1、缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury概 念溶栓疗法溶栓疗法器官移植器官移植体外循环体外循环PTCA冠脉搭桥冠脉搭桥治疗手段的改进治疗手段的改进氧反常氧反常钙反常钙反常pH反常反常低氧低氧/缺氧缺氧正常氧供正常氧供无钙无钙含钙含钙损伤加重损伤加重酸中毒酸中毒纠正酸中毒纠正酸中毒缺血-再灌注损伤氧反常：氧反常：用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常伤不仅未能恢复，反而
2、更趋严重，这种现象称为氧反常oxygen paradoxoxygen paradox钙反常：钙反常：预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2 2分钟，再分钟，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放增加，肌纤维用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常calcium calcium paradoxparadoxpH反常：反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反
3、而会加重缺血酸中毒，反而会加重缺血/再灌注损伤，称为再灌注损伤，称为pHpH反常反常pH pH paradoxparadox原 因影响因素低压、低温、低PH、低钠、低钙的作用的作用自由基自由基钙超载钙超载的作用的作用白细胞白细胞损伤和损伤和微血管微血管概概念念类类型型 氧自由基：氧自由基：O2 OH 脂性自由基：脂性自由基：L LO LOO NO外层轨道上含有单个不配对电子外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称的原子、原子团和分子的总称O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2O氧自由基：由氧诱发的自由基 生理条件下只有生理条件下只有1 12 2左右的
4、氧左右的氧分子经单电子还原成分子经单电子还原成O O2 2，而高达而高达9898的氧分子通过细胞色素氧化酶系统接受的氧分子通过细胞色素氧化酶系统接受4 4电子还原成水，同时释放能量。电子还原成水，同时释放能量。歧化反应Fenton反应O2.H2O2黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶NADPH氧化酶氧化酶P450O2SODFe2+.OHONOO-+HNOO+精氨酸NONOS过氧化物酶髓过氧化物酶过氧化物酶2H2OH2O22H2OHOCLO2OHO2脂质过氧化链式反应：nL-H+.OH H2O+L.nL.+O2 L-OO.nL-OO.+L-H L-OOH+L.n2LOOH L-OO.+L-O.+H2O脂质自
5、由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物ATPADPAMP缺血期缺血期再灌注期再灌注期黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤 O2H2O2O2黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸+O2H2O2OH Ca2+O290%10%1.1.黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶的形成增多激活补体系统激活补体系统细胞膜分解细胞膜分解趋化物质趋化物质激活中性粒细胞激活中性粒细胞缺血缺血再灌注再灌注O2呼吸爆发呼吸爆发产生大量自由基产生大量自由基 4.体内清除自由基的功能下降体内清除自由基的功能下降 抗氧化酶：抗氧化酶：
6、SOD，CAT，GSH-Px 抗氧化剂：抗氧化剂：Vitamine E,Vitamine C,辅酶辅酶Q3.线粒体线粒体n缺血后缺血后ATP 的产生的产生Ca2+进入线粒体进入线粒体细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶 的功能失调的功能失调 O2+4eH2O+ATPO2+e O 2-+e H202+e OH+eH20nCa2+进入线粒体使进入线粒体使Mn-SOD减少减少 清除清除OFR的能力的能力穿膜糖穿膜糖 蛋白蛋白膜表面蛋白膜表面蛋白-SHSH-CH3-S-磷脂磷脂蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质-脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白
7、蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的 丙二醛丙二醛蛋白质蛋白质断裂断裂蛋白质蛋白质-蛋蛋白质交联白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联脂质脂质-蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化2.蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制 蛋白质的空间构象蛋白质的空间构象碱基羟化碱基羟化/DNA断裂断裂染色体畸变染色体畸变/细胞死亡细胞死亡的作用的作用自由基自由基钙超载钙超载的作用的作用白细胞白细胞损伤和损伤和微血管微血管 肌浆网肌浆网Ca2+ATPase的晶体结构的晶体结构 .细胞内钙的调节细胞内钙的调节Na+/H+
8、K+Na+3Na+Ca2+ATP缺血缺血Na+Ca2+再灌注再灌注 ATP(2)细胞内高细胞内高H+间接激活间接激活Na+-Ca2+交换蛋白交换蛋白3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌时再灌时H+H+Na+Ca2+缺血时缺血时H+（二）（二）生物膜损伤生物膜损伤（1）细胞膜损伤）细胞膜损伤 钙内流钙内流 膜屏障作用膜屏障作用 Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解激活磷脂酶，使膜磷脂分解 FR使细胞膜脂质过氧化使细胞膜脂质过氧化（2）线粒体受损）线粒体受损 ATP（3）肌浆网膜受损肌浆网膜受损 摄取钙摄取钙通透性增加通透性增加Ca2+PO33+Ca3(PO3)2(黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧
9、化酶黄嘌呤氧化酶)ATP胞浆内高胞浆内高Ca2+再灌注期消除了再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用对心肌收缩的抑制作用的作用的作用自由基自由基钙超载钙超载的作用的作用炎症炎症内皮释放内皮释放粘附分子粘附分子白细胞释放白细胞释放趋化介质趋化介质白细胞白细胞内皮细胞内皮细胞促炎细胞因子：促炎细胞因子：TNFa,IL-1,IL-8,LTs,TXA2细胞粘附蛋白：细胞粘附蛋白：选择素选择素:P,E,L-整合素整合素:Mac-1,LFA-1,VLA-4 Ig超家族超家族:ICAM-1,VCAM-1是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的
10、一大类分子的总细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起称，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。重要作用。微血管通透性微血管通透性自由基、粒细胞黏附自由基、粒细胞黏附血液流变学改变血液流变学改变白细胞粘附聚白细胞粘附聚集、血流缓慢集、血流缓慢微血管口径的改变微血管口径的改变内皮细胞肿胀内皮细胞肿胀缩血管物质缩血管物质扩血管物质扩血管物质缺血再灌注损伤的主要发病机制：缺血再灌注损伤的主要发病机制：细胞损伤再灌注再灌注缺血缺血细胞坏死缺血损伤恢复Ca2+钙超载钙超载氧自由基O2中性粒细胞无复流致炎因子发生率发生率：50-80%室性心律失常多见室性心律
11、失常多见与缺血与缺血t、缺血范围缺血范围、缺血程度缺血程度、再灌再灌V、电解质紊乱有关电解质紊乱有关兴奋折返、兴奋折返、-R兴奋兴奋自律性自律性、纤颤阈、纤颤阈电解质紊乱电解质紊乱2.心肌舒缩功能降低心肌舒缩功能降低心肌顿抑心肌顿抑myocardial stunning可逆性可逆性损伤损伤不可逆不可逆性损伤性损伤心肌舒缩心肌舒缩功能功能器质性器质性损伤损伤心肌顿抑：心肌顿抑：指心肌短时间缺血后恢复再灌一指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的段时间内心肌出现的可逆性可逆性收缩功能降低的收缩功能降低的现象。现象。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机
12、制 心肌顿抑的特征为收缩功能障碍，被认心肌顿抑的特征为收缩功能障碍，被认为是对心肌的一种保护作用：顿抑心肌的代为是对心肌的一种保护作用：顿抑心肌的代谢和功能维持在最低状态，使缺血谢和功能维持在最低状态，使缺血-再灌注再灌注心肌需氧减少，从而降低心肌坏死心肌需氧减少，从而降低心肌坏死。可逆性可逆性I-R损伤损伤胞浆胞浆Na+超载超载Na+/Ca2+：O2.-H2O2OH.脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活肌浆网钙肌浆网钙转运蛋白转运蛋白质膜通质膜通离子泵离子泵线粒体线粒体损伤损伤收缩蛋收缩蛋白损伤白损伤钙超载钙超载ATPCa2+敏感性敏感性心肌收缩功能心肌收缩功能乳酸堆积、乳酸堆积、cAMP、氧化脂质生成氧化脂质生成脑水肿、脑细胞坏死脑水肿、脑细胞坏死
