剂及双氢吡啶啶CCBCCB降压效果不佳时，可配合应用这些降压效果不佳时，可配合应用这些降压药治疗降压药治疗
