1、提出的问题提出的问题 系统地讲解一下国内所谓的系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级无菌万级 区区”的管理的管理 介绍美国、欧盟的洁净区分级管理介绍美国、欧盟的洁净区分级管理国内外洁净区标准研讨国内外洁净区标准研讨 欧、美和欧、美和WHO标准回顾标准回顾 基本概念基本概念 标准介绍标准介绍 发展趋势发展趋势 非无菌药品非无菌药品 我国现有标准的误区我国现有标准的误区万级无菌万级无菌更衣室更衣室 HVAC-检漏和风速测试检漏和风速测试 英制标准中把英制标准中把1立方英尺中直径立方英尺中直径0.5m 的的 微粒数作为洁净级别的级别，微粒数作为洁净级别的级别，100级，指每级，指每 立方英尺中的粒子数有
2、立方英尺中的粒子数有100个。个。1米米=3.28英尺英尺 1米米3=35.29英尺英尺3 公制级别以立方米中微粒对数命名，如公制级别以立方米中微粒对数命名，如M3.5 相当于英制中的相当于英制中的100级级级别、定义及概念级别、定义及概念我国我国GMP与国际间差距与国际间差距中文字数用计算机统计，欧盟中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不包括原料药通则不包括原料药显而易见，我国显而易见，我国规范规范篇幅过短篇幅过短中外中外GMP篇幅比较（中文字数）篇幅比较（中文字数）FDA 无菌药品无菌药品GMP指南指南行业指南行业指南无菌制造工艺生产无菌制造工艺生产无菌药品的无菌药品的CGMP5万字万字行
3、业指南行业指南人用药厂及兽药厂上报人用药厂及兽药厂上报灭菌工艺验证指南灭菌工艺验证指南2万字万字欧、美无菌药品欧、美无菌药品GMPCGMP 无菌药品无菌药品7万字（万字（5万万+2万）万）欧盟无菌药品欧盟无菌药品 1万字万字2005-09-21有增补版，与有增补版，与FDA2004-09标准已经一标准已经一致致中国无菌药品中国无菌药品0.15万字万字无菌万级的由来无菌万级的由来对非无菌药品的环境要对非无菌药品的环境要求求欧盟无菌药品欧盟无菌药品GMP附录附录洁净区悬浮粒子分类系统对照表洁净区悬浮粒子分类系统对照表USP28 引用了引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准对洁净级别划分标准US
4、P28 洁净级别标准表洁净级别标准表药典标准中有关键区提法。药典标准中有关键区提法。FDA无菌制造工艺生产的无菌药品无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况指南要求：关键区正常情况不得检出菌。不得检出菌。表中均为动态；关键区指标包括地面；表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法接触碟或擦拭法 24-30cm2 关键区关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域。环境区域。在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点以层流方以层流方 式送风式送风，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况，风
5、速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况 下，风速在下，风速在 27 m/min(1 20)，即，即0.45 m/S(1 20 )就已足够就已足够。多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 远程空气远程空气粒粒 子监控系统（子监控系统（CGMP摘录）摘录）FDA CGMP-2004-09-摘录摘录FDA对洁净区的设置对洁净区的设置FDA建议，整个无菌灌装室可设定为建议，整个无菌灌装室可设定
6、为100级级（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器），企业在灌装间满布高效过滤器）无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万万级（级（ISO 7）企业可将此区域设为企业可将此区域设为1000级（级（ISO6）次重要的区域，如设备清洁，则可为次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级万级（ISO8）可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E 及及ISO标准中，均无风速、换气次数及微生物指标标准中，均无风速、换气次数及微生物指标美国制药行业的洁净区标准收载入美国制药行业的洁净区标准收载入USP 在在2004年年9月无菌工艺指南中
7、有层流的要求月无菌工艺指南中有层流的要求除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区 有气流组织风速的要求有气流组织风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控美国的美国的洁净洁净度标准度标准欧盟欧盟 GMP 2002 微粒指标微粒指标A级风速为：级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）（指导值）级别分动态及静态；级别分动态及静态；5m：1 应视作不检出；应视作不检出；2005年年9月月21日修改，考日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为虑光散射及电子噪声等可能
8、误报，标准为20个个/m3 应对应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定级区也连续测定欧盟欧盟 GMP 2002 微生物指标微生物指标注：（注：（a）表中各数值均为平均值。）表中各数值均为平均值。（b）单个沉降碟的暴露时间可以少于）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。小时。WHO GMP 2002 微粒标准微粒标准新标准分为动态及静态，除新标准分为动态及静态，除A区外，其它区二者差一个级别，指标查区外，其它区二者差一个级别，指标查WHO 技术报告技术报告902，2002A级没有要求连续微粒测试级没有要求连续微粒测试 图示图示WHO GMP-
9、2002 说明说明-1生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。达到表中的静态标准。药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表应当保持表2中的中的A级动态标准级动态标准灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。以接受的。WHO GMP-2002 说明说明-2A级区：高风险作业局部区域
10、，如：灌装区、进行各级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为风速为0.45 20m/s（指导值）。（指导值）。B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。气流方式。指标中用指标中用0.5-5.0m，因接近，因接近5m的大微粒占的比例比的大微粒占的比例比较小
11、，对测试数据影响不大，总体上看，较小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低还是低于欧洲标准于欧洲标准WHO GMP 2002 微生物限度微生物限度WHO的的A区的微生物指标均为区的微生物指标均为3 个菌个菌欧美的标准均为欧美的标准均为1，意在不得检出，意在不得检出最难点是操作人员手套及工作服最难点是操作人员手套及工作服a)强调动态监控，标准与产品质量直接相关强调动态监控，标准与产品质量直接相关b)关键区（高风险区）有风速及气流组织要求关键区（高风险区）有风速及气流组织要求c)对关键作业采用双重安全措施对关键作业采用双重安全措施 BA 级级d)欧盟和欧盟和CGMP指南中，关键区微生物不超指
12、南中，关键区微生物不超1CFU/m3，其实是不得检出，这是无菌药品生产，其实是不得检出，这是无菌药品生产企业实际执行的标准。企业实际执行的标准。国际国际GMP对洁净度基本要求对洁净度基本要求欧盟标准的四大难点欧盟标准的四大难点A区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标出微生物（指标 5 Pa高效过滤高效过滤中效过滤中效过滤低噪音风机低噪音风机循环回风循环回风2424510%RH 30 Pa空气空气帘膜帘膜百级层流百级层流B区区/万级无菌区万级无菌区 万级区万级区回风回风检漏冻冻干干冷却冷却准备准备preparation轧盖轧盖c
13、apping暂存？暂存？目检目检inspection缓冲缓冲 容器具容器具清洁清洁cleaning 配制配制Prepa.暂存暂存瓶子瓶子暂存暂存称量称量dispensing原料原料存放存放更更-1更更-2更更-3更更-6更更-5更更-4更更-1更更-2更更-3办公室办公室office中控中控in-proc备件备件spareparts维修维修贴签贴签labeling缓冲缓冲包装材料包装材料Pack.material成品成品冷藏冷藏过滤过滤filtration走走 廊廊人流人流灭灭菌菌脱包脱包PBPBHTPB洗瓶灭菌洗瓶灭菌Tunnel sterilizer 暂存暂存holding灌封灌封Fill
14、ing灭菌？灭菌？更更衣衣灭灭菌菌设计的误区设计的误区-示例示例脱衣穿洁净衣冻干机房工长室车间化验药液灌装间隧道式干热灭菌器洗瓶间电控洗瓶机缓冲脱衣缓冲脱包无菌分装滤过间配液间缓冲粉针容器消毒冻干物料进口缓冲原料暂存胶塞存放器具存放间清洁灭菌洁具间缓冲间二更穿无菌服缓冲胶塞清洁灭菌原料拆包更鞋脱外衣穿洁净衣女更外女穿衣缓冲不合格品缓冲扎盖间缓冲缓冲传递窗废物暂存洁具间废物间暂存穿洁净衣缓冲小机修零备件缓冲走廊走廊万级区万级区几个问题几个问题1、药液接收？、药液接收？2、灌装：有套筒、灌装：有套筒式罩，洁净度？式罩，洁净度？3、半压塞传输？半压塞传输？4、轧盖、轧盖10万级，万级，标准偏低，标准
15、偏低，现欧现欧盟要求为盟要求为100级级冻干机房冻干机房配液配液过滤过滤接接收收灌装灌装腔室腔室器具器具灭菌灭菌胶塞胶塞灭菌灭菌 小瓶小瓶 洗灭洗灭洁具洁具轧盖轧盖？人人员员10万级万级1万级万级10万级万级无菌无菌 衣衣？进包装进包装-万级区方式万级区方式-简简 生产生产 人员人员脱衣换鞋脱衣换鞋物物 料料穿穿衣衣 洗手洗手M 衣柜衣柜脱洗脱洗穿穿 压差压差 表表万级称量万级称量缓冲缓冲临时临时人员人员往包装往包装往万级更衣室往万级更衣室进万级生产区及洗衣进万级生产区及洗衣脱衣鞋脱衣鞋脱衣鞋脱衣鞋穿袜衣穿袜衣穿袜衣穿袜衣洗衣房洗衣房缓冲缓冲工艺走廊工艺走廊万级万级走走廊廊单独脱鞋？后缓冲室？
16、单独脱鞋？后缓冲室？洗衣房的设置方式？洗衣房的设置方式？万级更衣及洗衣万级更衣及洗衣-简简缓冲主缓冲主要要为洗衣为洗衣设设脱衣、脱鞋脱衣、脱鞋洗手洗手穿万级衣鞋穿万级衣鞋脱衣、脱鞋脱衣、脱鞋洗手洗手穿万级穿万级衣衣 鞋鞋缓缓冲冲万级洗万级洗衣房衣房万万级级工工艺艺走走廊廊10万级区更衣示例万级区更衣示例洗衣烘干洗衣烘干洁具间洁具间十万级十万级存储区存储区脱衣换鞋脱衣换鞋脱衣换鞋脱衣换鞋洗手洗手洗手洗手穿衣穿衣穿衣穿衣手消毒手消毒整衣整衣洗衣？洗衣？换鞋？换鞋？传递？传递？对产品质量对产品质量的意义？的意义？HVAC 检漏及风速测试检漏及风速测试 百级层流与百级乱流比较百级层流与百级乱流比较 高
17、效过滤器的检漏高效过滤器的检漏 风速测试风速测试送风速度和换气次数送风速度和换气次数 达到动态洁净度标准，须一定的条件达到动态洁净度标准，须一定的条件 换气次数，换气次数，单位：单位：次次/小时小时 总送风量总送风量房间体积房间体积 风速，风速，层流要求层流要求 0.45（120%）米）米/秒秒 折算折算-比较：比较：二者有级别差异（二者有级别差异（比较比较）以高效送风替代层流是没有理由的以高效送风替代层流是没有理由的SVP灌装随意取消层流也是不安全的灌装随意取消层流也是不安全的层流与高效送风比较层流与高效送风比较设高效过滤器的面积为设高效过滤器的面积为1米米2，从送，从送风口到被保护面的距离
18、为风口到被保护面的距离为2.5米，米，按送风速度按送风速度0.45米米/秒计秒计每小时送风量相当的换气次数：每小时送风量相当的换气次数：0.45米米/秒秒3600秒秒1米米2=1620米米3 1620m3（1m22.5m）=648次次/小时小时乱流乱流100级，一般级，一般30-50次次/小时小时层流百级层流百级-乱流百级：天壤之别乱流百级：天壤之别1米米2.5米米工作面工作面0.45米米/秒秒return单向流单向流/层流层流将脏空气置换将脏空气置换乱流乱流-紊流紊流 将脏空气稀释将脏空气稀释0.36 m/s气流方式及影气流方式及影响响 DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（邻苯二甲酸二辛酯）气
19、溶胶（d=0.3m,3500个个/升升)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏检查过滤介质、密封垫是否有泄漏操作方法：操作方法：过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含气中含80100微克的微克的DOP气溶胶，然后使用一气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于采样速度不得低于0.3m3/min。扫描整个过滤表。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面面及框架，探头位置距滤器表面50100mm。下游侧下游侧0.3m和和0.5m粒径分别粒径分别 310-4与与110-4，作合格
20、论，作合格论如某点读数的窜透率如某点读数的窜透率0.01，说明该点，说明该点 有泄漏，应修补有泄漏，应修补累计修理面积总面积的累计修理面积总面积的5%时，过滤器应时，过滤器应 报废。报废。DOP-1DOP发生仪发生仪DOP检测仪探头检测仪探头高效过滤器检漏：高效过滤器检漏：DOP测试仪测试仪DOP-2用氮气压缩用氮气压缩气溶胶粒子风管气溶胶粒子风管DOPDeoctylphthalate邻苯二甲酸二辛酯邻苯二甲酸二辛酯PAO Ploy-alpha-olefin聚聚-烯烃烯烃DOP-Man产生粒子：产生粒子：0.3上游浓度：上游浓度：百万级百万级高效过滤器应达到的滤除率：高效过滤器应达到的滤除率：
21、99.97穿透率：穿透率：0一些企业采用拆除中效过滤器测试法一些企业采用拆除中效过滤器测试法热球风速仪热球风速仪精度精度0.01m/s3%,量程量程030m/s，集风罩。，集风罩。用集风罩住送风口，用集风罩住送风口，测出风口平均风速测出风口平均风速取取15分钟内测量的风速平均值，分钟内测量的风速平均值，按不同位置编记录测定值，计算平均风速。按不同位置编记录测定值，计算平均风速。垂直单向流面风速垂直单向流面风速v0.35m/s水平单向流面风速水平单向流面风速v0.45m/s注注:仅当单向空气流微粒数目符合仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到装置达到100级。级。数据处理数据处理Thanks for:http:/ http:/www.gd-
