1、补体系统补体系统Complement system 免疫球蛋白的基本结构免疫球蛋白的基本结构 免疫球蛋白的多样性免疫球蛋白的多样性 免疫球蛋白的基因重排免疫球蛋白的基因重排 免疫球蛋白的功能免疫球蛋白的功能 各种免疫球蛋白的特点各种免疫球蛋白的特点 免疫球蛋白的制备免疫球蛋白的制备抗体抗体抗体抗体Cal Jack Rose免疫系统的免疫系统的“主角主角”Complement Antibody Antigen补体补体1894，Bordet 发现绵羊抗霍乱发现绵羊抗霍乱血清血清能够能够溶解溶解霍乱弧菌，霍乱弧菌，加热加热阻止阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。其活性；加入新鲜非免疫血清可恢
2、复其活性。Ehrlich同时独立发现了类似现象，将其命名为补体同时独立发现了类似现象，将其命名为补体(Complement)Bordet比利时科学家1919年获诺贝尔奖Ehrlich德国科学家1908年获诺贝尔奖补体的发现补体的发现 补体系统：补体系统：存在存在于正常人血清、组织液和某些细胞膜表面，经活化后具有酶活性酶活性的不耐热不耐热的一组蛋白质蛋白质。补体系统补体系统 补体补体约有30余种，通常以符号“C”表示，由3组组球蛋白大分子组成。60年代，人们最先发现了9种补体成分补体成分，按发现的先后顺序命名为C1-9，其中C1由三个亚单位组成，命名为C1q,C1r,C1s。70年代，又发现一些
3、新的血清因子血清因子参与补体活化，命名为B因子，D因子，P因子。后发现多种参与控制补体活化的抑制因子抑制因子或灭活因子灭活因子，命名为C1抑制物，C4结合蛋白，过敏毒素灭活因子等。补体的命名补体的命名 补体活化后的裂解片段裂解片段，以该成分符号后附加小写英文字母表示，如C3a,C3b。具有酶活性酶活性的成分或复合物在其符号上画一横线表示，如C4b2b,C3bBb等。灭活的补体片段在其符号前加英文字母i表示，如iC3b。补体的命名补体的命名 补体固有成分：补体固有成分：存在于体液中，参与补体激活激活酶促级联反应的补体成分，包括C1-9,B因子，D因子，P因子。补体调节蛋白：补体调节蛋白：存在于体
4、液中和细胞膜表面的参与调节调节补体活化和效应的蛋白质分子。包括C1抑制物,I因子,H因子,C4结合蛋白等。补体受体：补体受体：存在于某些细胞表面，能介导补体活性片段或补体调节蛋白发挥生物学效应的受体受体，包括CR1-5、C3aR、C2aR、C4aR补体系统的组成补体系统的组成表表 3-1 3-1 血清补体成分血清补体成分 名名 称称 分子量分子量（kDa）血清浓度血清浓度（g/ml）460808350835020060010220 经典途径经典途径C1qC1rC1sC4C2C3185130024901210 替代途径替代途径D 因子B 因子凝集素途径凝集素途径MBP30 x 31终端成分终端成
5、分C520470C612065C712055C816055C97060 调节因子调节因子C1-INH105200C4-bp550250H150480I8835P4 x 5620补体的固有成分大多数由肝脏肝脏合成，少量由单核单核-巨噬细胞巨噬细胞和上皮细胞上皮细胞合成；补体占血清球蛋白的10%；C3含量最高（550-1200mg/L）;D因子因子含量最少，分子量最低;C1q分子量最大;性质不稳定，性质不稳定，56oC，30分钟即分钟即可灭活。可灭活。补体的生物合成和理化性质补体的生物合成和理化性质 补体系统的激活 经典（传统）途径经典（传统）途径(classical pathway,CP)cla
6、ssical pathway,CP)以以抗原抗体复合物抗原抗体复合物为主要激活物，为主要激活物，结合结合C1qC1q启动启动补体活化的补体活化的途径途径。旁路（替代）途径旁路（替代）途径（alternative pathway,APalternative pathway,AP）以以病原微生物病原微生物为主要激活物为主要激活物，结合结合C3bC3b启动补体活化的途径。启动补体活化的途径。甘露聚糖结合凝集素途径（甘露聚糖结合凝集素途径（mannanmannan-binding-binding lectinlectin,MBL,MBL）以病原微生物表面以病原微生物表面甘露糖残基甘露糖残基为主要激活物
7、，与为主要激活物，与MBLMBL相关的丝氨酸相关的丝氨酸蛋白酶（蛋白酶（MASPMASP）结合启动补体活化的途径。）结合启动补体活化的途径。补体系统的活化补体系统的活化可分为：可分为：识别阶段、活化阶段识别阶段、活化阶段和和攻膜阶段攻膜阶段（共同通路）三个阶段。（共同通路）三个阶段。1.1.识别阶段：识别阶段：免疫复合物免疫复合物是经典激活途径的主要激活物质。是经典激活途径的主要激活物质。IgG1-3IgG1-3或或IgMIgM类抗体与相应抗原结合后，类抗体与相应抗原结合后，C1C1结合位点结合位点暴露暴露；C1C1分子分子仅与仅与IgMIgM的的CH3CH3区区或或IgG1-3IgG1-3的
8、的CH2CH2区区结合后才能活化；结合后才能活化；C1C1分子分子必须同时与必须同时与两个或以上两个或以上IgIg的的FcFc段结合才能被激活；段结合才能被激活；游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体；游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体；经典途径的激活过程经典途径的激活过程CH3 C1q结合位点结合位点免疫复合物与免疫复合物与C1结合结合C1（C1q,C1r,C1s）激活物质：激活物质：细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等，直接与C3b结合。旁路途径是补体系统重要的放大机制 旁路途径是更加古老的激活途径旁路途径的激活过程旁路途径的激活过程补体三条激活途径的比较补体三条
9、激活途径的比较 补体活化的调节 按其作用按其作用物质的不同，物质的不同，可可以以分为三类：分为三类：补体固有成分补体固有成分自身衰变的调节；自身衰变的调节；补体调节蛋白调节补体调节蛋白调节补体的活化；补体的活化；补体受体补体受体结合补体发挥调节的作用结合补体发挥调节的作用。补体活化的调节补体活化的调节补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为成为补体补体级联反应的重要自限因素。级联反应的重要自限因素。C3转化酶：转化酶：C4b2b,C3bBb。C4b,C3b和和C5b也易衰变。也易衰变。补体固有成分补体固有成分可溶性补体调节蛋白可溶性补体调节蛋白可溶性调节
10、蛋白可溶性调节蛋白 功能功能 C1抑制物抑制物 抑制抑制C1r、C1s 、MASP活性、阻断活性、阻断C4b2b形成形成C4结合蛋白结合蛋白 抑制抑制C4b2b、C4b2b3b形成与活性形成与活性I 因子因子 抑制抑制C4b2b、C3bBb、C4b2b3b、C3bnBb形成与活性形成与活性 H因子因子 抑制抑制C3bBb、C3bBb3b形成与活性形成与活性P因子因子 稳定稳定C3bBbS蛋白蛋白 抑制抑制MAC形成形成群集素群集素 抑制抑制MAC形成形成 C1抑制物（抑制物（C1INH）为血清为血清丝氨酸丝氨酸蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（SerpinSerpin）超）超家族成员，家族成员，糖蛋
11、白，糖蛋白，单链单链分子，分子质量分子，分子质量104kDa104kDa，结合活化的结合活化的C1rC1sC1rC1s，使其失去正常酶解，使其失去正常酶解底物底物C4 C4 和和 C2C2的功能的功能 。H因子因子H因子因子，单链结构单链结构，能与能与C3b结合结合，抑制旁路途径，抑制旁路途径C3转化酶转化酶；并作为并作为I因子的辅助因子水解因子的辅助因子水解C3b；还可以从；还可以从C3bBb复合物中解离取代复合物中解离取代Bb，使旁路途径使旁路途径C3转化酶衰变失活。转化酶衰变失活。膜结合调节蛋白膜结合调节蛋白 细胞膜补体调节蛋白细胞膜补体调节蛋白 防止补体对自身细胞的损伤，多数具有同源抑
12、制防止补体对自身细胞的损伤，多数具有同源抑制作用（只对同一种属的补体具有抑制作用）。作用（只对同一种属的补体具有抑制作用）。补体与靶细胞来源于同一种属时，补体的溶细胞补体与靶细胞来源于同一种属时，补体的溶细胞效应受到抑制，这种作用效应受到抑制，这种作用能够保护组织细胞免受能够保护组织细胞免受自身补体损伤自身补体损伤。包括。包括MCPMCP、DAFDAF、CD59CD59等等膜辅因子蛋白（膜辅因子蛋白（MCP）(Membrane Cofactor Protein,CD46)单链穿膜糖蛋白，单链穿膜糖蛋白，也通过也通过GPI锚固定于细胞膜上锚固定于细胞膜上 配体：配体：C3b,C4b。分布于大部分
13、细胞，但红细胞缺如。分布于大部分细胞，但红细胞缺如。抑制补体的活化。抑制补体的活化。I因子的辅助因子，因子的辅助因子，促进促进C3b,C4b灭活，抑制补体活化比灭活，抑制补体活化比H因子强因子强50倍，保护宿主细胞免遭补体介导溶解破坏。倍，保护宿主细胞免遭补体介导溶解破坏。促衰变因子（促衰变因子（DAF）(Decay Accelerating Factor,CD55)单链糖蛋白，单链糖蛋白，经糖磷脂酰肌醇经糖磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜上，锚定于细胞膜上，配体：配体：C3b,C4b，分布于机体大部分细胞，也有可溶性表达（分布于机体大部分细胞，也有可溶性表达（sDAF）促进促进C3和和C5转
14、化酶衰变，转化酶衰变，抑制补体的活化，保护宿主细胞抑制补体的活化，保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏。免遭补体介导的溶解破坏。DAF缺陷缺陷(RBC细胞缺陷）导致阵发性血红蛋白尿细胞缺陷）导致阵发性血红蛋白尿DAFDAF能结合能结合C3bC3b和和C4bC4b，作为，作为I I因子的辅助因子，将其裂解。因子的辅助因子，将其裂解。补体的主要生物学作用补体系统的功能可分为两大方面：补体系统的功能可分为两大方面：-补体在细胞表面激活并形成补体在细胞表面激活并形成MACMAC，介导溶细胞效应，介导溶细胞效应-补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导
15、各种生物学效应各种生物学效应 补体的生物学作用补体的生物学作用溶菌和细胞溶解作用溶菌和细胞溶解作用调理吞噬作用调理吞噬作用补体补体C3可与抗原结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬。可与抗原结合，促进吞噬细胞对抗原的吞噬。-补体与免疫复合物结合，改变其补体与免疫复合物结合，改变其空间构象空间构象；-C3b-C3b能与免疫复合物结合形成抗原能与免疫复合物结合形成抗原-抗体抗体-C3b-C3b 复合物，能与红细胞表面受体复合物，能与红细胞表面受体CR1CR1结合，被结合，被 运输到运输到肝脏清除肝脏清除。-此种大分子复合物易被此种大分子复合物易被吞噬细胞吞噬细胞捕获清除。捕获清除。免疫复合物清除作用免疫复
16、合物清除作用-过敏毒素作用：过敏毒素作用：C3aC3a和和C5aC5a又称过敏毒素，诱导靶细胞脱颗粒。又称过敏毒素，诱导靶细胞脱颗粒。-趋化和激活作用：趋化和激活作用：C5aC5a对中性粒细胞具有趋化作用。对中性粒细胞具有趋化作用。-激肽样作用：激肽样作用：C2aC2a能使小血管扩张，通透性增加，引起炎症。能使小血管扩张，通透性增加，引起炎症。引起炎症反应引起炎症反应参与特异性免疫应答参与特异性免疫应答 补体补体活化片段经补体受体活化片段经补体受体及补体调节蛋白通过不及补体调节蛋白通过不同机制同机制调节免疫细胞的功能调节免疫细胞的功能，参与适应性免疫应答，参与适应性免疫应答固有免疫和适应性免疫
17、的桥梁。固有免疫和适应性免疫的桥梁。补体介导溶菌和细胞溶解补体介导溶菌和细胞溶解调理作用调理作用清除免疫复合物清除免疫复合物参与炎症反应参与炎症反应 1）过敏毒素作用（C3a和C5a）2）趋化和激活作用（C5a）3）激肽样作用（C2a）参与特异性免疫应答参与特异性免疫应答1）通过调理作用，促进抗原提呈2）促进B细胞活化3）保存抗原，诱导记忆B细胞形成补体的生物学作用补体的生物学作用活化肥大细胞经典途径旁路途径 C3 C3b C3a活化巨噬细胞调理作用直接杀伤靶细胞C5a C5C5b-9 补 体 系 统 的 效 应MBP途径MAC补体系统缺陷与疾病补体系统缺陷与疾病l补体固有成分缺陷补体固有成分缺陷 C1qC1q、C1rC1r、C1sC1s、C4C4、C2C2、C3C3、P P、D D。l补体调节分子缺陷补体调节分子缺陷 C1INHC1INH、DAFDAF、CD59CD59。l补体受体缺陷补体受体缺陷 CR1CR1、CR4CR4、CR3CR3。l补体系统缺陷病补体系统缺陷病 遗遗传性血管神经性水肿；传性血管神经性水肿；阵法性阵法性夜间血红蛋白尿。夜间血红蛋白尿。补体系统的组成补体系统的组成 补体系统的活化补体系统的活化 补体系统的调节补体系统的调节 补体系统的生物学作用补体系统的生物学作用 补体系统的疾病补体系统的疾病本章重点本章重点
