1、第五章 补体系统第一节 补体概述补体的发现19世纪末，Bordet新鲜血液中含有一种不耐热的成分，56 30分钟可灭活辅助和补充特异性抗体介导免疫溶菌、溶细胞作用补体的发现补体的发现感染霍乱弧菌感染霍乱弧菌的豚鼠血清的豚鼠血清霍乱弧菌菌液霍乱弧菌菌液凝集凝集溶菌溶菌感染霍乱感染霍乱弧菌的弧菌的豚鼠血清豚鼠血清56，30分钟分钟正常豚鼠正常豚鼠血清血清凝集凝集霍乱弧菌菌液霍乱弧菌菌液凝集凝集溶菌溶菌补体Complement（C）是人或脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面存在是人或脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面存在的一组不耐热的经活化后具有酶活性的糖蛋白，的一组不耐热的经活化后具有酶活性的糖蛋白，可
2、介导免疫应答和炎症反应（包括能辅助抗体发可介导免疫应答和炎症反应（包括能辅助抗体发挥溶菌作用）挥溶菌作用）组成：补体系统是由30余种可溶性蛋白和膜结合型蛋白所组成一、补体系统的组成一、补体系统的组成补体固有成分补体固有成分1补体调节因子补体调节因子2补体受体补体受体3补体固有成分经典激活途径：C1q、C1r、C1s、C2、C4；旁路激活途径：B因子、D因子、P因子甘露糖结合凝集素激活途径：MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）补体活化的共同组分：C3、C5、C6、C7、C8、C9补体调节蛋白通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化的强度和范围血浆中：H因子、I因子、C1INH、C4bp、
3、S蛋白、Sp40/40、羧肽酶N、H因子样蛋白、H因子相关蛋白细胞膜表面：衰变加速因子（DAF）、膜辅助蛋白（MCP）、CD59等补体受体（complement receptor,CR）存在于不同细胞膜表面能与补体活性片段结合介导多种生物效应的受体分子CR1-5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR等补体的命名经典途径和共同末端通路的固有成分按发现的顺序：C1、C2、C3C9；其他成分用大写字母表示：B因子、D因子等；补体调节蛋白按功能：C1抑制物、C4结合蛋白、衰变加速因子等；补体的命名具有酶活性的成分，符号上加一横线：C3bBb；活化的裂解片段其后附加小写英文字母：小片段为a，大片段为b
4、；灭活的补体片段，符号前加英文字母i：iC3b补体的性质补体分子均为糖蛋白，多数为球蛋白。分子量大小不一，C1q最大，D因子最小对热不稳定：56 30分钟即灭活，室温下很快失活，010活性仅保持34天强酸、强碱、紫外线、机械振荡均可破坏补体血清中以血清中以C3含量最高含量最高补体的生物合成主要由肝细胞和巨噬细胞合成少数由其他细胞合成：内皮细胞、肠道上皮细胞、神经胶质细胞等感染、组织损伤急性期及炎症时升高补体成分的特点关键成分常以关键成分常以酶原酶原形式存在形式存在活化后形成级联反应活化后形成级联反应非特异性非特异性含量稳定，属天然免疫；含量稳定，属天然免疫；C3C3最高最高不稳定性不稳定性代谢
5、率居血浆蛋白之首，血浆补体每天约有一代谢率居血浆蛋白之首，血浆补体每天约有一半被更新半被更新许多成分许多成分对热敏感对热敏感（灭活）（灭活）来源广泛性来源广泛性机体许多器官都参与合成补体成分，但以机体许多器官都参与合成补体成分，但以肝肝、脾的巨噬细胞合成为最多脾的巨噬细胞合成为最多含量占血清球蛋白含量占血清球蛋白10%10%第二节 补体系统的激活蝴蝶效应定义补体系统各成分通常以无活性的酶原形式存在于血浆中，在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性，此为补体激活补体的激活过程是一个级联酶促反应补体的激活过程是一个级联酶促反应在补体活化过程中产生的多种水解片段，它们具在补体活化过程
6、中产生的多种水解片段，它们具有不同的生物学效应，有不同的生物学效应，参与机体的抗微生物防御参与机体的抗微生物防御反应，扩大体液免疫效应，调节免疫应答；同时，反应，扩大体液免疫效应，调节免疫应答；同时，也可介导炎症反应，导致组织损伤也可介导炎症反应，导致组织损伤补体激活途径经典激活途径（经典激活途径（classical pathway，CP）旁路激活途径（旁路激活途径（alternative pathway，AP）甘露糖结合凝集素激活途甘露糖结合凝集素激活途径径补体激活的三条途径补体激活的三条途径前前端端反反应应末端通路末端通路经典激活途径经典激活途径 参与成分：参与成分：C1qrs、C2-C9
7、；激活物激活物：免疫复合物免疫复合物（IC）抗体类型：抗体类型：IgM、IgG13；补体经典途径的激活中，补体经典途径的激活中，IgM比比IgG更有效更有效 C1q分子需同时与分子需同时与2个或个或2以上的结合位点以上的结合位点结合才能被激活结合才能被激活 经典途径的激活从经典途径的激活从C1qC1q结合结合ICIC开始开始激活过程（三个阶段）识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段 识别阶段C1酯酶形成（C1qrs）Ag-Ab复合物 C1q C1r活化 C1s活化C1分子结构a.抗原抗体结合，抗原抗体结合，Ig的的Fc段空间构型改变，段空间构型改变，易与补体易与补体C1q结合结合b.C1与与IgM的的
8、CH3区或区或IgG（IgG 1/IgG 2/IgG 3）的）的CH2区结合区结合c.1个个C1分子同时与两分子同时与两个或以上个或以上Fc段结合段结合激活条件：激活条件：IgMIgM分子为五聚体，至少可同时提供分子为五聚体，至少可同时提供5 5个个FcFc段补体段补体结合点，故一个五聚体的结合点，故一个五聚体的IgMIgM分子与抗原结合即分子与抗原结合即可有效地启动经典途径。可有效地启动经典途径。IgGIgG分子为单体，与抗分子为单体，与抗原结合则需两个相邻的原结合则需两个相邻的IgGIgG分子共同与分子共同与C1qC1q桥联，桥联，才能使才能使C1C1活化活化活化阶段活化的C1s依次裂解C
9、4、C2，形成C3转化酶，后者进一步酶解C3形成C5转化酶C3 convertaseC5 convertaseC4b2a3bC4b2aC2b经典途径C2b旁路途径（alternative pathway）又称替代途径不经C1、C4、C2途径，而由C3、B因子、D因子及备解素参与的级联酶促反应参与成分参与成分 C3 C3、C5 C5 C9C9、B B因子、因子、D D因子、备解素（因子、备解素（P P因子）因子）等等起始激活物 由病原微生物提供接触表面，从而使C3启动 激活的途径，如脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的凝聚的IgAIgA和和IgG4IgG4等旁路激活途径(1
10、)生理准备阶段 C3b的形成与灭活 在生理条件下，血清中的C3可受蛋白酶等作用，缓慢、持续地产生少量的C3b，释入液相中的C3b迅速被I因子灭活 C3转化酶(C3bBb)的形成与灭活在Mg2+存在下，B因子可与C3b结合形成C3bB复合体。D因子(B因子转化酶)作用于C3bB，可使此复合物中的B因子裂解成Ba和Bb两个片段，前者游离于液相，后者形成C3bBb，即替代途经的液相C3转化酶 C3bBb可与正常血清中活化的P因子(备解素)结合成C3bBbP，而使其趋于稳定，半衰期延长体液中存在的H因子可置换C3bBb复合物中的Bb，使C3b与Bb解离，解离或游离的C3b立即被I因子灭活在生理情况下，
11、I因子和H因子控制着液相中的C3bBb，使之保持在很低的水平，避免C3大量裂解和后续补体成分的激活。但是，这种C3的低速度裂解和低浓度C3bBb的形成，对补体的激活具有重要意义，可认为是生理情况下的准备阶段（2)C5转化酶的形成替代途径激活物质(细菌脂多糖、酵母多糖等)的存在为C3b或C3bBb提供了不易被I因子、H因子灭活的保护性微环境，使替代途径从缓和进行的准备阶段过渡到正式激活阶段结合于细胞表面的C3bBb或C3bBbP，即固相C3转化酶，可使C3大量裂解，并与其裂解产物C3b结合形成多分子复合物C3bBb3b，此即替代途径的C5转化酶，其作用类似经典途径的C4b2a3b旁路途径的激活不
12、需Ag-Ab反应，微生物等细胞壁即可直接激活，在初次感染或感染的早期没有特异性抗体产生或产生很少的情况下，对机体的防御有很大意义。MBL途径又称凝集素途径；由血浆中甘露糖结合凝集素（MBL）直接识别微生物表面的半乳糖或甘露糖，进而活化MASP（MASP）、C4、C2、C3形成的级联酶促反应。激活物：病原微生物表面的甘露糖、岩藻糖、病原微生物表面的甘露糖、岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺等乙酰葡萄糖胺等无无C1参与参与MBL（甘露糖结合凝集素）：结构与结构与C1q C1q 相似相似，在病原微生物感染早期，由肝细胞合成和分泌，是急性期蛋白的一种 MBL可与细菌等微生物表面的甘露糖残基结合，但不与哺乳动物细
13、胞结合 MBL与细菌的甘露糖残基结合后发生构型改变，然后与丝氨酸蛋白酶（SP）结合，形成MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）。MASP2具有与活化的C1s相似的生物学活性，MASP1直接裂解C3形成旁路途径C3转化酶，参与加强旁路途径正反馈MBL途径C2bC2a膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）：3条补体激活途径形成的C5转化酶（或 ）裂解C5形成C5a和C5b，C5b结合于细胞膜表面，依次与C6、C7结合为C5b67复合物插入脂质双层中，然后与C8结合为C5b678复合物，插入膜内较深，细胞膜有轻度损伤；在C5b678复合物催化下，1215个C9分子在细胞表
14、面聚合，形成C5b-9复合物，此复合物贯穿整个靶细胞膜，形成亲水亲水性跨膜孔道性跨膜孔道C4b2aC4b2a3b补体激活的共同终末过程补体激活的共同终末过程C4b2a3bC4b2a第三节 补体受体概念：是表达于细胞表面能与某些补体成分概念：是表达于细胞表面能与某些补体成分或补体片断特异性结合的糖蛋白分子或补体片断特异性结合的糖蛋白分子补体系统活化后产生的一系列生物学效应多是通过CR介导的，对补体的活化可产生调节作用第四节 补体系统的调节 补体系统的激活必须在适度调节的情况补体系统的激活必须在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大
15、量补体无益消耗，导致机体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤症反应或造成自身组织细胞的损伤补体系统的调节一、补体的自身调节一、补体的自身调节二、补体调节蛋白的作用二、补体调节蛋白的作用1.经典激活途径的调节经典激活途径的调节2.旁路激活途径的调节旁路激活途径的调节3.MAC形成的调节形成的调节 补体的自身调节 1.未结合的C4b、C3b易被水解失活 2.与细胞膜结合的C4b、C3b易衰变 3.与病原体结合的C4b、C3b稳定经典激活途径的调节经典激活途径的调节C1抑制物（抑制物（C1 i
16、nhibitor，C1INH)C4结合蛋白（结合蛋白（C4bp）I因子因子膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCP，即，即CD46）衰变加速因子（衰变加速因子（DAF，即，即CD55）C1抑制物（C1 inhibitor,C1INH）可与C1r和C1s结合形成稳定的复合物，使其失去裂解C4和C2的能力,从而阻断C3转化酶的形成I因子（C3b灭活因子）具有丝氨酸蛋白酶活性，裂解C4b、C3bC4bp和和I因子抑制因子抑制C3转化酶形成转化酶形成膜辅助蛋白（MCP）表达在白细胞、上皮细胞和成纤维细胞表面，可促进I因子介导的C4b/C3b裂解，从而保护自身宿主细胞免遭补体介导的破坏DAF和和I因子抑制因子抑制
17、C3转化酶形成转化酶形成表达于所有外周血细胞、内皮细胞和各种粘膜上皮细胞表面，可诱导C2a裂解，并可与C4b结合，从而抑制经典或替代途径C3转化酶的形成并促进其分解旁路激活途径的调节旁路激活途径的调节1.抑制旁路途径抑制旁路途径C3转化酶的形成转化酶的形成2.对旁路途径的正调节作用对旁路途径的正调节作用膜攻击复合物形成的调节CD59：膜反应性溶解抑制物（MIRL），阻止MAC组装，限制自身或同种细胞的溶破作用C8结合蛋白（C8bp）第五节 补体的生物学作用参与宿主早期抗感染免疫溶解细菌、病毒和细胞溶解细菌、病毒和细胞调理作用调理作用炎症介质作用炎症介质作用维护机体内部稳定清除免疫复合物清除免疫
18、复合物清除凋亡细胞清除凋亡细胞参与适应性免疫应答溶解靶细胞抗感染作用参与抗肿瘤免疫某些病理情况下引起自身细胞溶解，导致组织损伤与疾病调理作用C3b、C4b及iC3b作为调理素可与细菌或其他颗粒性物质结合，促进吞噬细胞的吞噬作用。炎症介质作用C3a，C4a，C5a：过敏毒素作用：过敏毒素作用，触发肥大细胞脱颗粒C5a对中性粒细胞具有趋化作用对中性粒细胞具有趋化作用，激活中性粒细胞，促使其黏附、趋化迁移清除免疫复合物清除循环免疫复合物循环中IC激活补体，所产生的C3b桥联抗体和表达CR1、CR3的血细胞；通过血流运送到肝而被吞噬细胞清除。清除凋亡细胞第六节 补体系统与疾病补体系统的异常与疾病补体系
19、统的异常与疾病 1.补体缺陷补体缺陷 2.补体与补体与炎症性炎症性疾病疾病 3.补体与病毒感染补体与病毒感染 4.补体与器官移植的超急性排斥补体与器官移植的超急性排斥反应反应 5.补体含量的增高和降低补体含量的增高和降低补体缺陷的临床表现补体缺陷的临床表现临床表现临床表现主要相关的缺陷补体主要相关的缺陷补体成分成分次要相关的缺次要相关的缺陷补体成分陷补体成分遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿C1INH严重顽固性皮肤损害严重顽固性皮肤损害C1q反复发作性细菌感染反复发作性细菌感染C3，I因子因子C1r，C1q免疫复合物性血管炎免疫复合物性血管炎（包括肾炎）（包括肾炎）C1q，C1r，C4，
20、C2C3，C5反复发作性革兰氏阳性反复发作性革兰氏阳性球菌感染球菌感染C5，C6，C7，C8系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮CR1阵发性睡眠性血红蛋白阵发性睡眠性血红蛋白尿症尿症DAF、CD59等等补体固有成分的缺陷 如C3缺陷，可使患者反复发生严重的、甚至是致死性的化脓性细菌感染、也可导致循环免疫复合物的清除障碍。补体后续成分的缺陷，可使膜攻击复合物形成障碍，不能有效溶菌，导致患者易发生G-菌感染补体调节蛋白的缺陷遗传性血管神经性水肿（遗传性血管神经性水肿（HAE）C1INH缺陷，常染色体显性遗传C2裂解失控，C2a具有激肽样活性，导致血管扩张，毛细血管通透性增高临床表现为反复发作的局限性皮肤和
21、黏膜水肿遗传性血管性水肿遗传性血管性水肿阵发性夜间血红蛋白尿阵发性夜间血红蛋白尿SLE补体含量增高 在急性炎症、感染或肿瘤患者血清中，补体含量可高于正常人23倍，主要是C4、C3和C9 升高为著补体含量降低1 1补体成分消耗过多：补体成分消耗过多：见于血清病、链球菌感染后肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性贫血、类风湿性关节炎、重症肌无力等自身免疫病2 2补体大量丢失：补体大量丢失：见于大面积烧伤、外伤、手术和大失血的病人3 3补体合成不足：补体合成不足：主要见于肝病患者，如肝硬化、慢性活动性肝炎、重症肝炎、以及营养不良、低蛋白血症等本章重点掌握掌握补体的概念、组成及生物学作用补体系统的激活
22、途径熟悉补体系统的调节了解了解补体与疾病的关系1.不完全抗原（半抗原）：A.是蛋白质大分子 B.有免疫原性 C.有免疫反应性 D.与抗原决定簇无关 E.与载体含义相似2.不属于佐剂作用机制的是：A.改变抗原物理性状 B.延缓抗原降解 C.改变免疫应答类型 D.特异性增强免疫功能 E.刺激淋巴细胞的增殖分化3.关于Ig的描述，正确的是：A.具有抗原性 B.IgD构成的免疫复合物可通过C1q激活补体 C.IgM中含有分泌片 D.Ig有和两类重链 E.可被胃蛋白酶水解成Fab和Fc段4.参与经典途径激活补体的是：A.IgE B.IgD C.IgA D.IgM E.LPS5.具有调理吞噬作用的补体裂解产物是：A.C2b B.C3b C.C5a D.C2a E.C4a6.决定免疫球蛋白类别的结构是：A.轻链可变区 B.轻链恒定区 C.重链恒定区 D.铰链区 E.重链可变区
