1、第第15章章 抗帕金森病药抗帕金森病药 帕金森病(Parkinsons disease,PD)又称震颤麻痹，是一种慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病，临床主要症状为静止性震颤、肌僵直、运动减少和慢性姿势反射消失四大症状，此外，尚有知觉、识别及记忆障碍等症状。目前认为，该病是由于患者多巴胺(DA)能神经元变性,DA合成减少，造成黑质纹状体通路抑制性多巴胺能神经功能不足，而兴奋性胆碱能神经功能相对占优势，因而产生震颤麻痹的一系列症状。因此，治疗主要分两个方面，一是用左旋多巴补充脑内DA的不足，提高DA能神经功能，二是用中枢性抗胆碱药物对抗胆碱能神经，以降低胆碱能神经兴奋功能。第一节拟多巴胺类药第一
2、节拟多巴胺类药左旋多巴（左旋多巴（levodoba,L-Dopa)为酪氨酸羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。体内过程体内过程 口服后迅速吸收，0.52小时左右血药浓度达高峰，血浆t1/2 13小时。吸收后，首次通过肝脏时大部分（95%)即被多巴脱羧酶脱羧，转化为DA，而DA不易透过血脑屏障，因此，实际进入中枢神经系统的左旋多巴不到1%，因而显效慢，需连续服23周才开始见效。吸收后，首次通过肝脏时大部分（95%)即被多巴脱羧酶脱羧，转化为DA，而DA不易透过血脑屏障，因此，实际进入中枢神经系统的左旋多巴不到1%，因而显效慢，需连续服23周才开始见效。4 精神障碍：可有失眠、焦虑、
3、恶梦、燥狂、幻觉、妄想、抑郁等，需减量或停药。1 胃肠道反应：治疗初期大多数患者(80%)出现恶心、呕吐、食欲减退。(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(2)对改善肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤效差；由于多巴胺对受体有激动作用，因此，一些病人可出现心动过速、心绞痛和心律失常等。作为左旋多巴的重要辅助药，将卡比多巴与左旋多巴按1:10的剂量合用，组成复方制剂称为信尼麦片(sinemet)。第15章 抗帕金森病药肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在脑组织经-羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺(蟑胺)，这些伪递质取代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经功能。卡比多巴是-甲基多巴肼(-methyl
4、dopahydrazine)的左旋体，具有较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制作用，由于不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶活性，降低外周DA生成，同时提高脑内DA浓度。吸收后，首次通过肝脏时大部分（95%)即被多巴脱羧酶脱羧，转化为DA，而DA不易透过血脑屏障，因此，实际进入中枢神经系统的左旋多巴不到1%，因而显效慢，需连续服23周才开始见效。若同时服用外周多巴胺脱羧酶抑制剂(如甲基多巴肼或羟苄丝胺等)，既可提高左旋多巴进入脑内的利用率，又可减少大量多巴胺生成造成的外周不良反应(如复方苄丝肼(美多巴),madopa)。体内形成被进一步代谢，由肾脏迅速排泄。药理作用和临床用途药理
5、作用和临床用途1 抗帕金森病：抗帕金森病：进入脑内的左旋多巴，在纹状体部位经多巴胺脱羧酶作用，脱羧后形成多巴胺，残存的DA能神经元将其摄取和储存，恢复其抑制性神经元功能。大约75%的患者对左旋多巴有效。左旋多巴的作用特点是：(1)对轻症疗效较好，重症者效差。这是因重症者病变严重，残存DA能神经元较少，摄取和储存DA能力差，故疗效较差；(2)对改善肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤效差；(3)起效较慢，常需用药23周才出现客观体征的改善，16个月以上才获得最大疗效，但疗效持久，且随用药时间延长而递增；(4)左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对于抗精神病药物引起的锥体外系反应无效
6、，这是因吩噻嗪类阻断中枢DA受体，使多巴胺难以发挥作用。2 治疗肝昏迷：治疗肝昏迷：肝昏迷的伪递质学说认为，正常时蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在脑组织经-羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺(蟑胺)，这些伪递质取代正常递质去甲肾上腺素，妨碍神经功能。左旋多巴在脑内经多巴脱羧酶作用生成DA，DA再经-羟化酶作用生成去甲肾上腺素(NA)，恢复中枢神经功能，可使患者由昏迷转为苏醒，但不能改善肝功能。不良反应不良反应左旋多巴不良反应都是由于在体内转变成DA所致。1 胃肠道反应：胃肠道反应：治疗初期大多数患者(80%)出现恶心、呕吐、食欲减退。这是由DA
7、对延脑催吐化学感受区(CTZ)的刺激所引起，继续用药，该反应可消失。另外，也可引起腹胀、腹痛、腹泻等，饭后服药或放慢剂量递增速度症状可减轻。偶见消化道溃疡出血或穿孔。2 心血管反应：心血管反应：治疗初期约30%患者出现轻度体位性低血压，少数患者有头晕，继续用药可减轻。由于多巴胺对受体有激动作用，因此，一些病人可出现心动过速、心绞痛和心律失常等。1 胃肠道反应：治疗初期大多数患者(80%)出现恶心、呕吐、食欲减退。不良反应较左旋多巴或卡比多巴多见。长期用药后，常见下肢皮肤网状青斑，可能是与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。本类药物可阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，其疗效不如左旋多巴。
8、另外，每日剂量超过300 mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。传统的胆碱受体阻断药阿托品因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因而合成了中枢抗胆碱药以供使用,代表药物是：作为左旋多巴的重要辅助药，将卡比多巴与左旋多巴按1:10的剂量合用，组成复方制剂称为信尼麦片(sinemet)。苄丝肼与卡比多巴有同样的效应，与左旋多巴1:4组成复方制剂美多巴片(madopa)。(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；是一种半合成的麦角生物碱，大剂量口服对黑质-纹状体通路DA的受体有较强的激动作用，其疗效与左旋多巴相似，小剂量激动结节漏斗部的DA受体，减少催乳素和生长激素的释放，(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；吸
9、收后，首次通过肝脏时大部分（95%)即被多巴脱羧酶脱羧，转化为DA，而DA不易透过血脑屏障，因此，实际进入中枢神经系统的左旋多巴不到1%，因而显效慢，需连续服23周才开始见效。另外，每日剂量超过300 mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。(3)起效较慢，常需用药23周才出现客观体征的改善，16个月以上才获得最大疗效，但疗效持久，且随用药时间延长而递增；另外，每日剂量超过300 mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。长期用药后，常见下肢皮肤网状青斑，可能是与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。体内形成被进一步代谢，由肾脏迅速排泄。(4)左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对于抗精神病药
10、物引起的锥体外系反应无效，这是因吩噻嗪类阻断中枢DA受体，使多巴胺难以发挥作用。3 不自主的异常运动：不自主的异常运动：长期用药患者出现张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，也可出现上下肢或躯体不自主运动。减少剂量可使这种运动消失，目前尚缺乏选择性对抗这种副作用的方法。4 精神障碍：精神障碍：可有失眠、焦虑、恶梦、燥狂、幻觉、妄想、抑郁等，需减量或停药。药物相互作用药物相互作用 1 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为多巴胺，使DA的疗效降低，外周副作用增强。禁与Vit B6合用。2 利血平可耗竭黑质纹状体中DA，降低左旋多巴疗效，也不宜与利血平合用。3 抗精神病药物能
11、阻断中枢DA 受体，除降低左旋多巴疗效外，还可引起帕金森综合征。卡比多巴卡比多巴(cabidopa)和苄丝肼和苄丝肼(benserazide)卡 比 多 巴 是 -甲 基 多 巴 肼(-methyldopahydrazine)的左旋体，具有较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制作用，由于不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶活性，降低外周DA生成，同时提高脑内DA浓度。这样，既能提高左旋多巴的疗效，又能减轻其外周的副作用。作为左旋多巴的重要辅助药，将卡比多巴与左旋多巴按1:10的剂量合用，组成复方制剂称为信尼麦片(sinemet)。苄丝肼与卡比多巴有同样的效应，与左旋多巴1:4组成复
12、方制剂美多巴片(madopa)。金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)原为抗病毒药，在预防流感时发现抗帕金森病作用，疗效不及Ldopa，但优于胆碱受体阻断药。其机理是促使纹状体中残存DA的能神经元释放DA，并抑制DA再摄取，且有直接激动DA受体及较弱的抗胆碱作用。该药见效快，持续时间短，用药数天即可获得最大疗效，但连用68周后疗效逐渐减弱。长期用药后，常见下肢皮肤网状青斑，可能是与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。另外，每日剂量超过300 mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。偶致惊厥，故癫痫患者禁用。溴隐亭溴隐亭(bromocriptine)是一种半合成的麦角生物碱，大剂量口服对黑质-纹状
13、体通路DA的受体有较强的激动作用，其疗效与左旋多巴相似，小剂量激动结节漏斗部的DA受体，减少催乳素和生长激素的释放，用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。不良反应较左旋多巴或卡比多巴多见。该药口服28%自胃肠道吸收，90-96%的药物与血浆蛋白结合，血浆半衰期为6-8小时，全部由肝脏代谢，主要经胆汁排泄，少量(2.5-5.5%)自尿中排出。第二节中枢抗胆碱药第二节中枢抗胆碱药本类药物可阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，其疗效不如左旋多巴。主要适用于：(1)轻症患者；(2)不能耐受或禁用左旋多巴的患者；(3)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；(4)治疗抗精神病药引起的帕金森综合征。传统的胆碱受体阻断药阿托品因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因而合成了中枢抗胆碱药以供使用,代表药物是：苯海索苯海索(benzhexol，安坦，安坦，artane)该药外周抗胆碱作用弱(仅为阿托品1/10-1/2)，抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差。不良反应与阿托品相似但较轻，有口干、散瞳、视力模糊、尿潴留、便秘等副作用。偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。青光眼和前列腺肥大者慎用或禁用。卡马特灵卡马特灵(kemadrin，卡马君卡马君)药理作用及应用与苯海索相似。
