1、骨性关节炎长期抗炎治疗的重要性主要内容u 我国骨关节炎诊治现状u 国内外对NSAIDs在OA治疗中应用的共识u 塞来昔布长期抗炎获益与安全性u 国外OA慢病治疗经验u 我科应用案例p骨关节炎（OA）再认识症状症状p关节疼痛及压痛关节疼痛及压痛p关节肿大关节肿大p晨僵晨僵p关节摩擦音（感）关节摩擦音（感）p关节活动受限关节活动受限骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关。炎炎症症实验室检查：实验室检查：伴滑膜炎者伴滑膜炎者CRP、ESR升高升高X线：软骨下骨质硬化、软线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成骨下囊性变及骨赘形成骨关节炎
2、诊断及治疗指南.中华医学会风湿病学会2019.IL-1在OA发病机制中起重要作用骨关节炎再认识骨关节炎再认识炎症性疾病首先是软骨损坏u 关节炎：关节软骨的损坏，包括型胶原蛋白和蛋白聚糖的损坏，既然它是一种损坏，身体的对策就是发炎，想要把损坏的软骨组织修补起来，除旧迎新接着是炎症反应启动u软骨损坏后，残破的软骨基质被侦察到，机体分泌炎症介质，启动发炎反应u关节滑膜上的吞噬细胞游过关节滑液，移动到关节软骨上进行吞噬栗占国栗占国,唐福林唐福林,施桂英施桂英.凯利风湿病学凯利风湿病学.8 th 2019:1626.软骨组织再生能力弱，破坏难以逆转吞噬细胞分泌酵素，使软骨组织分解崩坏与此同时，溶解变性的
3、软骨细胞能生成基质金属蛋白酶(MMP)进一步损害原有的软骨组织由于随着年龄的增长，软骨组织再生能力大幅减弱，发炎反应启动后软骨的破坏将难以逆转u 起因于 磨损磨损 所致的机械性损耗u 进展于 发炎发炎 所致的生物性溶蚀n 吞噬细胞、因发炎而变性的软骨细胞软骨为何消失了？骨关节炎患者体内存在炎症反应81.Sharif M,et al.Ann Rheum Dis.2000 Jan;59(1):71-4.2.Stannus OP,et al.Ann Rheum Dis.2019 May 18.3.Wang Q,et al.Nat Med.2019 Nov 6;17(12):1674-9.p血清血清C
4、RP水平可以预测膝水平可以预测膝OA放射学进展放射学进展1phs-CPR和和TNF-与膝痛程度明与膝痛程度明显相关显相关2pTNF-和和IL-6则可预测立位膝痛则可预测立位膝痛2p补体补体在在OA发病中起重要作用发病中起重要作用3p！炎症反应增加OA疼痛程度和病情进展风险Attur M,et al.Atrhritis&Rheumatism.2019;63(7):1908-1917.IL-1正常组正常组(N=53)IL-1高表达组高表达组(N=33)WOMAC*疼痛评分疼痛评分P=0.0034IL-1高表达组高表达组(N=33)IL-1正常组正常组(N=53)研究第研究第2年关节间隙年关节间隙较
5、基线的缩小值较基线的缩小值(mm)P=0.0208p研究设计：一项独立队列研究，纳入研究设计：一项独立队列研究，纳入86例例OA患者，测定患者外周血单核细胞患者，测定患者外周血单核细胞IL-1基因表达水平，根据检测结果分为基因表达水平，根据检测结果分为IL-1正常组正常组(患者患者IL-1基因表达正常，基因表达正常，N=53)和和IL-1高表达组高表达组(患者患者IL-1基因表达较正常情况基因表达较正常情况2倍，倍，N=33)，评估两组患者的疼痛程度，并在基线和研究第评估两组患者的疼痛程度，并在基线和研究第2年对两组患者进行放射相检查，根据关节间隙缩小值评估两组患者的病年对两组患者进行放射相检
6、查，根据关节间隙缩小值评估两组患者的病情进展风险。情进展风险。p研究结果：研究结果：与与IL-1正常组相比，正常组相比，IL-1高表达组患者高表达组患者WOMAC疼痛评分显著较高，研究第疼痛评分显著较高，研究第2年关节间隙较基线的缩小年关节间隙较基线的缩小值显著较大。值显著较大。疼痛程度疼痛程度病情进展风险病情进展风险炎症因子与OA患者软骨量丢失密切相关*#*趋势具有显著性趋势具有显著性 P=0.020#趋势具有显著性趋势具有显著性 P=0.0431/4水平：水平：2.0 pg/mL2/4水平：水平：2.0-2.9 pg/mL3/4水平：水平：2.9-4.0 pg/mL4/4水平：水平：4.0
7、 pg/mLIL-6参照水平参照水平软骨体积改变率软骨体积改变率(%)Stannus O,et al.Osteoarthritis and Cartilage.2019;18:1441-7.10p研究设计：研究纳入研究设计：研究纳入172例例OA患者，平均年龄患者，平均年龄63岁，其中岁，其中163例患者完成了为近例患者完成了为近3年的数据分析。分别在基线和研年的数据分析。分别在基线和研究结束时测定血清究结束时测定血清IL-6水平，根据水平，根据IL-6水平将患者分为水平将患者分为1/4水平、水平、2/4水平、水平、3/4水平和水平和4/4水平组，应用水平组，应用T1-加加权像磁共振成像测定右
8、膝关节软骨体积，评估权像磁共振成像测定右膝关节软骨体积，评估IL-6水平与软骨量丢失的关系。水平与软骨量丢失的关系。p研究结果：研究结果：OA患者软骨体积随血清患者软骨体积随血清IL-6水平的增高呈显著减少趋势。水平的增高呈显著减少趋势。OA:osteoarthritisOA是货真价实的 发炎反应，而不只是 单纯的磨损，磨损只是起了个头对关节炎的治疗，消炎是必要的！消炎不只是止痛而已!p止痛p保全现有软骨组织p抑制发炎反应对组织的分解破坏而且是要长期、持续给予主要内容u 骨关节炎再认识u 我国骨关节炎诊治现状u 国内外对NSAIDs在OA治疗中应用的共识u 塞来昔布长期抗炎获益与安全性u 国外
9、OA慢病管理经验u 我科应用案例骨关节炎病人基数庞大，增长迅速p在40岁人群中的患病率为10%-17%1p60岁以上人群中的患病率为50%1p75岁以上人群的患病率高达80%1p2019年OA患者已超过1亿人1p随着人群的老龄化及肥胖发生率的增加，未来OA人数将急剧增加2,31.中华医学会风湿病学分会.骨关节炎诊断及治疗指南.中华风湿病学杂志.2019;14(6):416-419.2.Gabriel SE,Michaud K.Arthritis Res Ther.2009;11(3):229.3.Hunter DJ,et al.Nat Rev Rheumatol.2019;10(7):437-
10、441.骨关节炎（OA）是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病1流行病学OA致残率高，增加患者死亡风险u在50岁以上人群中，OA在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第二1uOA功能障碍增加患者全因死亡率，HAQ步行评分每增加1个单位，调整后全因死亡风险增加1.3倍（95%CI 1.22-1.39,P0.001）31.吕厚山，等.骨关节炎的诊治与研究进展.中国骨质疏松杂志.2019;10(1):7-222.Hunter DJ,Schofield D,Callander E.Nat Rev Rheumatol.2019;10(7):437-4413.Hawker GA,et a
11、l.PLoS One.2019;9(3):e91286.活动受限不能进行主要日常活动个人护理需要帮助(膝OA)日常需求需要帮助(膝OA)OA患者致残情况2p一项队列研究，纳入2156例中重度膝/髋骨关节炎患者，随访13.2年pHAQ，美国健康评估问卷，每项分值越大表明越困难OA患者低就诊、晚确诊、不依从15OA/RA/AS患病人群 低就诊pOA患者医院就诊率仅50%1晚确诊p膝OA患者从出现疼痛到确诊的中位时间为24个月1不依从p91.6%的膝OA患者在出现膝痛时才随诊11.郑双,等.中华疾病控制杂志.2019;19(1):91,92,106OA治疗多是偶发的、被动的，以对症为主，不能很好地延
12、缓疾病进展p风湿科医生：“不是RA，只是OA，就是关节老化磨损了，吃点止疼药，配合点促进关节软骨生成的氨基葡萄糖，平时多注意保护关节，少爬山”p骨科医生：“您这是得了OA，现在还没到要手术的地步，但也没有什么好的办法，吃点止疼药缓解一下症状吧”现状背后的原因OA/RA/AS患病人群 p对OA疾病危害性认识不足，OA防治知识的健康教育普及不够pOA发病机制尚未明确p缺乏OA慢病管理的指南/临床路径主要内容u 骨关节炎再认识u 我国骨关节炎诊治现状u 国内外对NSAIDs在OA中应用的共识u 塞来昔布长期抗炎获益与安全性u 国外OA慢病管理经验u 我科应用案例权威机构/组织均指出应将OA作为慢病管
13、理“骨科医生和其他骨骼肌肉医护人员须将OA作为一种慢病进行治疗”1“除非将OA作为慢病管理，否则将失去很多降低费用，避免疼痛、残疾和功能丧失的机会。”2“临床创新机构(ACI)建议应用慢病管理模式医治OA患者”31.aaos.org/AAOSNow/2019/Nov/clinical/clinical9/?ssopc=12.Orthop Nurs.2019;31(6):359-361.movementislifecaucus/wp-content/uploads/COAMIWorkGroupMeetingSummaryFinal.pdf3.aci.health.nsw.gov.au/_data
14、/assets/pdf_file/0020/165305/Osteoarthritis-Chronic-Care-Program-Mode-of-Care.pdfOA(OA(膝膝)指南在不断更新指南在不断更新201920192019201920192019OARSINICEAAOSEULARACREULAR中华医学会风湿病学分会中华医学会骨科学分会 OAOA指南对指南对NSAIDsNSAIDs的推荐的推荐2019 OARSI2019 NICE2019AAOS2019 ACR中国指南2019EULAR：推荐；：不推荐；：不确定；-：未提及为什么指南一致推荐NSAIDs？AAOS推荐NSAIDs治
15、疗OA的支持证据研究终点指标19项安慰剂对照研究项安慰剂对照研究p3个高质量（个高质量（strong）p14个中质量个中质量（moderate）202个终点指标个终点指标p171个有利于个有利于NSAIDsThe American Academy of Orthopaedic Surgeons.Treatment of Osteoarthritis of the Knee,evidence-based guideline.2nd edition.Meta分析显示:口服NSAIDs改善OA患者的疼痛The American Academy of Orthopaedic Surgeons.Trea
16、tment of Osteoarthritis of the Knee,evidence-based guideline.2nd edition.AAOS推荐COX-2抑制剂治疗OA支持证据126个终点指标（和安慰剂对照）个终点指标（和安慰剂对照）p114个有利于个有利于COX-2抑制剂抑制剂The American Academy of Orthopaedic Surgeons.Treatment of Osteoarthritis of the Knee,evidence-based guideline.2nd edition.荟萃分析显示荟萃分析显示:COX-2COX-2抑制剂治疗髋和抑
17、制剂治疗髋和/或或 膝骨关节炎有效膝骨关节炎有效注：研究纳入了其他COX-2抑制剂，在此只列举了celecoxib的meta分析图主要内容u 骨关节炎再认识u 我国骨关节炎诊治现状u 国内外对NSAIDs在OA中应用的共识u 塞来昔布长期抗炎获益与安全性u 国外OA慢病管理经验u 我科应用案例NSAIDs治疗OA患者的安全处方专家共识 BMC Med.2019 Mar.Scarpignato C,et al.BMC Med.2019 Mar 19;13:55.BMC medicine.BMC medicine.影响因子影响因子 IF=7.276该文主要是非甾体抗炎药用于骨关节炎患者的安全性处方
18、该文主要是非甾体抗炎药用于骨关节炎患者的安全性处方强调获益及胃肠道和心血管风险的专家共识强调获益及胃肠道和心血管风险的专家共识共识强调炎症参与OA疼痛和软骨降解OA在其发展的慢性过程中，并非像人们既往认为的仅有低程度（局部和全身性）的炎症反应u1990年以后，分子生物学发展，发现OA许多炎症介质，如细胞因子和前列腺素增加软骨细胞中MMP产生，是OA最早期的“炎症”理论u新的研究发现源于软骨下骨的炎症介质与OA疼痛和软骨深层的退化密切相关1.Scarpignato C,Lanas A,Blandizzi C,Lems WF,Hermann M,Hunt RH;International NSAI
19、D Consensus Group.Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis-an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks.BMC Med.2019 Mar 19;13:55.2.Pelletier JP,Martel-Pelletier J,Abramson SB.Osteoarthritis,an inflammat
20、ory disease:potential implication for the selection of new therapeutic targets.Arthritis Rheum.2019;44:123747.3.Pincus T.Clinical evidence for osteoarthritis as an inflammatory disease.Curr Rheumatol Rep.2019;3:52434.4.Berenbaum F.Osteoarthritis as an inflammatory disease(osteoarthritis is not osteo
21、arthrosis!).Osteoarthritis Cartilage.2019;21:1621.5.Loeser RF.Aging and osteoarthritis.Curr Opin Rheumatol.2019;23:4926.“选择性COX-2抑制剂和其他NSAID的镇痛和抗炎作用对OA治疗具有病理生理价值”建议对早期进展期OA进行抗炎治疗从而减少OA复发，延缓OA疾病进程目前临床传统治疗理念常将NSAIDs仅用于OA缓解疼痛，“疼才用，不疼就停用”，忽略了这类药物的抗炎治疗价值，而持续规范的抗炎治疗可减少OA复发曲线-OA发病过程炎症水平示意 炎症水平高，产生疼痛感 炎症正常水
22、平OA抗炎治疗获益模拟：单纯止痛治疗后OA发作示意图理想的抗炎治疗后OA发作示意图抗炎治疗而非镇痛治疗的区别在于疗程时间不一样，通常镇痛治疗1-2周即停用，抗炎治疗需持续3-6个月，直至OA发作期的炎症达成正常水平才停用NSAIDs药物p每例骨关节炎患者平均每月复发次数p42%pP0.0001pStrand V,et al.J Rheumatol.2019;1:1-10.持续应用持续应用2222周塞来昔布周塞来昔布显著减少骨关节炎每月复发次数达显著减少骨关节炎每月复发次数达42%42%p研究设计：一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋OA患者，随机分为2组：431例持续应用塞
23、来昔布(200mg/d)、427例间断应用塞来昔布(200mg/d)。评估各组患者平均每月复发次数。p研究结果：治疗期间，与间断应用组相比，持续应用塞来昔布组平均每月复发次数显著减少达42%。3030pStrand V,et al.J Rheumatol.2019;1:1-100123塞来昔布组塞来昔布组醋氯芬酸组醋氯芬酸组对照组对照组*#00.512.5塞来昔布组塞来昔布组醋氯芬酸组醋氯芬酸组对照组对照组*#1.52滑膜组织滑膜组织IL-1合成合成(AU)滑膜组织滑膜组织TNF-合成合成(AU)*P0.05 vs.对照组对照组#P 0.05 vs.醋氯芬酸组醋氯芬酸组*P0.05 vs.对照
24、组对照组#P 0.05 vs.醋氯芬酸组醋氯芬酸组p研究纳入研究纳入30例欲行全膝关节置换术的重度例欲行全膝关节置换术的重度OA患者，随机分为塞来昔布组患者，随机分为塞来昔布组(200mg QD，N=10)和醋氯芬酸组和醋氯芬酸组(100mg BID，N=10)，另纳入不使用，另纳入不使用NSAIDs治疗的患者作为对照组治疗的患者作为对照组(N=10)，手术前，手术前3个月持续使用药物个月持续使用药物治疗，术中收集关节滑膜液，评估治疗后各组患者关节滑膜液中炎症因子治疗，术中收集关节滑膜液，评估治疗后各组患者关节滑膜液中炎症因子IL-1和和TNF-合成水平。合成水平。A lvarez-Soria
25、 MA,et al.Ann Rheum Dis 2019;65:9981005.滑膜中滑膜中IL-1的合成的合成滑膜中滑膜中TNF-的合成的合成研究证明，塞来昔布有效研究证明，塞来昔布有效抑制抑制OA患者的炎症反应患者的炎症反应持续应用塞来昔布6个月治疗可以显著减少OA复发次数和复发程度1.Strand V,et al.J Rheumatol.2019;38(12):2625-34.2.Sands GH,Brown PB,Essex MN.Open Rheumatol J.2019;7:32-7.一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋OA患者，平均病程为6.5年。评估持续应用
26、和间断应用塞来昔布的临床疗效。注：美国西部Ontario和McMaster大学骨关节炎指数评分(western Ontario and McMaster universities OA index，简称WOMAC骨关节炎指数评分)，此评分从疼痛、僵硬和躯体功能三大方面评价膝关节的结构和功能，覆盖了整个OA的基本症状和体征，分值越低代表患者功能状态越好。持续应用：每日使用；间断应用：OA急性发作时使用塞来昔布具有NSAIDs中最好的上下消化道和心血管综合安全性总结u OA患病率高，致残率高，疾病负担重，权威机构/组织均建议将OA作为一种慢病看待，而我国目前缺乏规范化的慢病管理模式u 最新研究显示
27、，OA需进行长期抗炎治疗，以抑制发炎反应对关节软骨的破坏u NSAIDs是OA多指南一致推荐用药，其抗炎、镇痛作用对OA治疗具有病理生理价值u 塞来昔布可有效抑制OA炎症反应，改善疼痛症状及躯体功能，持续应用能显著降低OA复发次数和程度，且具有良好的药物安全性主要内容u 骨关节炎再认识u 我国骨关节炎诊治现状u 国内外对NSAIDs在OA中应用的共识u 塞来昔布长期抗炎获益与安全性u 国外OA慢病管理经验u 我科应用案例OA作为慢病管理的目标OA治疗治疗目标：减轻疼痛，改善功能。国外关节炎慢病管理的尝试uOA慢病管理最佳实践建议 详细列出OA慢病管理的临床路径p国外OA健康管理方面的研究较多，
28、主要集中于自我管理、以运动疗法为主的健康管理、以认知心理行为为主的健康管理等1p澳大利亚在关节炎慢病管理方面研究较多，已经形成比较规范的路径及模式1.付至江,等.中华健康管理学杂志.2019,8(6):419-4222.Brand C,Cox S.Intern Med J.2019;36(3):170-9.3.https:/nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attachments/cp118-early-rheum-arthritis.pdf （1）-诊断评估临床和放射学诊断，X射线检查的日期明确疾病状态评估疼痛目前疼痛水平既往药物治疗药物过敏史评估
29、受损和身体功能评估合并症及合并使用的药物疼痛评估：总体评分（无、轻度、中度和重度）视觉模拟评分功能评估WOMACAIMS合并症认知障碍肥胖和营养不良糖尿病跌倒风险合并使用的药物华法林阿司匹林过敏利尿剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂疼痛水平既往疼痛管理策略和给药方案身体功能心理-性-社会状态和认知合并症和药物，检查发现包括BMI评估NSAID风险NSAID风险年龄、高血压、消化性溃疡、心脏疾病、肾脏和肝脏疾病决定和评估工具记录诊断过程的文件Brand C,Cox S.Intern Med J.2019;36(3):170-9.患者出现关节疼痛、僵硬、和/或功能改变OA患者判断是否为O
30、A（根据临床判断、负重X线检查判断，排除其他可能）澳大利亚OA慢病管理临床路径 （2）-疾病管理症状控制限制疾病进展维持功能状态干预非药物p自我管理课程p锻炼计划p评估步态和日常生活活动p营养评估药物pNSAIDsp氨基葡萄糖p关节内注射专科p健康联盟（物理疗法、营养学家、矫正器修配者、职业治疗师）p风湿科p骨科确定最适合的治疗选择：确定失败的治疗非药物治疗药物治疗转诊至专科医生处记录过程的文件既往治疗和结局治疗计划和门诊就诊日期Brand C,Cox S.Intern Med J.2019;36(3):170-9.澳大利亚OA慢病管理临床路径 （3）-疾病管理制定患者行动计划pA计划现在要做
31、什么pB计划当疼痛或症状急性发作时做什么p建立连续性护理模式干预建立连续性护理模式p电话支持p有安排的回访过程p调查追踪评估进展过程：包括药物、过敏、不耐受和不良反应记录过程的文件记录评估计划评估患者行动计划患者行动计划并转递患者和全科医生采取的治疗和临床实践的障碍药物耐受和疗效Brand C,Cox S.Intern Med J.2019;36(3):170-9.澳大利亚OA慢病管理临床路径主要内容u 骨关节炎再认识u 我国骨关节炎诊治现状u 国内外对NSAIDs在OA中应用的共识u 塞来昔布长期抗炎获益与安全性u 国外OA慢病管理经验u 我科应用案例病例 1p患者李某，女，74岁。p反复右膝疼痛伴活动受限2年。p既往史：冠心病十余年，高血压二十余年。pX-ray：右膝退变。p予银质针+西乐葆口服3月，疼痛及关节活动度明显改善，无不良反应。病例 2u患者张某，女，48岁。u左膝骨折术后反复疼痛5年。u既往史：5年前车祸致左胫骨平台骨折，予内固定治疗；糖尿病病史4年。u左膝X-ray：左膝关节间隙狭窄，关节退变。u左膝MRI：左股骨软骨面磨损，左膝内侧半月板前角3损伤，外侧半月板前角2损伤，关节腔积液。u予关节腔臭氧注射+西乐葆口服4月，症状明显改善。Thank you for your attention!
