1、铂类药物的发展历史铂类药物的发展历史铂化合物的作用机制和种类铂化合物的作用机制和种类铂化合物的毒性铂化合物的毒性未上市处于试验阶段的铂类化合物未上市处于试验阶段的铂类化合物肺部肿瘤中的临床应用肺部肿瘤中的临床应用主要内容主要内容一、一、铂类药物的发展历史铂类药物的发展历史美国美国 Rosenberg Rosenberg 20 20世纪世纪6060年代年代揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕 实验实验:电场对细菌生长的影响电场对细菌生长的影响肾毒性肾毒性水化水化推进研究推进研究适应症局限适应症局限与与5-FU联用联用顺利上市顺利上市恶心呕吐恶心呕吐昂丹
2、司琼上市昂丹司琼上市巩固地位巩固地位原因解决方案意义第一次，第一次，1974年年第二次，第二次，1976年年第三次，上市后第三次，上市后顺顺 铂铂 不不 顺顺519691969年年1010种获上市种获上市仅仅5种广范应种广范应用用2828种种数千种数千种7已上市的铂已上市的铂类化类化合物合物 铂类铂类首次上市首次上市药品名称药品名称上市国家上市国家生产企业生产企业 第第1代代1978年年Cisplatin 顺铂顺铂 美国美国Squibb 第第2代代1986年年Carboplatin 卡铂卡铂 英国英国Squibb 第第2代代1995年年Nedaplatin 奈达铂奈达铂 日本日本Shionog
3、i Seiyaku 第第3代代1996年年Oxaliplatin 奥沙利铂奥沙利铂 法国法国Sanofi 第第3代代1999年年Eptaplatin 依铂依铂 韩国韩国Sunkyong 第第3代代2005年年Lobaplatin 洛铂洛铂 中国中国CAIP8（一）癌症发生的机制（一）癌症发生的机制 不受机体控制不受机体控制 连续分裂连续分裂病毒、真菌、亚病毒、真菌、亚硝胺、无机物、硝胺、无机物、放射线等放射线等9（二）（二）铂类药物作用机理铂类药物作用机理1.J.Welink,et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.2.Aristi
4、des G.et al.Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.DNADNA复制受抑制复制受抑制 1 1）链内交联（主要方式）链内交联（主要方式）2 2）链间交联）链间交联3 3）DNA-DNA-蛋白质分子间交联蛋白质分子间交联顺铂顺铂氨基基团-Cl。达铂达铂取代Cl。乐铂乐铂1,2二氨甲基环丁烷 -乳酸基团卡铂卡铂取代Cl。奥沙利铂奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。（三）铂化合物种类（三）铂化合物种类分类分类通用名通用名水中溶解度水中溶解度溶解度溶解度PH值值第1代顺铂1mg/ml微溶5.57.5第2代卡铂1
5、6mg/ml略溶5.07.0第2代奈达铂10mg/ml略溶5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.07.0第3代洛铂12mg/ml略溶6.08.0微溶：溶质1g(ml)能在1001000ml溶剂中溶解；略溶：溶质1g(ml)能在30100ml溶剂中溶解15铂化合物的毒性铂化合物的毒性 16不良反应顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂肾毒性+耳毒性+外周神经毒性+白细胞减少+血小板减少+消化道毒性+剂量限制性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性血小板减少18(1)赛特铂（赛特铂（Satraplatin，JM26）第第1个进入临床试验的口个进入临床试验的口服铂类化合物服铂类化合物 英国英国Johnson Ma
6、tthey公公司与施贵宝联合开发司与施贵宝联合开发I期临床发现药动学存在非期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究受剂量即停止研究剂量限制性毒性为骨髓剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神抑制，没有明显肾、神经、耳毒性经、耳毒性II期治疗小细胞肺癌有效率期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小，治疗非小 细胞肺癌细胞肺癌17例，例，1例例PR，5例稳定例稳定目前正进行针对耐激素的前列腺癌的目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。期临床试验。日本开发的第日本开发的第2代铂化合物代铂化合物剂量限制性毒性为白细胞下降，最大剂量限制性毒性为白细胞下降，
7、最大耐受剂量耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻胃肠反应较轻 II期临床剂量期临床剂量8001000mg/，每每34周给药周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。正进行的正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效期临床试验观察卵巢癌的疗效(2)WA2114R(3)SKI2053R(4)L-NDDP 1个进入临床试验的个进入临床试验的亲脂性铂化合物亲脂性铂化合物美国开发美国开发大耐受剂量：大耐受剂量：300m
8、g/，未报道骨髓抑制及肾毒性未报道骨髓抑制及肾毒性II期临床治疗恶性胸膜期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺瘤，有病人出现严重肺炎炎五、五、肺部肿瘤中的临床应用肺部肿瘤中的临床应用StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti
9、,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月月30-40%35%Kelly K,et al.J Clin Oncol.2001;19(13):3210-18；Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2002;20(21):4285
10、-91；Fossella F,et al.J Clin Oncol.2003;21(16):3016-24含铂的双药化疗是晚期含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石一线治疗基石Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本晚期晚期NSCLC全身治疗全身治疗EGFR基因敏感突变基因敏感突变不存在耐药基因不存在耐药基因ALK融合基因融合基因阳性阳性病理分型和分子遗传学特征病理分型和分子遗传学特征GFR基因敏感突变和基因敏感突变和ALK融合基因阴性融合基因阴性或突变状况未知或突变状况未知EOCG01分分2分分3分分含铂两药方案含铂两药方案非铂类两药联合非铂类两药联合联合血管生成抑
11、制剂联合血管生成抑制剂治疗治疗单药化疗单药化疗最佳支持治最佳支持治疗疗选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量克唑替尼克唑替尼GFR-TKIs一线治疗一线治疗最佳支持治最佳支持治疗疗中国晚期原发性肺癌诊治专家共识中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版年版)广泛期广泛期SCLC的化疗的化疗EOCG02分分3分分EP、ECIP、IC胸部放疗胸部放疗PCI最佳支持治最佳支持治疗疗单药化疗单药化疗减量化疗减量化疗联合局部放联合局部放疗疗一线化疗过一线化疗过程中疾病进程中疾病进展展难治性难治性复发复发一线化疗结一线化疗结束束3个月内个月内进展
12、进展一线化疗结束一线化疗结束3个月以后进个月以后进展展耐药复耐药复发发敏感敏感复发复发疗效差，疗效差，有效率有效率10预期有效率预期有效率约为约为25临床试验临床试验3m6m内复发内复发6m后复发后复发拓扑替康、伊立替康、拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇吉西他滨或紫杉醇初始化疗方案初始化疗方案中国晚期原发性肺癌诊治专家共识中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版年版)患者基本情况及铂类患者基本情况及铂类相关毒性作用相关毒性作用交叉耐药交叉耐药指南指南中国晚期原发性肺癌诊治专家共识中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版年版)中国晚期原发性肺癌诊治专家共识中国晚期原发性肺癌诊治专家共
13、识(2016年版年版)20052005年年中中 国国1986年年英英 国国1978年年美美 国国1995年年日日 本本结论结论:洛铂洛铂/顺铂联合依托泊苷治疗初治小细胞肺癌的疗效相当顺铂联合依托泊苷治疗初治小细胞肺癌的疗效相当但在安全性方面洛铂优于顺铂但在安全性方面洛铂优于顺铂伊立替康联合洛铂二线治疗广泛期小细胞肺癌疗效高于联合卡铂，且不良反伊立替康联合洛铂二线治疗广泛期小细胞肺癌疗效高于联合卡铂，且不良反应可耐受应可耐受结论结论：结论：以洛铂为主的联合化疗方案治疗以洛铂为主的联合化疗方案治疗NSCLC患者的疗效与以顺铂为主的联合患者的疗效与以顺铂为主的联合化疗方案相当化疗方案相当 但安全性优
14、于后者但安全性优于后者由于纳入研究的样本量偏小、由于纳入研究的样本量偏小、质量较低，质量较低，该结论尚需大样本、该结论尚需大样本、多中心的多中心的RCT进一步验证进一步验证含含 LBP LBP 联合方案在一线治疗、维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效，联合方案在一线治疗、维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效，与含与含 PDD PDD 联合方案疗效相当联合方案疗效相当 安全性和耐受性较好安全性和耐受性较好LBP LBP 治疗晚期治疗晚期 NSCLC NSCLC 的循证医学证据还不够充分，的循证医学证据还不够充分，需要加强研究，需要加强研究，尤其是大样本尤其是大样本的前瞻性的前瞻性 随机对照多中心临床
15、试验随机对照多中心临床试验呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段呼吸内镜介入治疗的方法呼吸内镜介入治疗的方法支气管镜下介入治疗支气管镜下介入治疗内科硬质胸腔镜下介入治疗内科硬质胸腔镜下介入治疗结论结论:洛铂胸腔灌注治疗肺癌所致恶性胸腔积液疗效显著洛铂胸腔灌注治疗肺癌所致恶性胸腔积液疗效显著,患者生活质量明显提高患者生活质量明显提高,值得临床进一步推广值得临床进一步推广血管介入治疗1、抗癌药物 CDDP、CBPVP-16CTXMTX等2、栓塞材料p明胶海绵p碘油p微球学术上有争论呼吸内镜介入治疗是一种有效的呼吸内镜介入治疗是一种有效的治疗手段治疗手段支气管镜下注药，胸腔内支气管镜下注药，胸腔内注入及胸腔镜下喷洒注入及胸腔镜下喷洒 血管介入血管介入 总结总结铂类的发展历程并不顺，上市并广泛使铂类的发展历程并不顺，上市并广泛使用的种类不并多，且有一定的毒副作用用的种类不并多，且有一定的毒副作用含铂的双药化疗是晚期肺癌一线含铂的双药化疗是晚期肺癌一线治疗基石治疗基石 含含 LBP LBP 联合方案在一线治疗、联合方案在一线治疗、维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效，维持治疗及二线治疗中均取得较好疗效，丰富了铂类药物的选择丰富了铂类药物的选择循证医学证据还不够充分循证医学证据还不够充分谢谢您的聆听谢谢您的聆听
