1、1。侵袭性真菌病（invasive fungal disease IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。2。参照：欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组（EORTC-IDG）美国真菌病研究组（MSG）标准美国感染性疾病学会（IDSA）指南 欧洲白血病抗感染委员会（ECIL）等指南对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则7进行了再次修订。在本版诊治原则中，结合我国在恶性血液病IFD流行病学的最新研究进展8-9，在诊断体系中保留了确诊（proven）、临床诊断（probale）及拟诊（possible），并沿用未确定（undef
2、ined）的诊断分层；治疗方面则按预防治疗（antifungal prohylaxis）、经验治疗（empirical antifungal therapy）、诊断驱动治疗（diagnoticdriben antifungal therapy）及目标治疗（targeted antifungal therapy）的策略进行分层和修订。3。流行病学流行病学 诊断标准诊断标准 IFD的治疗的治疗 IFD的疗效评估的疗效评估4。流流行行病病学学 诊诊断断标标准准 IFD的的治治疗疗 IFD的的疗疗效效评评估估5。国内前瞻性、多中心流行病学研究血液肿瘤和干细胞移植患者侵袭性真菌感染的多中心前瞻性观察研究
3、（CAESAR研究）显示，接受化疗的血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD的总总发发生生率率为为2.1%，其中骨髓增生异常综合征（myelodysplasia syndrome,MDS）/急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）的IFD发生率最高，尤其在诱导化疗期间。6。HSCT的患者中，确诊和临床诊断IFD的发生率为7.7%，拟诊IFD发生率为19.0%；allo-HSCT和auto-HSCT1个月内个月内IFD发生率相近，在移植6个月后个月后，allo-HSCT治疗者的确诊和临床诊断IFD的累积发生率显著高于auto-HSCT（9.2%比比3.5%）；all
4、o-HSCT中HLA全相合亲缘供体、HLA相合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组的IFD累积发生率分别为4.3%、12.8%和和13.2%。7。念珠菌和曲霉菌念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见最常见致病菌。国外研究显示真菌血症以念珠菌多见，念珠菌特别是白念珠菌感染发生率逐步下降下降，曲霉菌曲霉菌感染发生率逐步升高升高，接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。国内多中心研究显示，血液病化疗患者IFD的病原菌以念珠菌为主。有研究报道，确诊和临床诊断IFD且明确病原学的51例HSCT治疗者中，曲霉菌曲霉菌占36例（70.6%），念珠菌占14例（27.5%），毛霉菌仍相对少见9-10。8。IFD是血液系统恶性
5、肿瘤患者重要死亡原因之一，国外数据显示过去20年中IFD病死率整体呈下降趋势，但HSCT后IFD病死率仍高达高达50%。国内多中心研究数据显示，血液恶性疾病患者接受化疗的总病死率仅为1.5%，确诊和临床诊断IFD患者接受化疗的病死率为11.7%；HSCT后死亡率为13.4%，死亡患者中18.6%为IFD相关。合并IFD对allo-HSCT治疗患者的生存具有显著影响，其病死率为16.2%（171/1053），显著高于auto-HSCT治疗的患者（4.9%，17/348）8-10。9。10疾病因素疾病因素基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解治疗相关因素治疗相关因素接受allo-HSCT、
6、接受治疗出现中性粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（graft-versushostdisease,GVHD）等患者合并症患者合并症合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等环境因素环境因素全环境保护条件下接受化疗和/或HSCT、接受治疗的医院存在建筑工地等 血液病/恶性肿瘤患者IFD险因素和评估导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多，常见因素包括：。国内多中心临床研究提示：血液恶性病化疗患者中，男性、既往真菌感染病史、未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发生粒缺、粒缺持续超过10d和化疗后出现低低蛋蛋白白血血症症共7项项临临床床指指标标为为IFD相相关关独
7、独立立危危险险因因素素；接受allo-HSCT患者中，非血缘供体移植、粒缺持续14d、接受CD25单抗免疫抑制剂治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防治疗5项项临临床床指指标标为为IFD相相关关独独立立危危险险因因素素。11。流流行行病病学学 诊诊断断标标准准 IFD的的治治疗疗 IFD的的疗疗效效评评估估12。IFD诊断分为：确诊 临床诊断 拟诊 未确定13。14IFD诊断级别和抗真菌治疗策略诊断级别和抗真菌治疗策略注：IFD为侵袭性真菌病；粒缺指中性粒细胞缺乏；确诊IFD不依赖患者宿主因素、临床和影像学表现评估；G试验为(1,3)-葡聚糖试验；GM试验为半乳甘露聚糖试验。15。霉菌霉菌：相关组
8、织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得组织组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体菌丝或球形体（丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位，无菌术下取得标本培养培养结果呈阳性阳性。酵母菌酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和酵母菌细胞和/或假菌丝或假菌丝；或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），无菌术下取得的标本培养结果呈阳性阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现具荚膜的出芽酵母或血清学隐球菌抗原呈阳性阳性。肺孢子菌肺孢子菌：肺组织标本染
9、色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。16深部组织真菌感染深部组织真菌感染。血液真菌培养检出霉菌（如马尔尼菲青霉、镰刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉属）、血培养酵母（念珠菌属和隐球菌属）或酵母样菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。17真菌血症真菌血症。具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准18临床诊断临床诊断IFD。拟诊拟诊IFD 具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。未确定未确定IFD 具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。19。影像学检查：影像学检查：影像学检查是目前IFD诊断的重要
10、手段，有助于判断感染部位、感染类型、病灶数量和大小、局部浸润，指导CT引导穿刺活检、相应部位支气管镜检和肺泡灌洗，是CT临床诊断重要参照标准之一。对气道传播为主的真菌病原菌（如曲霉菌和毛霉菌），多累及肺部和/或鼻窦部，影像学检查尤其是高分辨CT（HRCT）检查具有重要临床诊断意义。20诊断标准诊断标准-影像学和微生物影像学和微生物。侵袭性曲霉菌感染胸部CT影像学出现伴或不伴晕晕征征结结节节病灶（1CM）或楔楔形形坏坏死死病病灶灶，结结节节或实实变变病灶中出现新新月月征征和和空空洞洞形成，是IFD肺部感染临临床床标标准准。近年来研究表明上述影像学表现为曲霉菌侵袭肺部血管的特征性表现，常见于伴重度
11、或长时间粒缺的血液恶性疾病化疗患者。IFD肺部影像学表现可呈多样性，曲曲霉霉菌菌侵袭累及肺泡和细支气管壁影像学可呈现非非特特征征性性改改变变，如支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小小结结节节影、树树芽芽征征和毛毛玻玻璃璃样样改改变变等表现，为曲霉菌气气道道侵侵袭袭特征性表现，更多见于肺部IFD发病早期或不伴有粒缺、以合并GVHD接受免疫抑制剂为特征的HSCT治疗患者。21诊断标准诊断标准-影像学和微生物影像学和微生物。微生物学检查：微生物学检查：真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查，其中(1,3)-D-葡聚糖试验（G试验试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试试验验）为推荐用于IFD早
12、期早期诊断的重要筛选指标。22。血清血清GM试验试验为常规IFD尤其是侵袭性曲霉菌病（invasive aspergillosis,IA）筛选试验，适用于具有IFD高危因素的成人或儿童患者（如血液恶性疾病化疗或接受HSCT）。对接受广谱抗真菌药物预防治疗患者，推荐推荐更具临床指导意义的肺泡灌洗液肺泡灌洗液GM试验。血清G试验也推荐为IA筛选试验，不具有IA特异性。GM/G试验对IFD阴性预测价值更高，因此GM/G试验结果阳性时诊断IFD需联合临床、影像学或其他微生物学指标。由于目前检测血液中真菌核酸的多聚酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）检测还缺乏标准化，仍
13、未推荐为IFD临床诊断的微生物学标准。23。流流行行病病学学 诊诊断断标标准准 IFD的的治治疗疗 IFD的的疗疗效效评评估估24。指具有IFD高危因素的患者，出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD发生。循证医学证据提示，IFD发生率3%-5%的人群可通过预防性抗真菌治疗获益，而IFD发生率10%的高危人群获益显著。国内多中心研究提示，依据IFD独立危险因素将恶性血液病接受化疗的患者分为高危（高危（IFD发生率发生率15%）、中危（）、中危（5%）和低危（）和低危（1%-2%）三组，中中/高危高危患者从抗真菌预防治疗获益获益，而预防治疗未显著预防治疗未显著降低低危患者的IFD发生率。H
14、SCT治疗患者接受预防治疗能显著降低IFD发生和系统性抗真菌药物治疗的使用。因此，具有IFD高危因素高危因素的患者应行抗真菌预防治疗。25初级预防初级预防。IFD高危因素高危因素：allo-HSCT治疗患者 急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者 预计粒缺持续大于10d 伴有严重粒缺或接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗 HSCT治疗的重症再生障碍性贫血患者等26。初级预防推荐抗真菌药物：初级预防推荐抗真菌药物：（1）粒缺化疗患者：泊沙康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立伏立康唑康唑；（2）allo-HSCT治疗患者：泊沙康唑、米卡芬净、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑伏立康唑和卡泊芬净等。27。指对既往
15、具有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或HSCT治疗时，给予既往IFD治疗有效的抗真菌药物，以预防IFD再次发生。国内单中心单臂临床研究提示，伴确诊或临床诊断IFD史的患者接受HSCT时进行再次预防，IFD突破发生率为8.8%，移植前IFD稳定的患者移植后IFD突破发生率为5.7%，IFD活动患者的突破发生率14.6%，提示预防治疗可有效降低IFD整体发生率。再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物，剂量与初级预防相同，多采用伊曲康唑、伏立康唑伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素脂质体或泊沙康唑等。28再次预防再次预防。预防治疗的疗程主要取决于患者IFD
16、高危因素的改善，如再生障碍性贫血或接受化疗患者应覆盖粒缺期（至中性粒细胞恢复0.5109/L），HSCT治疗患者一般至少覆盖移植移植后后3个月个月，合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止。29预防治疗的疗程预防治疗的疗程。经验治疗经验治疗以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗4-7d无效作为启动治疗的主要标准，推荐用于IFD高危高危患者；对于低危低危患者，则推荐在具有临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等IFD诊断依据时进行治疗，即诊断驱动治诊断驱动治疗疗。30。血液病患者IFD病原体中曲霉菌曲霉菌多见，且念珠菌感染中非白念珠菌比例
17、渐增多，因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物。31经验治疗经验治疗。目前可选择药物包括：伊曲康唑 伏伏立立康康唑唑（针针剂剂/片片剂）剂）卡泊芬净 脂质体两性霉素B 两性霉素B 米卡芬净对于接受覆盖曲霉菌广谱抗真菌药物预防治疗的患者，IFD经验治疗药物选择仍不明确，一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如棘白菌素类（卡泊芬净）或脂质体两性霉素B。32经验治疗经验治疗。诊断驱动治疗是指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热，合并IFD临床影像学标志（肺部影像学检查提示IFD相关影像学改变）和微生物学标志（如GM/G试验阳性），且尚未达到确诊或临床诊断IFD
18、时给予的抗真菌治疗。诊断驱动治疗的优势优势在于避免避免单纯依据发热而进行的经验性抗真菌治疗的过度应用过度应用，并且根据IFD相关敏感标志，尽早开展抗真菌治疗以保证疗效。33诊断驱动治疗诊断驱动治疗。与经验治疗比较，诊断驱动治疗尤其适适用用于IFD低低危危患者（如粒缺持续时间d），显著降降低低临床抗真菌治疗使用率，且未明显增加临床诊断和确诊IFD发生率，对总体生存率无显著影响。诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗，选择药物包括伊曲康唑、伏伏立立康康唑唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素 及其脂质体。34诊断驱动治疗诊断驱动治疗。经验治疗和诊断驱动治疗疗程根据IFD证据而定，至少至少应用至体温降至
19、正常、临床状况稳定，而诊断驱动治疗诊断驱动治疗的疗程依据应包括IFD相关微生物学和/或影像学指标恢复正常。35经验治疗和诊断驱动治疗的疗程经验治疗和诊断驱动治疗的疗程。念念珠珠菌菌血血症症 非粒缺患者：氟康唑、卡泊芬净（和米卡芬净均为推荐治疗药物；两性霉素和伏伏立立康康唑唑、伊曲康唑可作备选药物；对于病情严重或曾用唑类抗真菌药物预防治疗的患者，首选棘白菌素类药物。36。念念珠珠菌菌血血症症粒缺伴念珠菌病的患者：棘白菌素类和脂质体两性霉素B可作为首选用药。若未未曾曾用用唑类抗真菌预防治疗，氟康唑、伊曲康唑、伏伏立立康康唑唑可作初始治疗药物。光滑念珠菌：首选棘白菌素，其次脂质体两性霉素。近平滑念珠
20、菌：首选氟康唑和脂质体两性霉素B。克柔念珠菌，可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素、伏立康唑。37。念念珠珠菌菌血血症症 念珠菌血症患者应考虑拔拔除除中心静脉置管，若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素治疗。念珠菌血症患者抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复且确认血培养转阴性后2周以上。38。播播散散性性念念珠珠菌菌病病 临床情况稳定、非粒缺患者：氟康唑或伊曲康唑静脉注射。伴粒粒缺缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者：推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏伏立立康康唑唑等。播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病，抗真菌治疗疗程至至少少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常
21、需数月时间。慢性播散性念珠菌病持续接受抗真菌治疗条件下，可根据原发疾病治疗需要进行后续化疗或HSCT治疗。39。中中枢枢神神经经系系统统念念珠珠菌菌病病 推荐脂质体两性霉素B和伏伏立立康康唑唑治疗。临床症状稳定、既往未进行三唑类药物预防、粒缺恢复且体外药敏试验证实敏感，可推荐氟康唑治疗。中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至至少少4周周。40。侵侵袭袭性性曲曲霉霉菌菌病病（IA）IA治疗药物选择 一一线线治治疗疗推荐：伏伏立立康康唑唑。备选药物：脂质体两性霉素、卡泊芬净、米卡芬净和伊曲康唑。目标治疗疗程推荐为6-12周周，根据IA临床严重程度、相关症状和体征恢复
22、速度以及免疫抑制状态改善情况决定。41。侵侵袭袭性性曲曲霉霉菌菌病病（IA）联合治疗 对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用两种药物进行联合治疗。临床试验提示对于高危IA患者（如长时间粒缺的血液恶性疾病化疗或接受HSCT的患者），作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效，如：伏立康唑或脂质体两性霉素+棘白菌素。42。当患者因初始抗真菌治疗药物毒性无法耐受或初始抗真菌治疗无效时，应考虑抗真菌药物调整。当确定病原体对一线抗真菌药物天然耐药（如土曲霉对两性霉素耐药），应根据病原体选择敏感抗真菌药物替代。如出现药物治疗无法达到有效治疗浓度、患
23、者因脏器功能不全或药物毒性而无法耐受，一般可根据药物毒副作用特点选择其他抗真菌药物替代。43。判断抗真菌治疗无效而进行抗真菌药物调整时需谨慎。当患者临床情况稳定，一线抗真菌治疗应足剂量治疗14d后评估后评估。治疗后治疗后1周或中性粒细胞恢复时，肺部影像学病灶体积变周或中性粒细胞恢复时，肺部影像学病灶体积变化不应作为抗真菌治疗疗效评价的主要标准。化不应作为抗真菌治疗疗效评价的主要标准。当临床症状加重或进展加重或进展时，应选择与一线抗真菌药物作用机制不同的其他抗真菌药物替代，或进行联合联合用药，如三唑类或多烯类+棘白菌素。44。宿主中性粒细胞数量和功能异常以及免疫抑制状态是IFD危险因素，而中性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。临床适当减停免疫抑制剂、粒细胞集落刺激因子应用和/或中性粒细胞输注有助于IFD治疗。此外下列情况可考虑手术干预：（）急性咯血；（）为获得组织学诊断；（）预防已累及血管的真菌病灶出血；（）去除残留病灶以防再次化疗或HSCT后疾病复发。45。流流行行病病学学 诊诊断断标标准准 IFD的的治治疗疗 IFD的的疗疗效效评评估估46。47。48
