1、再谈再谈EGFR突变阳性患者的全程管理突变阳性患者的全程管理P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01EGFR突变阳性患者为何需要进行突变阳性患者为何需要进行全程管理？全程管理？P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01晚期晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的治疗已经进入到基因分型的个体化时代个体化时代2010以致癌驱动基因为靶点*亚裔腺癌突变发生率腺癌鳞癌EGFR 野生型EGFR 突变鳞癌MET+EGFR 突变KRAS 突变ALK+其他野生型鳞癌NSCLC的治疗演变2004今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌
2、Wu JSMO 2011Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.40%7%7%EGFRKRASELM4-ALKBRAFPIK3CAPTENMET扩增未知P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01晚期晚期NSCLC患者的治疗选择越来越多患者的治疗选择越来越多l 2005年之前，含铂双药化疗是晚期NSCLC标准治疗方案l 2005年之后，随着吉非替尼为代表的靶向药物改变了晚期NSCLC治疗格局1995 2005 2015
3、顺铂1978卡铂1989多西他赛1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994培美曲塞2004吉非替尼2005厄洛替尼2007埃克替尼2011阿法替尼2016克唑替尼2013P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01TKI给突变患者的给突变患者的生存生存带来质的飞跃带来质的飞跃1.Schiller JH,et al.N Engl J Med 2002;346:92-98.2.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.3.Yang CH,et al.Presented at 2010 ESMO.4.Ros
4、ell R,et al.N Engl J Med 2009;361:958-67;ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3SCLG特罗凯二线(N=104)4中位生存期(月)8.011.817.427 05101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者EGFR敏感突变患者P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01EGFR突变阳性患者如何进行突变阳性患者如何进行全程管理？全程管理？P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.0
5、1P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.EGFR-TKI上市后上市后EGFR突变患者的突变患者的总生存延长至总生存延长至27个月，较上市前显著延长个月，较上市前显著延长1倍倍1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01Mitsudomi T,et al.J Clin
6、Oncol 2012;30(Suppl.15Pt):485s(Abs.7521)然而，并无证据显示先用然而，并无证据显示先用TKI还是先用化疗还是先用化疗OS会更长会更长P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.10002040608001224364860 EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：中位OS 35.9个月 EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 45.4个月 仅含铂两药化疗(n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)
7、WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存关键是关键是TKI和化疗都要用上和化疗都要用上P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01EGFR突变阳性晚期突变阳性晚期NSCLC患者的治疗选择患者的治疗选择TKI化疗TKI化疗TKI化疗TKI化疗ORTKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向与化疗的合理组合，是全程管理的方向P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01主要原因主要原因PS差差(58%)一线治疗疗效差一线治疗疗效差(24%)合并症合并症(24%)病病变范围变范围(22%)29%仅
8、接受仅接受 BSC 接受一线治疗的接受一线治疗的患者患者100%54%接受二线治疗接受二线治疗的患者的患者来自来自306位欧盟医师的资料位欧盟医师的资料 46%未接未接受二线治疗受二线治疗 17%死亡死亡TNS Healthcare,Brand Tracking Study,December 2007100806040200来自来自306306位欧盟医师的资料位欧盟医师的资料近近50%患者无法进入二线治疗患者无法进入二线治疗 EGFR-TKI普及之后，情况是否还是这样？普及之后，情况是否还是这样？P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01我们我们需要解决的需要解
9、决的主要矛盾主要矛盾 保证EGFR突变阳性患者能够用上TKI 不让任何EGFR阳性患者错过TKIA 积极探索TKI耐药后治疗策略 使EGFR突变阳性患者能够接受包括TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗BP-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01我们我们需要解决的需要解决的主要矛盾主要矛盾 积极探索TKI耐药后治疗策略 使EGFR突变阳性患者能够接受包括TKI、化疗、局部治疗在内的全程治疗BP-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01EGFR TKI获得性耐药的可能机制获得性耐药的可能机制超过一半的耐药与超过一半的耐药与T790M突变
10、有关突变有关 T790M突变突变 HER2扩增扩增 c-MET扩增扩增 转换为小细胞癌转换为小细胞癌 PIK3CA突变突变 BRAF突变突变部分病人可能出现多种抑制机制部分病人可能出现多种抑制机制Thress K,et al.2014 ASCO Abstract 8092.P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01新药化疗继续EGFRTKI化疗获得性耐药的治疗策略获得性耐药的治疗策略局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etc
11、an et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼+培美曲赛培美曲赛/铂类铂类培美曲赛培美曲赛/铂类铂类主要主要终终点：点：PFS伴伴EGFR 突变的突变的晚期晚期NSCLCN=265根据根据RECIST的的PDPI：T ony Mok吉非替尼+化疗(
12、N=133)化疗(n=132)HR95%CI;P值中位PFS(月)5.45.4HR 0.86(0.65-1.13)P=0.273 OS不成熟14.817.2HR 1.62(1.05-2.52)P=0.0292012年第年第1季度开始入组；入组人群来自欧洲季度开始入组；入组人群来自欧洲/日本日本/亚洲亚洲2014ESMO更新：更新：IMPRESS（III期研究）期研究）TKI耐药后耐药后TKI+化疗并不优于单纯化疗化疗并不优于单纯化疗P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01NCCN根据耐药模式决定后续治疗策略根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南指南2014版
13、本推荐版本推荐EGFR突变患者使用突变患者使用TKI耐药后耐药后：u 有症状的患者：局部复发：局部治疗+继续使用TKI 全身多处复发：化疗继续使用TKIu 无症状的患者：继续使用TKINCCN 2015 V3局部局部治疗治疗+继续使用继续使用TKI继续继续使用使用TKI化疗化疗继续继续使用使用TKIP-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01新药化疗持续EGFRTKI化疗获得性耐药的治疗策略获得性耐药的治疗策略局部治疗放疗，手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL 表达Cheung HW et al Cancer Disco
14、very 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.EGFR突变型 NSCLC耐药EGFR TKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01Pas
15、i.A Janne et al.2014 ASCO Abstract 8009靶病灶自基线最大变化(%)T790M+患者,扩大队列 N=107 ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD20mg40mg80mg160mg240mgN(50)102934286ORR(%)5062686483AZD9291：T790M+耐药患者的缓解率耐药患者的缓解率(I期研究期研究)P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017
16、.01CO-1686:T790M+耐药患者的缓解率耐药患者的缓解率(I期期+2期期)P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01总总 结结l随着各种随着各种创新创新靶向药物和治疗手段的发展，靶向药物和治疗手段的发展，EGFR基因突变基因突变阳性的晚期阳性的晚期NSCLC患者生存期越来越长，我们有必要也有患者生存期越来越长，我们有必要也有条件进行全程管理条件进行全程管理l在对于在对于EGFR基因突变阳性患者的全程管理中，基因突变阳性患者的全程管理中，保证患者保证患者能够用上能够用上TKI，是是全程管理的基础全程管理的基础 TKI与化疗的合理组合，是全程管理的方向与化疗的合理组合，是全程管理的方向 TKI获得性耐药后的处理，是全程管理的核心获得性耐药后的处理，是全程管理的核心P-TAR-2015.01-022 Valid Until 2017.01Thank You！谢谢！谢谢！
