1、心血管系统药物(Cardiovascular Drugs)药化-制药工程教研室.1 强心药物强心药物(Cardiac agents)2 抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)3 抗心绞痛药物抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)4 降血脂药降血脂药(Antihyperlipidemic drugs)5 降血压药降血压药(Antihypertensive Agents)分类分类.强心药 Cardiac agents.强心药物强心药物(正性肌力药正性肌力药)按产生正性肌力作用的途径分类按产生正性肌力作用的途径分类 抑制膜结合的抑制膜结合的Na、K-AT
2、P酶的活性的酶的活性的强心苷类强心苷类；-受体激动作用的受体激动作用的-受体激动剂类受体激动剂类；激活腺苷环化酶，使激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离的水平增高，从而促进钙离子进入细胞，增强心肌收缩力的子进入细胞，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂；加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对Ca2的敏感性的的敏感性的钙敏化药钙敏化药。.I.强心苷类 Cardiac glycosides1.作用机制2.临床常用强心苷类3.结构特征及构效关系4.代表药物.作用机理：抑制心肌细胞膜结合的Na+,K+-ATP酶，使细胞内Na+增多，K+减少，并进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加
3、强。强心苷类中毒引发心律紊乱，可用钾盐防止或缓解。.洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOCH3H3CHOHOHHOOOOH3CHOOH3COHOCH3OAcOOHHOHOHOHOO毛花苷毛花苷C(Lanatoside C)常用强心苷药物.CH3HOCHOHOHHOOOH3CH3COOOHHOHOOHO毒毛花苷毒毛花苷K(-Strophanthin-K)CH3HOCHOHOHHOOH3CHOHOOOH铃兰毒苷铃兰毒苷(Convallatoxin).结构特征及构效关系1)由糖苷基与配糖基两部分组成2)糖苷基部分 以1,4
4、-糖苷键连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活.常见糖苷基OHOHOHOHOOHOOHH3COHHOOOHH3COCH3HOOOHH3CHOHOOH-D-洋地黄毒糖-D-葡萄糖-L-鼠李糖-D-加拿大麻糖.强心苷类药物的结构特点强心苷类药物的结构特点 CH3H3CHHOHOHHABCDOO卡烯内酯卡烯内酯蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯由苷元和糖两部分组成，环A-B和C-D之间为顺式稠合，B-C为反式稠合；分子的形状是以U型为特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型3位羟基通常与糖相连接 .构效关系构效关系1.17-位的,-不饱和内酯环和甾体环
5、是必需结构。2.2.C-D环的顺式是至关重要的。3.在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，C12和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服吸收率降低，维持时间短；当羟基酯化后，口服生物利用度高，作用时间长；但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。4.4.C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换C19甲基，活性也显著降低5.若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。.代表药物：地高辛代表药物：地高辛(Digoxin)CH3H3CH
6、OHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOOH临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其适用于心房颤动及室上性心动过速的心力衰竭病人。作用特点：中毒剂量和治疗剂量接近，安全范围小。不适宜与酸、碱类药物配伍。.-受体激动剂类受体激动剂类作用机理：激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞，从而增强心肌收缩力。HNHOHOCH3OHHNCH3HOHOOH肾上腺素肾上腺素 NH2HOHO多巴胺多巴胺 多巴酚丁胺多巴酚丁胺(Dobutamine).代表药物：多巴酚丁胺 性质：酸碱两性；易氧化；FeCl3显色 作用特点：主要激动激动1-受体，受体，（-）激动1受体，（+)
7、拮抗1受体；增加心肌收缩力，不影响动脉压和心率。不足：口服无效，作用时间短，易耐受，增加心肌耗氧量HNHOHOCH3OH.NHOOCH3H3COOCH3H3CCH3异波帕胺异波帕胺(Ibopamine)HNOOOHOHH3CH3C地诺帕明地诺帕明(Denopamine)HNHOHONH多培沙明多培沙明(Dopexamine)HNHOOHCH3OH布托巴胺布托巴胺(Butopamine)多巴酚丁胺的结构修饰物.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)能减少心肌细胞cAMP降解，使细胞内 cAMP含量增加，经历一系列生化反应使细胞内钙离子浓度
8、升高，增加心肌收缩力。HNNOH2NHNNONCCH3氨力农氨力农(Amirinone)氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。不良反应有血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压 等 米力农作用强于氨力农，不良反应少，但有致心律失常的危险。米力农米力农(Milrinone).HNNHCH3OOSH3CNHNNHCH2CH3OO依洛昔酮依洛昔酮(Enoximone)匹罗昔酮匹罗昔酮(Piroximone)咪唑酮类衍生物为PDE强效选择性抑制剂，可长期服用，耐受性好。.钙敏化剂类强心药匹莫苯 Pimobendan伊索马唑 Isomazole硫马唑 SulmazoleNNHCH3
9、NNHOCH3NNHNSOCH3CH3ONHNSOCH3CH3O.匹莫苯 苯并咪唑-哒嗪酮衍生物（ld）作用机制：直接提高心肌收缩蛋白对CaCa2+2+的敏感性，产生正性肌力作用。NHNNHNOO.抗心律失常药物抗心律失常药物 Antiarrhythmic Drugs.二、抗心律失常药物二、抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs)(Antiarrhythmic Drugs)心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室异常激活，运动顺序发生障碍。抗心律失常药按作用机理可分为四类：.Na通道阻滞药：奎尼丁、普鲁卡因胺、利多卡因、美西律等.-受体阻断药：普萘洛尔、阿替洛尔等.延长动作
10、电位时程药：胺碘酮、N乙酰普鲁卡因胺等 .Ca通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓等.钠通道阻滞药钠通道阻滞药 钠通道打开时，Na+内流，心肌收缩加强，心率。抑制钠通道的开放，抑制钠离子的内流，但不影响钾离子钙离子通透性，使心肌的传导速度减慢。钠通道阻滞剂按其对钠离子的阻滞程度分为三类：IA、IB、IC。.IAIA类抗心律失常药物类抗心律失常药物 奎尼丁奎尼丁(Quinidine(Quinidine）（）（8 8R R、9S9S），金鸡纳树皮中），金鸡纳树皮中提取出来的生物碱提取出来的生物碱 治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏延长动作电位时程.性 质 碱性，可与酸成
11、盐 奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。*绿奎宁反应：样品溶液中加溴水，再加过量氨水，呈翠绿色。.药物代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏 NH2CHHOHH3CONOHNH2CHHOHHONNHHOHH3CONHO 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物.H2NNHNC2H5OC2H5HCl化学名为4-氨基-N-2-(二乙胺)乙基苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁
12、卡因胺 Procainamide Procainamide.I IB B类抗心律失常药物类抗心律失常药物 妥卡尼 H3CCH3HNNCH3CH3OCH3CH3OCH3NH2H3CCH3HNH3CNH2OHNNHOO利多卡因美西律苯妥英缩短动作电位时程.代表药物：盐酸美西律 性质：本品的水溶液与碘试液反应，即生成棕红色沉淀 临床用于治疗急慢性心律失常，如室慢早博、室性心动过速、心室纤颤及洋地黄中毒引起的心律失常 OCH3NH2CH3CH3HCl.合成路线.I IC C类抗心律失常药物类抗心律失常药物 CF2CF3CF2CF3NHHNO氟卡尼NHCCH2CH2OOCH3NH3C英卡尼 降低去极化最
13、大速率.普罗帕酮普罗帕酮(Propafenone(Propafenone)普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等 作用特点：可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用。由于结构中含有-受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性*.普罗帕酮的合成普罗帕酮的合成.Fries rearrangementFries重排反应重排反应（弗莱斯重排；弗赖斯重排；福莱斯重排）是酚酯在路易斯酸或布朗斯特酸布朗斯特酸催化下重排重排为邻位或对位酰基酚的反应。.受体阻滞剂受体阻滞剂 作用：作用：抗心律失常，抗心绞痛，抗高血压。根据药物对1，2,受体的亲和力差异，可将受体
14、阻滞剂分两种类型 非特异性受体阻滞剂：心得安，噻吗洛尔 特异性1受体阻滞剂：阿替洛尔，美托洛尔 艾司洛尔 .-受体阻断剂的基本结构类型按其化学结构可分为：苯乙醇胺类(n=0):索他洛尔 芳氧丙醇胺类(n=1):普萘洛尔.常用药物非选择性-受体阻断剂.选择性-受体阻断剂.一、非选择性一、非选择性受体阻滞剂受体阻滞剂 作用于1，2受体 本类药物是对异丙肾上腺素的结构进行改造得到：对其结构改造可使其兴奋作用变成抑制作用。结构改造：结构改造：苯环上两个OH除去，再引入其他基团；苯环用其他芳环取代；在苯环和含OH的C原子之间插入OCH2。则可使异丙肾上腺素的兴奋作用变成抑制作用。.代表药物：代表药物：普
15、萘洛尔普萘洛尔 是第一个开发出来的受体阻滞剂，可用于治疗心律失常，心绞痛，高血压。抑制心肌1受体，可使心率减慢。使心输出量减少，血压下降。心肌耗氧量减少，可缓解心绞痛。左旋体左旋体 右旋右旋体体，临床上用消旋体 副作用：诱导哮喘；过度抑制心肌，导致心动过缓，心力衰竭致死；嗜睡、多梦。.性 质 碱性 在酸性液中易水解 对光不稳定 生物碱特性：加硅钨酸试液生成淡红色沉淀.合成路线主要杂质主要杂质：未反应的-萘酚 检查检查：-萘酚与重氮苯磺酸盐反应，出现橙红色偶氮化合物.二、选择性二、选择性1 1受体阻断剂受体阻断剂 结构特征：对位有酰胺、醚、磺酰胺取代 特异性1受体阻滞剂只作用于心肌，有抗心律失常
16、作用。不作用于支气管，无哮喘的副作用；脂溶性低，CNS副作用小.代表药物：代表药物：盐酸阿替洛尔盐酸阿替洛尔 是目前应用的选择性最高1受体阻断剂，它对血管和 支气管的作用很小，对抗异丙肾上腺素的作用与普萘洛尔相似，可使心脏收缩力减弱，心律减慢。无 内源性拟交感作用。抑制胰腺1受体作用轻，适用于糖尿病病人 阿替洛尔能有效地治疗心 绞痛、高血压和心律失常，降压作用出现较快，作用持久。.合成合成 ClCH2CH CH2OOCHCH2CH2OH2NCH(CH3)2OHNCH3OHCH3ClCH2OHKCN18-Crown-6NCCH2OHCH2CNCNCH2HClOHNCH3OHCH3H2NCH2CH
17、2.HCl.艾司洛尔艾司洛尔 艾司洛尔为超短时受体阻断剂。-受体阻断剂的分子中引入酯的结构，体内很容易被酯酶水解，水解产物无阻断作用，构成超短时受体阻断剂。优点：当出现副作用时，立即停止给药，即可迅速终止副作用。CH3OOCCH3CH2OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OH.-受体阻断剂的构效关系受体阻断剂的构效关系 （1）-C上的OH是不可缺少的基团。估计它是药物分子与受体结合不可缺少的基团。当OH被-OR，-SH，-NH2取代，则活性大大降低或完全消失。（2）芳环部分可以是苯环、萘环或其他芳杂环。这部分要求并不严格，只要是脂溶性基团即可。（3）芳环和N原子之间的C原子数为23，若C原子
18、数超过则活性消失。（4）N上取代基以叔丁基-C(CH3)3或异丙基-CH(CH3)2取代效果最好，其他取代基活性均下降。ArOCH2CHCH2NOHHR 氨基丙醇类.钾通道阻断剂钾通道阻断剂代表药物：盐酸胺碘酮Amiodarone HydrochlorideOCH3OIIONCH3CH3HCl化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino)ethoxy)-3,5diiodophenylmethanone hydro-chloride)。.OOOCH3OCH3OCH3
19、天然产物凯林具有解痉和扩冠作用 OC4H9IIONHCH2CH3O胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用 NoImage.合成路线.抗心绞痛药物抗心绞痛药物(Antianginal Drugs)心绞痛：多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作 治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧.分分 类类硝酸酯及亚硝酸酯类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯 钙拮抗剂：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓-受体阻断剂：普萘洛尔其他：潘生丁.硝酸酯及亚硝酸酯类戊四硝酯Pentaerythritoltet
20、ranitrate丁四硝酯Erythrityltetranitrate硝酸甘油NitroglycerolCH2ONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2CH2ONO2CCH2ONO2O2NOCH2CH2ONO2亚硝酸异戊酯 Amyl nitriteCH3CHCH3CH2CH2ONO.硝酸酯及亚硝酸酯类单硝酸异山梨酯Isosorbide mononitrate硝酸异山梨酯Isosorbide dinitrateOOHHO2NOOHOOHHO2NOONO2.硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO)，NO为内皮衍生的松驰因子(EDRF)，可松弛血管平滑
21、肌。在冠状粥样硬化以及急性缺血时，EDRF释放减少，外源性硝酸酯可以补充内源性NO的不足，这些非内皮依赖性的NO供体，对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用。.NO舒张血管作用过程血管内皮细胞血管内皮细胞合成并释放合成并释放血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子NO（EDRF）弥散弥散血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞NO激活激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶蛋白激酶cGMPGMP激活激活.硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯类硝酸酯受体硝酸酯受体（SH）（血管内皮细胞和血管内皮细胞和 血管平滑肌细胞血管平滑肌细
22、胞）NOSNO血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性。耗竭可产生耐受性。给予硫醇保护剂可克服耐受性，给予硫醇保护剂可克服耐受性，如如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH.硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系作用时程的关系药物药物起效时间起效时间(min)最大有效时间最大有效时间(min)作用时程作用时程(min)亚硝酸异戊醇亚硝酸异戊醇0.250.51硝酸甘油硝酸甘油2830硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯31560四硝酸赤藓醇酯四硝酸赤藓醇酯1532180硝酸异戊四醇酯硝酸异戊四醇酯2070330.代表药
23、物：硝酸异山梨酯代表药物：硝酸异山梨酯OOO2NOONO2HH化学名为化学名为1 1，4 4，：，：3 3，6-6-二脱水二脱水-D-D-山梨醇山梨醇-2-2，5-5-二二硝酸酯硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate。又名硝异梨醇，消心痛。又名硝异梨醇，消心痛。.性性 质质 易爆易爆 水解水解 鉴别反应：鉴别反应：加入加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体。.HOOHOHHOHH
24、OHHOHHOOHHHOHHOHOOHHHONO2HONO2H2SO4HNO3H2SO4合成合成.钙拮抗剂（Calcium Antagonists Ca-A）本类药物是70年代初用于临床的治疗心脑血管疾病的一类药物。Ca-A能抑制细胞外的钙离子向细胞内流动，使心肌血管平滑肌缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心肌耗氧量下降，血管松弛，血压下降。所以Ca-A有抗心绞痛，抗心率失常，抗高血压等作用。扩张脑血管，降低脑内压，可治疗某些头痛。.分 类 二氢吡啶类二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平硝苯地平、尼莫地平 苯烷基胺类（异搏定类）苯烷基胺类（异搏定类）：维拉帕米（异搏定）：维拉帕米（异搏
25、定）苯并硫氮杂苯并硫氮杂类类 ：地尔硫：地尔硫 二苯哌嗪类二苯哌嗪类：氟桂利嗪氟桂利嗪.二氢吡啶类二氢吡啶类 作用最强的一类Ca-A，具有强烈的扩张血管作用 结构通式.常用药物常用药物 NHCH3OOCH3CCH3COOCH3NO2NHH3COH2CH2CO2CCOOCH(CH3)2H3CCH3NO2NH(H3C)2HCH2CO2CCOOCH3H3CCH3NO2NHH3CH2CO2CCOOCH3H3CCH3NO2尼索地平 尼群地平 尼莫地平 硝苯地平.性性 质质 弱碱性 对光不稳定，可发生歧化反应，生成吡啶衍生物；-N02 -NO 酯水解 .*构效关系构效关系 1，4-二氢吡啶环是必须的，变成
26、吡啶环或六氢吡啶环则活性消失。N上不宜有取代基，若有，则在代谢中易脱去。2，6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。4位主要影响作用强度，以取代苯基为宜，且苯环的邻、间位吸电子基取代增强活性；对位取代则活性降低或消失。碳4位手性碳，有立体选择性，SR；药物选择性提高。.合成通法.苯烷基胺类苯烷基胺类代表药物：维拉帕米维拉帕米 扩张外周血管，降压作用温和；抗心律失常；抗心绞痛。（-）室上性心律失常（+）心绞痛 H3COH3COC(CH2)3CHCN(CH2)2OCH3OCH3CH3H3CNCH3.合合 成成.
27、苯并硫氮杂卓类：苯并硫氮杂卓类：地尔硫地尔硫 2个手性碳原子，4个光学异构体。顺式（右）异构体作用最强。扩冠作用强，治疗心绞痛，心律失常；对原发性高血压有中等程度疗效，可长期服用。NSCH2CH2N(CH3)2OOCCH3OOCH312345*.合合 成成 SHNH2+CH3OHCHCOCOOC2H5SNH2COOC2H5OHOCH3NHSOHOOCH3150 160ClCH2CH2N(CH3)2NSOHOOCH3CH2CH2N(CH3)2(CH3CO)2Oor CH3COCl 吡啶NSCH2CH2N(CH3)2OOCCH3OOCH312345*.构效关系构效关系 2位苯环上的4位以甲基或甲氧
28、基取代活性最强，增加甲氧基数目或以氯或羟基取代，活性都会减弱或消失，而无取代时活性也会减弱。5位氮上的取代基对活性也有较大的影响，仅叔胺有效；若氮上的无取代基，也无活性。在所有取代基中，以二甲胺乙基的活性最强。.二苯哌嗪类二苯哌嗪类 作用于脑血管平滑肌的Ca-A。用于缺血性，缺氧性的脑损伤 CH NN CH2CH CHCH NN CH2CH CHFF桂利嗪氟桂利嗪.降血脂药降血脂药 Antihyperlipidemic drugs.血浆脂蛋白 Lipoprotein血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种：乳糜微粒 CM极低密度脂蛋白 VLD
29、L 中等密度脂蛋白 IDL低密度脂蛋白 LDL高密度脂蛋白 HDL.动脉粥样硬化及冠心病与血酯含量过高，脂质代谢紊乱有密切关系，故控制高血脂是预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施之一。动脉粥样硬化的斑块硬化的斑块主要成分是胆固醇和甘油三酯。降血脂药能通过多种途径抑制血中胆固醇、甘油三酯的合成，抑制吸收，促进其转化代谢、排泄。临床上血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高血脂症。.分 类 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂：洛伐他：洛伐他汀汀、辛伐他汀、辛伐他汀 芳氧烷羧酸类芳氧烷羧酸类：氯贝丁酯、吉非贝齐氯贝丁酯、吉非贝齐 烟酸类烟酸类
30、：烟酸烟酸、烟酸肌醇酯烟酸肌醇酯 其他类其他类：考来烯胺、右旋甲状腺素：考来烯胺、右旋甲状腺素.一、羟甲戊二酰辅酶一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶还原酶抑制剂（他汀类）抑制剂（他汀类）HMG-CoA还原酶抑制剂是肝脏合成胆固醇的限速酶，他汀类药物对HMG-CoA还原酶具有高度亲和力，可竞争性抑制HMGCoA还原酶的活性，从而阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化，使肝脏合成的胆固醉减少。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 有一定的肝脏毒性.天然的HMG-CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀.合成的HMGCoA还原酶抑制剂有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他
31、汀.西立伐他汀 Cerivastatin 因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销COOHHOOHNCH3CH3FH3COH3CCH3.HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系(1)8位侧链碳为手性碳，R和S构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到位，活性都下降(2)疏水部分最好具有平面性(3)1位侧链内酯或羟基酸是活性中心(4)3和5任一羟基酰化后，活性都大大降低。C3和C5相对构型（顺式）及绝对构型（RR）为最大活性所必须(5)内酯环和芳环之间以乙基连接为好，也可为乙烯基。5387654321OCH3H3COHCH3H3COOHO.代表药物：
32、辛伐他汀辛伐他汀 作用比洛伐他汀强。内酯形式在肝脏易吸收，然后被水解成活性羟基酸形式。不易进入亲脂性细胞，更易进入肝细胞。.二、芳氧烷羧酸类芳氧烷羧酸类 氯贝丁酯（安妥明）是本类药物中第一个应用于临床的药物。氯贝丁酯为前体药物，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。作用：降甘油三酯，降胆固醇。副作用为胆结石。.结构修饰结构修饰降脂铝.结构改造结构改造.普罗布考ProbucolCSSCH3CH3OHC(CH3)3C(CH3)3(CH3)3C(CH3)3CHOCHSCH3(CH3)3C(CH3)3CHOCOOH.构效关系构效关系 羧基是必需的，在体内能水解为羧基的酯、酰胺都可能有效。分子的芳基部分保证了
33、它的亲脂性，增加芳香基（苯基）数目，可增加其活性。对位的Cl可能并非必要的，如吉非贝齐。对位有取代基是为了防止或减慢苯环羟基化 在碳上再引入芳基或芳氧基得到的化合物降甘油三酯的作用增强。以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用ROCR2R1COOR3.代表药物：氯贝丁酯代表药物：氯贝丁酯 合成CHCl3CH3COCH3NaOHClOCCH3CH3COONaHClClOCCH3CH3COOHClOHC2H5OHH2SO4ClOCCH3CH3COOC2H5.吉非贝齐吉非贝齐 溶于碱性溶液。降低总胆固醇和甘油三酯的水平。CH3H3COCH3COOHH3C.*合 成H3CCH3OBrCH3CH(C
34、OOC2H5)2H3CCH3OH3COC2H5OO1.NaOH/ruflux2.HClCH3H3COCH3COOH1.CH3I2.HClCH3H3COCH3COOHH3C.三、烟酸类三、烟酸类 烟酸是一种维生素(维生素B5或维生素PP)，首次由尼古丁氧化而得到，烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙皮病的重要辅助药物。.烟酸类降血酯药烟酸类衍生物烟酸类衍生物R=戊四烟酯 Niceritol烟酸肌醇酯 Inositol nicotinateORORORORROROCROCH2ROCH2CH2ORCH2ORNCO.依托贝特EtofibrateNCOO(CH2)2OOCCOCH3CH3Cl.烟酸类似物阿昔莫
35、司 AcipimoxNNCH3COOHO.其他类 可显著地促进胆固醇分解.抗高血压药Antihypertensive Agents.抗高血压药物抗高血压药物高血压是指动脉血压升高超过正常值，成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90 mmHg为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅
36、度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命。.*分 类按作用机理分为：按作用机理分为：1.中枢性降压药（可乐定、甲基多巴）2.作用于交感神经末梢的降压药（利血平、胍乙定）3.神经节阻断药物（副反应大，基本不用。）4.血管扩张药物（肼屈嗪）5.作用于肾素-血管紧张素系统的药物（卡托普利）6.1受体阻断剂（哌唑嗪）7.钙离子通道拮抗剂（维拉帕米、地尔硫卓）8.-受体拮抗剂（普萘洛尔）9.利尿降压药（氢氯噻嗪）.脑神经节心输出量增加肾脏血管收缩血流量增加高血压外周阻力增加 甲基多巴 盐酸可乐定神经阻断剂利血平血管扩张剂ACE抑制剂血管紧张
37、素利尿剂-受体阻断剂肾素-血管紧张素-醛固酮 系统增大血容积.一、一、中枢性降压药中枢性降压药此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用产生中等强度的降压作用 NHNHNClClNNClClHNNH2NHClClHNNH2NHO.HCl盐酸可乐定 胍那苄 胍法辛选择性的激动突触后膜的2-受体和I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低从而导致血压下降 .NNNHNHNClOCH3H3CONHN 莫索尼定莫索尼定 利美尼定利美尼定选择性选择性I I1 1-咪唑啉受体激动剂咪唑啉受体激动剂为安全有效的抗高血压药降压效能与可乐定相仿，
38、但镇静、口干等副作用较轻，停药不产生反弹。.中枢中枢 受体激动剂受体激动剂 因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存 在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物合物 与水合茚三酮反应，显与水合茚三酮反应，显蓝紫色蓝紫色 属中强度降压药属中强度降压药HOHOOHOH2NCH3甲基多巴甲基多巴Methyldopa.二、作用于神经
39、末梢的药物二、作用于神经末梢的药物代表药物：利舍平代表药物：利舍平NHNH3COHHHH3COOCOOCH3OCH3OCH3OCH3O对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。对轻中度的早期高血压疗效显著，作用温和持久。具中枢镇静、镇痛作用具中枢镇静、镇痛作用.1.1.差向异构化差向异构化：在、：在、hvhv作用下，发生差向异作用下，发生差向异构化构化（异利血平）C3HC3H性性 质质2.2.水解：在水解：在H H+或或OHOH下，下，C C1616、C C1818位酯水解位酯水解利血平酸利血平酸.氧化脱氢：在hv、O2下氧化脱氢生成去氢利血平，无效。NHNH3COHHHH3COOCOOCH
40、3OCH3OCH3OCH3ONHNH3CONHNH3CO 3,4-二去氢利舍平 3,4,5,6-四去氢利舍平.1.1.1616位、位、1818位的酯基对于抗高血压活性是位的酯基对于抗高血压活性是至关重要的，将酯键水解其活性减弱或至关重要的，将酯键水解其活性减弱或消失。消失。2.2.分子中的分子中的C C、D D环芳构化活性也消失。环芳构化活性也消失。3.3.将将1111位或位或1717位的甲氧基除去仍保持活位的甲氧基除去仍保持活性。性。构效关系构效关系.神经节阻断药六甲溴铵 Hexamethonium bromide2Br-.H3CN+(CH2)6H3CH3CN+CH3CH3CH3美卡拉明 M
41、ecamylamineCH2CH3CH3CH3NHCH3HCl.三、血管扩张药物三、血管扩张药物血管扩张药直接松驰血管平滑肌，具有较强的降压作用。钾通道调节剂：钾通道调节剂：NNNHNH2NHNH2NNNHNH2NNNHNHCOOC2H5NNHNNCH3CH3CH3肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪.米诺地尔又名长压定，其本身无药理活性，米诺地米诺地尔又名长压定，其本身无药理活性，米诺地尔在胃肠道被收吸收，在肝脏中经转磺酶尔在胃肠道被收吸收，在肝脏中经转磺酶(sulfotranaferase)(sulfotranaferase)代谢生成活性代谢物米诺地尔代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平
42、滑肌细胞上的硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATPATP敏感性钾通道开敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后，放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后，3030分钟分钟内起效，内起效，2828小时其作用达最大，持续时间为小时其作用达最大，持续时间为2525天，天，这种持续的降压作用为其活性代谢物的贡献。这种持续的降压作用为其活性代谢物的贡献。NNNH2NH2NO米诺地尔NNNH2NH2NMinoxidil N-O-sulfateOSO3活性无活性无活性NNNH2NH2NMinoxidil N-O-glucuronideOOCOOOHHOOH.NONO供体药物供体药物硝普钠硝普钠FeCNCN
43、CNNCONCN2-Na22+.H2O一类新发现的重要信使分子NO的供体，在体内提供NO，NO携带内皮细胞的扩血管信号，扩散到邻近血管平滑肌细胞，使血管舒张。.四四、作用于肾素-血管紧张素系统的药物1.肾素抑制剂：对血管紧张素原的分子（底物）进行结构改造，得到一些多肽类化合物。不能口服，应用不便。2.ACE抑制剂：抑制了AngII的生成，抑制了缓激肽的分解3.血管紧张素II受体拮抗剂.Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-R血管紧张素原肾素Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe-His-Leu血血管管紧紧张张素素
44、 血管紧张素转化酶Asp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe血血管管紧紧张张素素氨肽酶Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro-Phe血血管管紧紧张张素素 Endo-and ExopeptidaseInactive PeptidesAsp-Arg-Val-Tyr-lle-His-Pro血血管管紧紧张张素素1 1-7 7.血液动力学信号神经信号体液信号肾素释放血管紧张素 形成增加外周阻力调节肾素功能 血管平滑肌和心肌细胞的改变加速收缩血管 因子的反应减缓对收缩血管因子的反应.血 管 紧 张 素 原血 管 紧 张 素 血 管 紧 张 素 激 肽 原胰 激 肽失 去 活 性
45、 的 激 肽血 管 扩 张疼 痛前 列 腺 素 合 成增 加 血 管 通 透 性+ACE缓 激 肽,.ACE抑制剂抑制剂分分 类：类：1.1.含硫基的含硫基的ACEACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利2.2.含二羧基的含二羧基的ACEACE抑制剂抑制剂 依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐3.3.含磷酰基的含磷酰基的ACEACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利NCOOHOHSCH3H.(CH2)2CHCOOCH2CH3NHCHH3CCONCOOHPOOHCH3CH3CCOOC2H5HNCOOH依那普利 赖诺普利 福辛普利.构效关系(CH2)n结合基团CHXZn2+N环OHSCH2CHCOOHNHPO
46、HONHCNH2NHNHCHNHNHNH2结 合 基 团：胍脒肼.构效关系构效关系HSNHOHOO酯化后活性更高，酯化后活性更高，减少不良反应，减少不良反应，也可用羧基替代。也可用羧基替代。L-构型活性高，构型活性高，D-构型构型活性低，为丙氨酸或苯活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高丙氨酸，活性可能更高换成换成-PO3H2、-CONHOH等基等基团，活性有所减弱，酯化后团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收。脂溶性增强，有利于吸收。引入亲脂性取代基，增强引入亲脂性取代基，增强活性，延长作用时间。活性，延长作用时间。引入双键后，成平面引入双键后，成平面环，活性保持。环，活性保持。.
47、构效关系 N环上必须有COOH（与ACE胍基结合）N环上连有较大疏水基团有利于增加药效（与ACE的S2结合成酯，口服吸收）于Zn2+结合的部位可以是SH，COOH，POO。SH有利于与Zn2+结合，但会产生皮疹，味障，另会形成二硫化物减少作用时间。X通常为与丙氨酸侧链相似的甲基。（与ACE的S1结合。在双羧酸衍生物中，当X为正丁氨基时，为非前体。）L型活性高。（Pr水解后得AA均为L型）.SNHCH3OHHOOTyrHONNHTisGluOONNHTisGluOOArgNHH2NNH2SerOHZn2+S1S2作用示意图.卡托普利 Captopril 分子中有两个不对称碳原子，呈左旋性，为SS
48、构型 不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物 鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯，呈红色 用于高血压和充血性心力衰竭 副作用：皮疹，味觉消失，咳嗽CH2CCONHSHCOOHH3CCH2CCONSHCOOHH3CNO.合合 成成 H3CSHH3COHOCH2OH3CSOHOCH3OH3CSClOCH3OHNOHONaOHSOCl2H3CSOCH3ONOHOH3CSOCH3ONOHONCOOHOHSCH3HHCH3OHNH3R,S体 S,S体HN.（二）（二）AngIIAngII拮抗剂拮抗剂 根据血管紧张素II结构设计出来的与AIIR结合，阻止AII与其受体结合，使血管紧张素II不能发挥
49、收缩血管的作用。副作用：血管性水肿。.基本结构.常用药物氯沙坦氯沙坦.NNH3CNNHNNONNONNHNNCH3HOO伊贝沙坦伊贝沙坦 Irbesartan Irbesartan 坎地沙坦坎地沙坦 Candesartan Candesartan.HOOCNNH3CCOOHSNNNNCH3CH3CH3COOH依普沙坦依普沙坦 Eprosartan 替米沙坦替米沙坦 Telmisartan.六、1受体阻断剂 选择性1受体阻断剂朗通过降低总外周血管阻力，使血压下降，而心排血量无明显变化，并较少引起心动过速的副作用，起到良好的降压效果。哌唑嗪是第一个选择性的1受体阻断剂.结构类似物.非喹唑林类1受体
50、阻断剂.哌唑嗪的合成.七、利尿降压药 临床上利尿药长作为抗高血压药物。（1）可降低血容量；（2）可使2受体密度下降，使血管收缩作用的敏感性降低；（3）利尿药间接使细胞内钠离子减低，阻止了高血压患者的钠、钙交换倒流，也调节了血压。分类:磺酰胺类(氢氯噻嗪氢氯噻嗪 呋塞米呋塞米)-苯氧乙酸类(依他尼酸依他尼酸)-盐皮质激素受体阻断药(螺内酯螺内酯).一、磺酰胺类 按结构分类：噻嗪类具有酰胺结构的磺酰胺类含有羧基的苯磺酰胺类氯噻酮氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋塞米呋塞米.代表药物代表药物 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 临床作为利尿、降压药物使用，用于心脏性水肿、肾性水肿和高血压等。NHNHSClSH2NOOOO.性质 1.
