1、本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临临 床床 试试 验验Clinical TrialClinical Trial深圳大学 医学院 预防医学教研室 1本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。第一节第一节 临床试验的概述临床试验的概述临床试验发展史及必要性临床试验发展史及必要性临床试验的临床试验的定义（定义（*）临床试验的临床试验的基本特征基本特征临床试验设计的临床试验设计的基本原则（基本原则（*）临床试验设计的临床试验设计的分类分类临床试验的临床试验的主要用途主要用途临床试验的临
2、床试验的分期分期本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验发展简史临床试验发展简史 实验室：动物研究实验室：动物研究早期流行病研究方法：观察性早期流行病研究方法：观察性 走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟理论和方法的成熟本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验发展简史临床试验发展简史 17471747年年5 5月月2020日，在公海海域一条名为日，在公海海域一条名为SalisburySalisbury船上，船上，Lind Lind 把把1212患
3、败血病船员患败血病船员分为六组，采取六种方法观察疗效。发现分为六组，采取六种方法观察疗效。发现柠檬和橙子对败血病有治疗作用。柠檬和橙子对败血病有治疗作用。临床试验设置对照第一人。临床试验设置对照第一人。“临床试验之临床试验之父父”20052005年年 5 5月月2020日日 成为第一个国家临床试验成为第一个国家临床试验日日4本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。历史的教训历史的教训11肺结核的治疗肺结核的治疗例一：例一：30-4030-40年代年代 金的化合物金的化合物被认为是被认为是特效药特效药 鱼肝油鱼肝油 钙钙 异地（高原或海滨）
4、疗异地（高原或海滨）疗养养 气胸气腹气胸气腹 肺切除肺切除 40-5040-50年代年代 随机对照临床试验，否随机对照临床试验，否定了上述疗法定了上述疗法 证明链霉素、对氨柳酸证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单联合使用其中两种比单用一种更好用一种更好19481948年，美国医学总会进行链霉素治疗肺结核试验年，美国医学总会进行链霉素治疗肺结核试验-公认的第一个随机对照试验公认的第一个随机对照试验5本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。历史的教训历史的教训22反应停与短肢畸形反应停与短肢畸形 2
5、0 20 世纪世纪 50-6050-60年代，沙利度年代，沙利度胺，用于治疗胺，用于治疗早期妊娠反应，早期妊娠反应，导致婴儿出生导致婴儿出生缺陷，即海豹缺陷，即海豹状断肢畸形，状断肢畸形，涉及涉及2020多个国多个国家，上万名胎家，上万名胎儿。儿。德德国制药商格兰泰公司首席执行官哈拉尔德国制药商格兰泰公司首席执行官哈拉尔德斯托克斯托克2012,82012,8月月3131日发表讲话，日发表讲话，5050年年来首次就药品撒利多胺致新生儿先天畸形道歉来首次就药品撒利多胺致新生儿先天畸形道歉6本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。吸取的教训吸取
6、的教训？7本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。动物实验的结果不能直接作用人体，所有动物实验的结果不能直接作用人体，所有新药或新的措施必须在人体测试才能人群新药或新的措施必须在人体测试才能人群中大规模应用中大规模应用 科学设计科学设计 严格实施的临床试验方法严格实施的临床试验方法 去评去评价临床试验价临床试验 临床上，对新药或新治疗措施缺乏科学评临床上，对新药或新治疗措施缺乏科学评价，对安全性认识不足，导致严重后果。价，对安全性认识不足，导致严重后果。吸取的教训吸取的教训6/5/20028CLINICAL TRIAL本文档所提供的信息仅
7、供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素病人病人随机分组随机分组Clinical trial疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应实验组实验组对照组对照组比较实验组比较实验组与对照组的与对照组的效应的差异效应的差异一、临床试验的概念一、临床试验的概念本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。10本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。一、临床试验的概念一、临床试验的概念 将研究对象随机地分为两组，
8、其中一组作为试将研究对象随机地分为两组，其中一组作为试验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，观察两组的治疗效果然后随访观察一定时间，观察两组的治疗效果及转归，比较两组的指标（治愈率、好转率、及转归，比较两组的指标（治愈率、好转率、病死率等等），从而评价临床治疗措施的效果。病死率等等），从而评价临床治疗措施的效果。11本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Population Concept
9、of A TrialSource:Raj S.Bhopal,Concepts of epidemiology:An introduction to the ideas,theories,principles and methods of epidemiology.Oxford University Press12本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Natural History of Disease and TrialsSource:Raj S.Bhopal,Concepts of epidemiology:An introducti
10、on to the ideas,theories,principles and methods of epidemiology.Oxford University Press13本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。二、临床试验的基本特征二、临床试验的基本特征 实验性研究实验性研究 前瞻性研究前瞻性研究 （prospectiveprospective）试验对象具有个体差异试验对象具有个体差异 必须考虑医学伦理学的问题必须考虑医学伦理学的问题14本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除
11、。伦理学案例伦理学案例 黄金大米中的黄金大米中的-胡萝卜素与油胶囊中的胡萝卜素与油胶囊中的-胡萝卜素对儿童补充维生素胡萝卜素对儿童补充维生素A A同样有效同样有效的论文，称美国塔夫茨大学一科研机构于的论文，称美国塔夫茨大学一科研机构于20082008年在湖南省一所小学进行过转基因大年在湖南省一所小学进行过转基因大米米(黄金大米黄金大米)的人体试验的人体试验 。先在试验开始时，即在与学生家长签署知先在试验开始时，即在与学生家长签署知情同意书时，未发放完整的知情同意书，情同意书时，未发放完整的知情同意书，仅发放了知情同意书的最后一页，学生家仅发放了知情同意书的最后一页，学生家长或监护人在该页上签了
12、字，而该页上没长或监护人在该页上签了字，而该页上没有提及有提及“黄金大米黄金大米”，更未告知食用的是，更未告知食用的是“转基因水稻转基因水稻”。15本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1616临床试验的医学伦理问题临床试验的医学伦理问题l 在药品临床试验的过程中，必须对在药品临床试验的过程中，必须对受试者的个人权受试者的个人权益益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性l 我国国家食品药品监督管理局明确提出：我国国家食品药品监督管理局明确提出：“所有以所有以人为对象的研究必须符合人为对象的研
13、究必须符合世界医学大学赫尔辛基世界医学大学赫尔辛基宣言宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害度受益和尽可能避免伤害l 临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施意并签署批准意见后方能实施本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。17l 在试验进行期间，在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行，试验中发生任何严重理委员会批准后方能执行，试验中发生任何严重不良事
14、件，均应向伦理委员会不良事件，均应向伦理委员会报告。报告。l 为确保临床试验中受试者的权益，事先必须对患为确保临床试验中受试者的权益，事先必须对患者说明有关临床试验的详细情况，并征得患者的者说明有关临床试验的详细情况，并征得患者的同意。在同意。在向患者充分、详细解释试验的情况后获向患者充分、详细解释试验的情况后获得患者签署的知情同意得患者签署的知情同意书。书。临床试验的医学伦理问题临床试验的医学伦理问题本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则 临床试验应遵循以下临床试验应遵循以下四项基本
15、原则：四项基本原则：随机，随机，RandomRandom 对照，对照，ControlControl 重复，重复，RepeatRepeat 盲法，盲法，BlindnessBlindness其它原则：其它原则：多中心多中心(multicentre)(multicentre)：多名研究者在不同研究机构按同多名研究者在不同研究机构按同一方案，一方案，同步进行临床试验。多期内收集较多受试者，避免单同步进行临床试验。多期内收集较多受试者，避免单一机构的局限性，更加有效的评价方法。一机构的局限性，更加有效的评价方法。18本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本
16、人删除。三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-随机随机(Random(Random）目的：提高各组间的均衡性，使研究结果具有良好组间可目的：提高各组间的均衡性，使研究结果具有良好组间可比性。每个研究对象有比性。每个研究对象有相同概率相同概率被分到试验组和或对照组。被分到试验组和或对照组。观察流行病研究（病例对照，队列研究）中，能做到随机观察流行病研究（病例对照，队列研究）中，能做到随机码？码？相比观察性流行病研究方法，随机分组获得组间可比性是相比观察性流行病研究方法，随机分组获得组间可比性是完美的完美的19CLINICAL TRIAL本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学
17、依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1 1）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不）疾病自然史：有的疾病自然恢复时，如果不设立不用治疗的对照组，则易认为是某种治疗的设立不用治疗的对照组，则易认为是某种治疗的结果结果三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-对对照照影响疾病转归的原因？影响疾病转归的原因？20本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2 2）霍桑效应（）霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）病人在接受治疗时，因受到关照，产生某种心理变化，而改病人在接受治疗时，因
18、受到关照，产生某种心理变化，而改变行为，往往夸大疗效。变行为，往往夸大疗效。3 3）向均数回归（）向均数回归（Regression to the meanRegression to the mean）生理波动生理波动,有些指标在初试时在异常水平，在没有治疗或干有些指标在初试时在异常水平，在没有治疗或干预的情况下，再次测试恢复到正常水平。预的情况下，再次测试恢复到正常水平。4 4）安慰剂效应：非特异性的作用。）安慰剂效应：非特异性的作用。指某些疾病患指某些疾病患者由于依赖药物而表现出一种正向的心理效应。心理、信息，者由于依赖药物而表现出一种正向的心理效应。心理、信息，良心影响。良心影响。影响疾病
19、转归的原因？影响疾病转归的原因？21本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-对对照照 目的：排除非实验因素的干扰而产生的混杂和目的：排除非实验因素的干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论。通过对照组可消偏倚，以便得出正确的结论。通过对照组可消除被试因素以外的其它因素对试验结果的影响；除被试因素以外的其它因素对试验结果的影响；可取得研究指标的数据差异可取得研究指标的数据差异影响疾病转归的原因？影响疾病转归的原因？疾病自然史疾病自然史 霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effec
20、tHawthorne effect）向均数回归向均数回归 安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect）22本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对照组设立的必要性治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归中位的作用，共同影响治疗的特异作用、安慰作用、疾病自然史、回归中位的作用，共同影响疾病转归。疾病转归。设立对照，上述因素抵消，真实反映治疗特异作用大小。设立对照，上述因素抵消，真实反映治疗特异作用大小。疾病转归对照组治疗组本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联
21、系网站或本人删除。三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-盲盲法法 目的：排除信息偏倚，使研究结果更可靠、真目的：排除信息偏倚，使研究结果更可靠、真实实 原因？原因？单盲单盲双盲双盲24本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-重重复复相同条件下，可重复，使研究结论能外推。相同条件下，可重复，使研究结论能外推。25本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。期试验一般在一个中心（医院）进行，在期试验一般在一个中心（医院）进
22、行，在其他各期为了试验具有代表性，同时也保证其他各期为了试验具有代表性，同时也保证试验的进度，一般在多个中心进行，称为多试验的进度，一般在多个中心进行，称为多中心临床试验（中心临床试验（multi-center clinical multi-center clinical trialstrials）2626三、临床试验设计的基本原则三、临床试验设计的基本原则-多多医学中心医学中心本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型 平行设计平行设计 交叉设计交叉设计 析因设计析因设计27本文档所提供
23、的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。平行设计平行设计随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）试验药物或措施试验药物或措施 试验组试验组 疗效疗效 研究对象研究对象 随机分组随机分组 对照组对照组 疗效疗效 对照药物或措施对照药物或措施四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。交叉设计交叉设计时间方向组组1组组2组组1组组2洗脱期洗脱期每个受试者 先后作为不同处理组的成员，即接受治疗又作为对照。顺序随机化。
24、控制个体差异，减少样本含量四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。析因设计析因设计 2个研究因素，分析交互作用 交互作用 当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。评价受试药物有无交互作用，或探索两种药物不同剂量的组合四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。例如 拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。研究分为四组 一般疗法
25、（A药和B药均不用）一般疗法+A药（用A不用B）一般疗法+B药（用B不用A）一般疗法+A药+B药（AB均用）四、临床试验设计的基本类型四、临床试验设计的基本类型本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。五、临床试验的主要用途五、临床试验的主要用途 新药临床试验新药临床试验 不同药物或治疗方案的实际效果比较 诊断研究 病因学研究 预后研究32本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。六、临床试验的分期六、临床试验的分期 Phase I clinical trialPhase I clini
26、cal trial Phase II clinical trailPhase II clinical trail Phase III clinical trialPhase III clinical trial Phase IV clinical trialPhase IV clinical trial33本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。期临床试验期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验解决解决药物对人体的安全性问题药物对人体的安全性问题而非研究药物的疗效而非研究药物的疗效观察人体对于观察
27、人体对于新药的耐受程度和药代动力学新药的耐受程度和药代动力学，为制，为制定给药方案提供依据定给药方案提供依据通常在志愿者身上进行，必要时可包括患者通常在志愿者身上进行，必要时可包括患者 样本量一般很小样本量一般很小34本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。期临床试验期临床试验疗效初步评价阶段，是疗效初步评价阶段，是小规模的药物效果和安全小规模的药物效果和安全性的研究性的研究目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和期临床试验研究设计和给
28、药剂量方案的确定提供依据给药剂量方案的确定提供依据 研究设计根据具体研究目的采用多种形式，包研究设计根据具体研究目的采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验括随机盲法对照临床试验35本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。期临床试验期临床试验治疗作用确诊阶段治疗作用确诊阶段目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据物注册申请获得批准提供充分的依据一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
29、是一般为具有足够样本量的随机盲法对照试验。是最全面的严格的新药临床科学研究最全面的严格的新药临床科学研究36本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。期临床试验期临床试验上市后监测阶段上市后监测阶段新药上市后由申请者自主进行的研究新药上市后由申请者自主进行的研究目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益和反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益和风险关系，改进给药剂量等风险关系，改进给药剂量等37本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有
30、不当之处，请联系网站或本人删除。38The Diabetes Prevention Program A Randomized Clinical Trial to Prevent Type 2 Diabetes in Persons at High Risk The DPP Research Group本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。39 Age 25 years Plasma glucose（血糖（血糖)2 hour glucose 140-199 mg/dl(7.8-11.1 mmol/L)and Impaired Fastin
31、g glucose(IFG)95-125 mg/dl(5.3-24 kg/m2 All ethnic groupsgoal of up to 50%from high risk populationsEligibility Criteria本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。40Study Interventions本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。410 1 2 3 4010203040Placebo(n=1082)Metformin(n=1073,p0.001 vs.P
32、lac)Lifestyle(n=1079,p0.001 vs.Met,p0.001 vs.Plac)Percent developing diabetes All participants All participantsYears from randomizationCumulative incidence(%)Placebo(n=1082)Metformin(n=1073,p0.001 vs.Placebo)Lifestyle(n=1079,p0.001 vs.Metformin,p0.001 vs.Placebo)本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，
33、请联系网站或本人删除。小结临床试验史及必要性临床试验的定义（*）临床试验的基本特征临床试验设计的基本原则（*）临床试验设计的分类临床试验的主要用途 临床试验的分期思考题：详述临床试验设计的基本原则本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。第二节 临床试验的设计和实施43本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床试验方案设计临床试验方案设计 需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验统需要有较丰富临床试验经验的临床医生和临床试验统计学家参加计学家参加 临床试验开始前应制定试验方案，该
34、方案由研究者与临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。试验开始后，方案的修改也需要报经伦理委员会批准试验开始后，方案的修改也需要报经伦理委员会批准44本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。l试验题目试验题目l试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益及试验药物存在人种差异的可能能危险与受益
35、及试验药物存在人种差异的可能l申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址名、资格和地址l试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平l受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分组的方法者的步骤，受试者分组的方法l根据统计学原理，计算要达到试验预期目的的所需的根据统计学原理，计算要达到试验预期目的的所需的病例数病例数l试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关
36、并用药的规定，以及对包装和标药次数、疗程和有关并用药的规定，以及对包装和标签的说明签的说明l拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等动力学分析等临床试验方案的基本内容临床试验方案的基本内容45本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。l试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件件l临床观察、随访和保证受试者依从性的措施临床观察、随访和保证受试者依从性的措施l中止临床试验的标准，结束临床试验的规定中止临床试验的标准，结束
37、临床试验的规定l疗效评定标准，包括确定主要疗效评定指标和次要疗效评疗效评定标准，包括确定主要疗效评定指标和次要疗效评定指标，评定疗效的标准，评定的方法、观察时间、记录定指标，评定疗效的标准，评定的方法、观察时间、记录与分析与分析l受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续l不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理措施，随访的方式、时间和转归施，随访的方式、时间和转归l试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定盲的规定l统计
38、分析计划，统计分析数据集的定义和选择统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择l数据管理和数据可溯源性的规定数据管理和数据可溯源性的规定l临床试验的治疗控制与质量保证临床试验的治疗控制与质量保证临床试验方案的基本内容临床试验方案的基本内容46本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。l 试验相关的论理学试验相关的论理学l 临床试验预期的进度和完成日期临床试验预期的进度和完成日期l 试验结束后的随访和医疗措施试验结束后的随访和医疗措施l 各方承担的职责及其他有关规定各方承担的职责及其他有关规定l 参考文献参考文献临床试验方案的基本内容临床试验方
39、案的基本内容47本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。1.设计步骤设计步骤 明确研究目的明确研究目的 确定确定研究和设计类型研究和设计类型 选择研究对象选择研究对象 确定干预措施确定干预措施 确定样本量确定样本量 随机化分组随机化分组临床试验设计的基本步骤临床试验设计的基本步骤本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。确定对照的方式确定对照的方式 盲法的应用盲法的应用 确定实验观察期限确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统确定基
40、线数据，建立监测系统 对象的随访和资料收集对象的随访和资料收集 确定统计分析方法确定统计分析方法临床试验设计的基本步骤临床试验设计的基本步骤本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。（一）研究目的（一）研究目的PICO PICO 研究研究疾病和病人（疾病和病人（PatientPatient）研究的干预（研究的干预（intervention)intervention)比较的干预（比较的干预（comparison)comparison)临床和结局（临床和结局（outcomeoutcome）举例：举例：与治疗相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的
41、心血管与治疗相比，辛伐他汀是否可以再血脂中毒偏高的心血管病高危男性人群中降低心血管病的病高危男性人群中降低心血管病的5 5年发病和死亡的危险。年发病和死亡的危险。这是典型的随机对照试验的研究问题。这是典型的随机对照试验的研究问题。50本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应因素（受试药物）的净效应 如果问题是：某种中药能否治疗维生素如果问题是：某种中药能否治疗维生素A A缺乏症缺乏症 试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 设立空白对照
42、设立空白对照 不能回答所提出的问题不能回答所提出的问题 应设计为：应设计为：试验组试验组中药中药 对照组对照组空白或安慰剂空白或安慰剂51本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。如果问题是：如果问题是：中药中药+猪肝猪肝是否比单用猪肝更好？是否比单用猪肝更好？试验组：中药试验组：中药+猪肝猪肝 对照组：猪肝对照组：猪肝 如果要同时回答上述两个问题如果要同时回答上述两个问题 试验组试验组1 1：中药：中药 试验组试验组2 2：猪肝：猪肝 试验组试验组3 3：中药：中药+猪肝猪肝 对照组：空白或安慰剂对照组：空白或安慰剂52本文档所提供的信息
43、仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量 -低剂量组低剂量组 -中等剂量组中等剂量组 -高剂量组高剂量组 不仅如此，如果存在剂量不仅如此，如果存在剂量-反应关系，反应关系，增强了说服力！增强了说服力！53本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。疾病的规定疾病的规定 诊断标准诊断标准 病情轻重病情轻重 病型病型 合并症合并症 体质体质 入院早晚入
44、院早晚 人口学特征人口学特征 性别性别 年龄年龄 职业职业 文化程度文化程度 伦理学：不适宜的对伦理学：不适宜的对象象（二）确定研究人群（二）确定研究人群 入选标准入选标准思考：入选范围的宽窄的影响？思考：入选范围的宽窄的影响？太宽？太宽？太窄？太窄？20世纪世纪70年代年代 经典的冠状动脉药物与手术对照临床研究，排除了患有左主经典的冠状动脉药物与手术对照临床研究，排除了患有左主动脉疾病的患者，原因有证据证实这些病人接受手术可以获益动脉疾病的患者，原因有证据证实这些病人接受手术可以获益排除标准排除标准 54本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本
45、人删除。症状和体征明显的研究对象症状和体征明显的研究对象孕妇或儿童不宜做研究对象孕妇或儿童不宜做研究对象容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害依从性好、乐于接受并坚持试验依从性好、乐于接受并坚持试验（二）确定研究人群（二）确定研究人群本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。研究对象是否一定为病人？研究对象是否一定为病人？研究对象通常是患某种疾病的病人、也可以是研究对象通常是患某种疾病的病人、也可以是无相关疾病的无相关疾病的“健康人健康人”举例：二型糖尿病的高危人群举例：二型糖尿病的高危人群 vs
46、 vs 二型糖尿病二型糖尿病（二）确定研究人群（二）确定研究人群本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。（三）估计样本含量（三）估计样本含量 1.1.影响样本量大小的主要因素影响样本量大小的主要因素 （1 1）干预因素实施前、后研究人群中研究事件）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率（数量指标的改变）（疾病）的发生率（数量指标的改变）（2 2）第）第型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率 （3 3）第）第型（型（）错误出现的概率）错误出现的概率 （4 4）单侧检验或双侧检验）单侧检验或双侧检验 （5 5）研究对象分组数量
47、）研究对象分组数量57本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。样本量计算：样本量计算：定性数据成组设计 非连续变量样本量计算：非连续变量样本量计算：22122211)()1()1()1(2ppppppZppZNp p1 1：对照对照组发生率组发生率p p2 2：试验试验组发生率组发生率：（p p1 1+p+p2 2）/2/2Z Z:为为水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差Z Z：为：为1-1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小p本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为
48、科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。例如：例如：假设对照组的发病率为假设对照组的发病率为40%40%，通过，通过干预措施干预措施发病率下发病率下降到降到20%20%才有推广使用价值，规定才有推广使用价值，规定水平为水平为0.010.01，水平为水平为5%5%，把握度（，把握度（1-1-）为）为95%95%，本研究为双侧检验，问两组要，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？观察多少人？p p1 1=40%=40%，p p2 2=20%=20%，Z Z和和Z Z，双侧检验时，双侧检验时Z Z为为2.582.58，Z Z为为1.64,1.64,p=（0.4+0.20.4+0.2）
49、/2=0.3/2=0.3 代入公式代入公式:22)2.04.0()8.0(2.0)6.0(4.064.1)7.0)(3.0(258.2N18404.034.704.004.167.1 2即每组需观察即每组需观察184184例例 本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。不同不同或或水平的水平的Z Z和和Z Z值的标准正态差简表值的标准正态差简表(或或)单侧检验时单侧检验时Z Z(或或Z Z*)双侧检验双侧检验Z Z0.0050.0052.582.582.812.810.0100.0102.332.332.582.580.0250.0251.
50、961.962.332.330.050.051.641.641.961.960.10.11.281.281.641.640.20.20.840.841.281.28*双侧检验时双侧检验时Z Z与单侧检验时相同与单侧检验时相同 查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：两组中较小率为：20%20%两组间率之差为：两组间率之差为：20%20%=0.01=0.01，=0.05=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180180例，与公式计算法近似例，与公式计算法近似本文档所提供的信息仅供参
