1、免疫应答主题医学知识免疫应答一般包括三个阶段免疫应答一般包括三个阶段感应阶段感应阶段(inductive stage)(inductive stage)是指抗原激活、递呈的一系列过程。是指抗原激活、递呈的一系列过程。是机体接受抗原的刺激阶段是机体接受抗原的刺激阶段,在此过在此过程中程中,巨噬细胞起重要作用。巨噬细胞起重要作用。此阶段进一步分为三个过程此阶段进一步分为三个过程,包括包括抗原的进入和定位抗原的进入和定位;抗原的摄取、处抗原的摄取、处理和传递理和传递;抗原的识别。抗原的识别。2免疫应答主题医学知识反应阶段反应阶段(reactive stage)(reactive stage)抗原激活
2、抗原激活B B细胞的应答过程可分成三个细胞的应答过程可分成三个 过程过程:活化活化 增殖增殖 分化分化 细胞进一步分化细胞进一步分化,产生大量的抗体产生大量的抗体,并并 发展成为成熟的浆细胞。发展成为成熟的浆细胞。效应阶段效应阶段(effective stage)(effective stage)在免疫应答的效应阶段在免疫应答的效应阶段,抗原成为被作抗原成为被作 用的对象。抗体和致敏的淋巴细胞可以用的对象。抗体和致敏的淋巴细胞可以 同抗原进行特异的免疫反应。同抗原进行特异的免疫反应。3免疫应答主题医学知识B B淋巴细胞的激活、淋巴细胞的激活、增殖、抗体产生增殖、抗体产生4免疫应答主题医学知识抗
3、体分子的结构抗体分子的结构5免疫应答主题医学知识细胞因子细胞因子定义定义:细胞因子细胞因子(cytokine)(cytokine)是指主要由免疫细是指主要由免疫细 胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多 肽。肽。在免疫应答过程中，细胞因子对于细在免疫应答过程中，细胞因子对于细 胞间相互作用、细胞的生长和分化有重胞间相互作用、细胞的生长和分化有重 要调节作用。要调节作用。细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细 胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症 发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。发生和创伤愈合等小分子多
4、肽的统称。6免疫应答主题医学知识细胞因子的产生细胞因子的产生7免疫应答主题医学知识功能分类功能分类白细胞介素白细胞介素(interleukin(interleukin，IL)IL)由淋巴细胞、单核细胞等产生的细胞由淋巴细胞、单核细胞等产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用。造血以及炎症过程中起重要调节作用。集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating(colony stimulating factorfactor，CSF)CSF)根据不同细胞因子刺根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血激造血干
5、细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落胞集落;8免疫应答主题医学知识干扰素干扰素(interferon(interferon，IFN)IFN)最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素可另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素可分为分为IFNIFN一一、IFNIFN和和IFNIFN一一，分别由白细胞、成纤，分别由白细胞、成纤维细胞和活化维细胞和活化T T细胞所产生。具有抗病毒，抗肿瘤和免疫细胞所产生。具有抗病毒，抗肿瘤和免疫调节等作用
6、。调节等作用。肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor(tumornecrosisfactor，TNF)TNF)最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。可分为最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。可分为TNF-TNF-和和TNFTNF两类，前者由单核一巨噬细胞产生，后两类，前者由单核一巨噬细胞产生，后者由活化者由活化T T细胞产生，两类细胞产生，两类TNFTNF除具有杀伤肿瘤细胞外，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。其它细胞因子其它细胞因子 如表皮生长因子如表皮生长因子(EGF)(EGF)、血小板衍生的生
7、长因子、血小板衍生的生长因子(PDGF)(PDGF)、肝细胞生长因子肝细胞生长因子(HGF)(HGF)、神经生长因子、神经生长因子(NGF)(NGF)、血管内皮、血管内皮细胞生长因子细胞生长因子(VEGF)(VEGF)等。等。9免疫应答主题医学知识细胞因子的分泌与作用细胞因子的分泌与作用10免疫应答主题医学知识干扰素的抗病毒作用干扰素的抗病毒作用干扰素及诱导合成干扰素及诱导合成干扰素是一类能够抑制病毒增殖的重要细胞素。干扰素是一类能够抑制病毒增殖的重要细胞素。19571957年首次发现病毒感染可以诱导细胞产生一年首次发现病毒感染可以诱导细胞产生一种干扰病毒增殖的可溶性物质，因此被命名为种干扰病
8、毒增殖的可溶性物质，因此被命名为干扰素干扰素(interferon(interferon，IFN)IFN)。干扰素在同种细胞上具有广谱抗病毒，抗细胞干扰素在同种细胞上具有广谱抗病毒，抗细胞分裂及免疫调节等多种生物学功能，分裂及免疫调节等多种生物学功能，细胞在正常情况下不合成干扰素，除非受到干细胞在正常情况下不合成干扰素，除非受到干扰素诱生物或诱生剂的激活。在干扰素诱生物扰素诱生物或诱生剂的激活。在干扰素诱生物中，病毒感染是最常见的生物诱因。中，病毒感染是最常见的生物诱因。11免疫应答主题医学知识干扰素抗病毒作用规律干扰素抗病毒作用规律不同的抗病毒途径负责抑制不同种属病毒的复不同的抗病毒途径负责
9、抑制不同种属病毒的复制；制；不同的不同的IPNIPN诱导蛋白介导不同的抗病毒机制；诱导蛋白介导不同的抗病毒机制；病毒复制周期的一个或几个环节，如侵入、脱病毒复制周期的一个或几个环节，如侵入、脱壳、病毒壳、病毒mRNAmRNA的转录、病毒蛋白的翻译，病毒的转录、病毒蛋白的翻译，病毒基因组的复制，病毒粒子组装以及子代病毒粒基因组的复制，病毒粒子组装以及子代病毒粒子的释放，都可能成为干扰素抗病毒作用的靶子的释放，都可能成为干扰素抗病毒作用的靶点。点。干扰素的抗病毒复制是由干扰素诱导的特异干扰素的抗病毒复制是由干扰素诱导的特异性蛋白引起的。性蛋白引起的。12免疫应答主题医学知识五、冠状病毒的分子生物学
10、五、冠状病毒的分子生物学冠状病毒科冠状病毒科(Coronaviridae)(Coronaviridae)的病毒成的病毒成员仅感染脊椎动物，可引起人和动物员仅感染脊椎动物，可引起人和动物呼吸道、消化道、肝脏和神经系统产呼吸道、消化道、肝脏和神经系统产生疾病。生疾病。冠状病毒最早于冠状病毒最早于19371937年从鸡中分离年从鸡中分离,19651965年年Tyrrell Tyrrell 和和 Bynoe Bynoe首次用有纤首次用有纤毛的胚状气管在体外培养了人的冠状毛的胚状气管在体外培养了人的冠状病毒病毒(HCoV),(HCoV),约有约有1515个种。不仅感染人个种。不仅感染人,也感染牛、猪、猫
11、、狗等。也感染牛、猪、猫、狗等。13免疫应答主题医学知识冠状病毒粒子的形态与结构冠状病毒粒子的形态与结构冠状病毒粒子呈球状，形似冠状冠状病毒粒子呈球状，形似冠状而得名。其直径为而得名。其直径为6060220nm220nm，有包膜。包膜上有有包膜。包膜上有2 23 3种糖蛋白。种糖蛋白。14免疫应答主题医学知识冠状病毒的形态结构冠状病毒的形态结构15免疫应答主题医学知识冠形病毒的形态结构冠形病毒的形态结构16免疫应答主题医学知识膜蛋白膜蛋白M(membrane proteinM(membrane protein，M)M)M M糖蛋白横穿包膜，它共有三个结构域：一是暴糖蛋白横穿包膜，它共有三个结构
12、域：一是暴露于包膜外的短露于包膜外的短N N末端区；二是跨膜域，三是位末端区；二是跨膜域，三是位于包膜内的长于包膜内的长C C末端区。末端区。M M蛋白在蛋白在N N末端的丝氨酸末端的丝氨酸或苏氨酸残基上可以产生糖基化。或苏氨酸残基上可以产生糖基化。M M蛋白的作用是出芽和病毒包膜的形成。蛋白的作用是出芽和病毒包膜的形成。突起蛋白突起蛋白S(spike proteinS(spike protein，S S，以前称为，以前称为E2)E2),S S蛋白突起具有多方面的功能，它负责结合敏感蛋白突起具有多方面的功能，它负责结合敏感细胞受体，诱导病毒包膜和细胞膜以及细胞之细胞受体，诱导病毒包膜和细胞膜以
13、及细胞之间的膜融合，作为主要抗原刺激机体产生中和间的膜融合，作为主要抗原刺激机体产生中和抗体和介导细胞免疫反应。抗体和介导细胞免疫反应。17免疫应答主题医学知识 在病毒粒子中不包含病毒在病毒粒子中不包含病毒 RNA RNA聚合酶，但存在少量蛋聚合酶，但存在少量蛋 白激酶，这种蛋白激酶究白激酶，这种蛋白激酶究 竟是由病毒编码，还是由竟是由病毒编码，还是由 宿主细胞编码的，目前尚宿主细胞编码的，目前尚 不清楚。不清楚。19免疫应答主题医学知识冠状病毒基因组的结构冠状病毒基因组的结构冠状病毒基因组为冠状病毒基因组为(+)ssRNA(+)ssRNA，长约，长约272731kb31kb，在所有的，在所有
14、的RNARNA病毒中，冠状病毒的病毒中，冠状病毒的基因组最大。基因组最大。其基因组其基因组55端有帽子结构，端有帽子结构，33端有端有poly(A)poly(A)尾，紧接帽子结构之后是尾，紧接帽子结构之后是60-8060-80个个碱基的先导碱基的先导RNARNA序列和序列和200-500200-500个碱基的非个碱基的非编码区编码区。病毒基因组包含数目不等的病毒基因组包含数目不等的ORFsORFs，在各，在各个个ORFORF之间有基因重叠区或基因间隔序列之间有基因重叠区或基因间隔序列(intergenic sequence)(intergenic sequence)。20免疫应答主题医学知识冠
15、状蛋白的基因组冠状蛋白的基因组21免疫应答主题医学知识冠状病毒的复制机制冠状病毒的复制机制冠状病毒的感染冠状病毒的感染大多数冠状病毒的宿主范围较窄，只大多数冠状病毒的宿主范围较窄，只 能感染一种或几种亲缘关系较近的动能感染一种或几种亲缘关系较近的动 物细胞，冠状病毒的宿主范围与病毒物细胞，冠状病毒的宿主范围与病毒 特异的细胞受体有关。特异的细胞受体有关。其病毒对敏感细胞既可以产生杀细胞其病毒对敏感细胞既可以产生杀细胞 感染，也可以引起持续感染，病毒的感染，也可以引起持续感染，病毒的 杀细胞感染可能诱导细胞形成合胞体杀细胞感染可能诱导细胞形成合胞体 (syncytia)(syncytia)或裂解
16、。或裂解。22免疫应答主题医学知识冠状病毒的感染冠状病毒的感染首先病毒粒子经受体介导吸附于敏感细胞首先病毒粒子经受体介导吸附于敏感细胞 膜上，一些包膜上含有膜上，一些包膜上含有HEHE蛋白的冠状病毒蛋白的冠状病毒 通过通过HEHE或或S S蛋白结合于细胞膜上的糖蛋白受蛋白结合于细胞膜上的糖蛋白受 体，而不含体，而不含HEHE蛋白的冠状病毒则以蛋白的冠状病毒则以S S蛋白直蛋白直 接结合细胞膜表面的特异糖蛋白受体。接结合细胞膜表面的特异糖蛋白受体。吸附在敏感细胞膜上的病毒粒子通过膜融吸附在敏感细胞膜上的病毒粒子通过膜融 合或细胞内吞侵人，其膜融合的最适合或细胞内吞侵人，其膜融合的最适pHpH范范
17、 围一般为中性或弱碱性，这是因为在弱碱围一般为中性或弱碱性，这是因为在弱碱 性性pH(8.0)pH(8.0)条件下可以诱导糖蛋白突起的构条件下可以诱导糖蛋白突起的构 象改变，增强其突起疏水性以利于包膜与象改变，增强其突起疏水性以利于包膜与 细胞膜融合。细胞膜融合。23免疫应答主题医学知识冠状病毒的转录与复制冠状病毒的转录与复制冠状病毒基因组冠状病毒基因组RNARNA进入胞质后，首先以进入胞质后，首先以其自身的基因组其自身的基因组RNA 5RNA 520kb20kb作为作为mRNAmRNA，进行早期翻译，产生病毒进行早期翻译，产生病毒RNARNA复制所需的复制所需的RNARNA聚合酶。聚合酶。当
18、病毒当病毒RNARNA聚合酶合成后，其聚合酶合成后，其RNARNA聚合酶聚合酶开始以病毒基因组开始以病毒基因组(+)ssRNA(+)ssRNA为模板，转为模板，转录生成全长的负链录生成全长的负链RNARNA，再以负链，再以负链RNARNA为为模板转录生成病毒模板转录生成病毒mRNAmRNA或基因组或基因组RNARNA。24免疫应答主题医学知识 冠状病毒的复制和成熟冠状病毒的复制和成熟25免疫应答主题医学知识负链负链RNARNA除了转录产生基因组除了转录产生基因组RNARNA外，在不同外，在不同 的冠状病毒中还转录形成的冠状病毒中还转录形成5 57 7个亚基因组个亚基因组 mRNA mRNA，所
19、合成的亚基因组，所合成的亚基因组mRNAmRNA大小从基因大小从基因 组组RNA5RNA533依次递减的一组套式依次递减的一组套式mRNA mRNA，每个亚基因组每个亚基因组mRNA5mRNA5端都含有端都含有72nt72nt与基因与基因 组组RNA5RNA5端相同的非翻译的先导区以及相端相同的非翻译的先导区以及相 同的同的3 3多腺化的末端。多腺化的末端。每一个每一个mRNAmRNA都是一个单顺反子都是一个单顺反子,最靠近最靠近5 5 端的哪个端的哪个ORFORF翻译合成蛋白质。每个基因间翻译合成蛋白质。每个基因间 都有一个基因间隔序列都有一个基因间隔序列UCUAAAC,UCUAAAC,通过
20、该序通过该序 列在转录酶和转录因子的作用下将先导序列在转录酶和转录因子的作用下将先导序 列拼接到每一个列拼接到每一个ORFORF的起始位置。的起始位置。26免疫应答主题医学知识递减的基因组递减的基因组mRNAmRNA的合成的合成27免疫应答主题医学知识冠状病毒冠状病毒mRNAmRNA的表达的表达冠状病毒亚基因组冠状病毒亚基因组mRNAmRNA尽管在大多数情尽管在大多数情况下只翻译况下只翻译55端的一个端的一个ORFORF，但最近也，但最近也发现了一些例外，如冠状病毒发现了一些例外，如冠状病毒mRNAlmRNAl包含包含两个重叠的两个重叠的ORFORF，可以翻译合成多蛋白，可以翻译合成多蛋白，其
21、多蛋白再经过病毒或宿主蛋白酶切割，其多蛋白再经过病毒或宿主蛋白酶切割，形成不同大小的蛋白质；形成不同大小的蛋白质；在冠状病毒基因组中，包含多个编码非在冠状病毒基因组中，包含多个编码非结构蛋白的结构蛋白的ORFORF，其翻译机制因不同的冠，其翻译机制因不同的冠状病毒而异，这些非结构蛋白的功能大状病毒而异，这些非结构蛋白的功能大多尚不清楚。多尚不清楚。28免疫应答主题医学知识冠状病毒粒子的出芽冠状病毒粒子的出芽冠状病毒的核衣壳首先同带有冠状病毒的核衣壳首先同带有M M糖蛋白的糖蛋白的细胞内膜结合进行病毒出芽，随后在病毒细胞内膜结合进行病毒出芽，随后在病毒的出芽过程中，大小糖蛋白突起也插入病的出芽过
22、程中，大小糖蛋白突起也插入病毒粒子中。毒粒子中。冠状病毒粒子的出芽发生在高尔基体和冠状病毒粒子的出芽发生在高尔基体和内质网膜上，而不在细胞膜上，因为后者内质网膜上，而不在细胞膜上，因为后者不含有不含有M M糖蛋白。所形成的子代病毒粒子糖蛋白。所形成的子代病毒粒子经滑面小泡与细胞膜融合而释放。经滑面小泡与细胞膜融合而释放。29免疫应答主题医学知识病毒的出芽病毒的出芽30免疫应答主题医学知识冠状病毒的出芽释放冠状病毒的出芽释放31免疫应答主题医学知识冠状病毒感染的病理冠状病毒感染的病理Respiratory infections(common),including Severe Acute Respiratory Syndrome(SARS)Enteric infections(occasional mostly in infants 12 months)Neurological syndromes(rare)32免疫应答主题医学知识
