1、中中 山大学第一附属医院山大学第一附属医院陈陈 雄雄 辉辉肝病肾肝病肾损害包括：损害包括：病毒性肝炎病毒性肝炎(乙肝乙肝)相关性肾炎相关性肾炎肝硬化性肾损害肝硬化性肾损害肝肾综合征肝肾综合征普通人群普通人群MN儿童儿童美国和欧州美国和欧州0.11.0%2064%亚州和非州亚州和非州220%80100%Kidney Int 1990,37:663流行病学：膜性肾病血流行病学：膜性肾病血HBsAg阳性率明显阳性率明显膜性肾病膜性肾病儿童血清儿童血清HBsAg检出率检出率类型类型总例数总例数阳性例数阳性例数阳性率阳性率(%)MCD34617.6FGN38615.6EnPGN59610.2MsPGN2
2、29156.6IgMN9088.9IgAN329267.9MPGN972020.6MN732737.0FSGS79911.4合计合计102812312.0 HBsAg阳性人群易患膜性肾病阳性人群易患膜性肾病 临床观察临床观察 动物实验动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有肾组织切片上有HBsAg沉积沉积7.322.016.321.16.512.24.94.94.9百分比百分比(%)9272026815666例数例数FSGSMNMPGNIgANIgMNMsPGNEnPGNFGNMCD总例数总例数HBsAg阳性数阳性数阳性率或病理分布比例阳性
3、率或病理分布比例171106%MN880%MCD110%MsPGN110%Aan Trop Pediatr 2002,22(3):261-6 HBsAg阳性人群易患膜性肾病阳性人群易患膜性肾病 临床观察临床观察 动物实验动物实验 HBV感染已证实还能引起肝外多器官病变感染已证实还能引起肝外多器官病变肾组织切片上有肾组织切片上有HBVAg沉积沉积1989年北京座谈会：年北京座谈会：共识：共识：乙型肝炎乙型肝炎病毒病毒相关肾炎，强调相关肾炎，强调了病毒对肾炎所致病作用。了病毒对肾炎所致病作用。发病机理：发病机理：l HBV抗原与抗体形成免疫复合物：抗原与抗体形成免疫复合物：循环免疫复合物循环免疫复
4、合物系膜区和系膜区和/或或GBM内皮下内皮下 沉积沉积增生性炎症增生性炎症 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成上皮下上皮下膜性肾病膜性肾病l循环中循环中HBeAg上皮下上皮下原位结合原位结合l循环中循环中HBeAb上皮下上皮下再结合再结合HBeAglHBV直接感染小球脏层上皮细胞直接感染小球脏层上皮细胞,并表达并表达HBeAgl循环中循环中HBeAg-HBeAb复合物复合物上皮上皮下下 循环循环IC滞留滞留原位原位IC形成形成HBV-GN在肾组织存在的抗原在肾组织存在的抗原:lHBV-MN最主要致病抗原为最主要致病抗原为HBeAg,因其在肾组织中阳性因其在肾组织中阳性率最高率最高l完整的完整
5、的HBsAg、HBcAg不可能首先进入不可能首先进入GBM上皮细胞下上皮细胞下lHBeAg、HBsAg共同参与了共同参与了HBV-MPGN的发病的发病lHBcAg在肾小管中在肾小管中阳性率高于肾小球，且小管间质病较明阳性率高于肾小球，且小管间质病较明显显发病机理：发病机理：lHBV导致自身免疫疾病导致自身免疫疾病 HBV慢性感染者可有多种自身抗体慢性感染者可有多种自身抗体 HBV侵犯淋巴细胞和单核细胞，引起免疫侵犯淋巴细胞和单核细胞，引起免疫功能系乱功能系乱lHBV直接感染肾脏固有细胞直接感染肾脏固有细胞 肾组织内肾组织内HBV-DNA存在存在 HBV-DNA的分布的分布:毛细血管袢及系膜区，
6、小毛细血管袢及系膜区，小管上皮细胞管上皮细胞 最常见病理类型为膜性肾病最常见病理类型为膜性肾病(HBV-MN)，其次为其次为HBV-MPGN,HBV-MsPGN及及HBV-PAN。病理表现：病理表现：LM：基底膜不规则增厚，伴系膜增生基底膜不规则增厚，伴系膜增生.I F：“满堂红满堂红”，沉积于毛细管壁及系膜区，沉积于毛细管壁及系膜区，HBsAg、HBcAg、HBeAg 一个或多个一个或多个阳性阳性.EM：上皮下及基底膜内、内皮下，系膜区可上皮下及基底膜内、内皮下，系膜区可见电子致密物，有时可见病毒样颗粒见电子致密物，有时可见病毒样颗粒.除了和特发性除了和特发性MN样样HBV-MN也存不同的特
7、征也存不同的特征：l增厚增厚GBM呈链环状，伴明显系膜增生呈链环状，伴明显系膜增生.l除除IgG外，外，IgM、IgA、C3、C1q等沉积等沉积.l沉积部位可在系膜区、上皮下、内皮下沉积部位可在系膜区、上皮下、内皮下.与与相同相同 病理类型的原发肾小球肾炎相似，病理类型的原发肾小球肾炎相似，可有单纯蛋白尿、血尿、肾综、慢性肾炎综可有单纯蛋白尿、血尿、肾综、慢性肾炎综合征等。合征等。HBV-MN可有特点：可有特点：少数病人可出现肉眼血尿；少数病人可出现肉眼血尿；部分病人可有低补体（部分病人可有低补体（C3）血症；血症；血中较多血中较多CIC、并含有并含有HBsAg或或HBeAg；病理上除基底膜增
8、厚及钉突外，可伴明显系膜病理上除基底膜增厚及钉突外，可伴明显系膜增生，增生，IF可有可有IgM、IgA、C1q等沉积，也可见等沉积，也可见于系膜区于系膜区.诊断标准：诊断标准：1989年北京座谈会标准年北京座谈会标准 血清血清HBvAg或或HBv抗原标志物阳性；抗原标志物阳性；有肾小球肾炎，并除外狼疮肾炎；有肾小球肾炎，并除外狼疮肾炎；肾组织切片上找到肾组织切片上找到HBvAg或或HBv抗原标志物，抗原标志物，且此条为必备条件。且此条为必备条件。讨论：讨论：血血HBvAg(-)而肾组织而肾组织HBvAg或其标志物或其标志物(+)，但但 肯定肯定,仍可诊为仍可诊为HBV-GN.血血HBvAg(+
9、)而肾切片而肾切片(-).注意：注意：假阴性：切片上抗原位点被抗体饱和时；假阴性：切片上抗原位点被抗体饱和时；儿科特发性肾病儿科特发性肾病可能性大可能性大.特殊情况及争议特殊情况及争议:在欧美等非流行区在欧美等非流行区,有乙肝病毒血症有乙肝病毒血症,只要肾只要肾组织活检是膜性肾病组织活检是膜性肾病,并满足条件并满足条件,不要求不要求肾组织切片上找到肾组织切片上找到HBvAg或或HBv抗原标志抗原标志物物,他们认为仍然可诊为他们认为仍然可诊为HBV-GN.此点存有此点存有争议争议.无无特异性药物治疗，目前观点：特异性药物治疗，目前观点：1.肾上腺糖皮质激素肾上腺糖皮质激素 支持使用：支持使用：部
10、分病人有效，尿蛋白可减少部分病人有效，尿蛋白可减少 特别在特别在HBV-GM出现肾综初期，有助感染出现肾综初期，有助感染 恢复，肾病好转。恢复，肾病好转。Arch Dis Child 1985.60:583 Pediatr Nephrol 2003,18(1):23-5 国内国内(上海医学上海医学1994.3:144)报告报告14例儿童例儿童HBV-GN 4例有效例有效,7例部分缓解，例部分缓解，3例无效。有效易复发，加例无效。有效易复发，加CTX有帮助。但此文并没讨论对病毒复制及肝功能影响有帮助。但此文并没讨论对病毒复制及肝功能影响.故故 一般认为：一般认为：如如无无HBV复制或肝功能异常复
11、制或肝功能异常，而又有，而又有明显肾综等肾损害，可以试用明显肾综等肾损害，可以试用Pre,但必须监测但必须监测HBV复制和复制和肝功能指标。可加用抑制病毒复制药物，如干扰素或拉米肝功能指标。可加用抑制病毒复制药物，如干扰素或拉米呋定等。呋定等。不支持使用不支持使用Pre：l 激素可延迟中和抗体产生，促进激素可延迟中和抗体产生，促进HBV复制。复制。l 使网状内皮细胞系统功能抑制，抗体亲合力使网状内皮细胞系统功能抑制，抗体亲合力 对病毒清除下降。对病毒清除下降。l 疗效差、停药易复发疗效差、停药易复发 K Int 1991.35:S46,39:301 Nepbron 1990.54:12-17
12、N Engl J Med 1991;324:1457l仅对危及生命HBV-PAN,给予1-2周的足量(1mg/Kg/d)Pre联合血浆置换及抗病毒治疗.Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.l细胞毒药物如CTX等:由于可能导致病毒复制及肝肾损害,不主张使用.Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.抗抗病毒治疗病毒治疗：1.干扰素干扰素 特点：特点：a.不直接灭活，而通过细胞因子作用，因而存在不直接灭活，而通过细胞因子作用，因而存在个体敏感性；个体敏感性；b.作用范围
13、广作用范围广:如阻断病毒进入细胞如阻断病毒进入细胞,抑制病毒抑制病毒蛋白转换蛋白转换,抑制病毒增强子活性抑制病毒增强子活性,降低病毒基因的转录水平降低病毒基因的转录水平,抑抑制病毒包装制病毒包装.c.对正在复制或引起炎症应答时对正在复制或引起炎症应答时HBV有效应；有效应；d.不良副作用，且不良副作用，且剂量依赖剂量依赖关系。关系。l推荐用法:每次5 MU,每周3次,或每天1次,皮下或肌肉注射,疗程 6个月,或根据病情延长至此12个月.Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-164.可能副作用:l感染样不良反应,如发热,寒战等.l使肝病暂
14、时加重,故严格掌握适应症.l严重抑郁,骨髓抑制及免疫介导肾损害.Am J Nephrol 1998,18(5):439-443文献总结：文献总结：Annal Inten Med 1989;111:479非流行区成年病例非流行区成年病例5例、其中例、其中4例例MN、1例例MPGN肾综肾综 治疗方案：治疗方案：5Mu/日，日，连续连续4月月 结结 果：果：4例例MN缓解，且与缓解，且与HBeAg及及HBV DNA清除密切相关且有剂量依赖。清除密切相关且有剂量依赖。N Engl J Med 1991,324:1457对象：对象：流行区成年流行区成年HBV-MN 5例肾例肾综综治疗：治疗：pre 40
15、mg/d2W继而继而IFN 3Mu.3/周周 3月月结果：结果：1例有效，例有效，2例部分有效，例部分有效，2例无效例无效 提示疗效够非流行区差，提示疗效够非流行区差，IFN剂量不够或剂量不够或疗程不足。疗程不足。A J Nephrol 1997,17:112对象：对象：流行区成年流行区成年8例，例，(MPGN 4例，例，MsPGN 2例，例，MN2例例 Pro1g/d)治疗：治疗：IFN 3Mu3/周，周，6月月结果：结果：2例例MsPGN有效，有效，1例例MN部分有效，部分有效，4例例MPGN一直无效，一直无效，1例例MN退出。退出。提示：提示：疗效不肯定，有待进一步观察。疗效不肯定，有待
16、进一步观察。l对象：对象：HBV-MN10例例,MPGN4 例例,未成功肾活未成功肾活 检检1例例.l治疗：治疗：IFN5Mu/d 6月月l结果：结果：8例例HBV-MN缓解缓解,4例例 MPGN无无应答应答.l提示：提示：HBV-MN治疗反应好于治疗反应好于HBV-MPGN.对象：对象：40例儿童乙肝病毒相关膜性肾病（例儿童乙肝病毒相关膜性肾病（HBV-MN），），使使用用Pre治疗后无效，仍持续大量蛋白尿，分两组治疗后无效，仍持续大量蛋白尿，分两组治疗：治疗：一组予一组予IFN5MU 3/周周 12月，对照组仅支持对症处理月，对照组仅支持对症处理结果：结果：治疗三月时，所有治疗组蛋白尿明显
17、减少，而对照组治疗三月时，所有治疗组蛋白尿明显减少，而对照组10例（例（50%）持续蛋白尿，）持续蛋白尿，10例少量蛋白尿例少量蛋白尿,继续治疗至继续治疗至12月后，对照组仍月后，对照组仍8例持续蛋白尿例持续蛋白尿,12例轻度蛋白尿例轻度蛋白尿.治疗组治疗组共有共有4例出现例出现HBsAg、HBeAg血清转换。而对照组无一例血清转换。而对照组无一例发生乙肝抗原血清转换发生乙肝抗原血清转换.Kidney Int 1995;47(1):22530对象：对象：24例黑人儿童乙肝患者经肾活检证实例黑人儿童乙肝患者经肾活检证实HBV-MN予予IFN 5MU 3/周周 16周，周，20例例HBV-MN黑人
18、儿童同黑人儿童同一时间接受支持对症治疗一时间接受支持对症治疗.结果：结果：治疗组治疗组10例（例（52%）蛋白尿部分缓解，）蛋白尿部分缓解，HBeAg阴转，阴转，HBV-DNA水平下降，无严重副反应，对照组水平下降，无严重副反应，对照组无无1例蛋白缓解例蛋白缓解,HBeAg自发阴转仅自发阴转仅5%Pediatr Nephrol,2002,17(6):393-1IFN疗效预测疗效预测l肝细胞有明显炎症时较好，有纤维化倾向效差肝细胞有明显炎症时较好，有纤维化倾向效差lALT水平：水平：100u/L，且持续升高为好且持续升高为好l疗效与剂量及疗程有关疗效与剂量及疗程有关,大剂量还有免疫调节作用大剂量
19、还有免疫调节作用.l在在HBV-MN,尿蛋白的缓解和尿蛋白的缓解和HBeAg血清转化有关血清转化有关.lHBV-MPGN疗效不肯定疗效不肯定.l单纯单纯HBsAg阳性者转阴困难阳性者转阴困难2.拉米呋定拉米呋定(Lamivudine)作为核苷衍生物，通过竞争性抑制乙肝病毒作为核苷衍生物，通过竞争性抑制乙肝病毒DNA多聚酶多聚酶活性，从而抑制乙肝病毒活性，从而抑制乙肝病毒DNA合成。由于不影响人体线粒合成。由于不影响人体线粒体体DNA合成，细胞毒性低，对人体无明显不良反应，合成，细胞毒性低，对人体无明显不良反应，1998年美国年美国FDA核准应用在慢性乙肝治疗，核准应用在慢性乙肝治疗，1999年
20、我国上市。年我国上市。Lamivudine在在HBV-GN应用已得到肯定，特别在病毒复应用已得到肯定，特别在病毒复制，乙肝活动时疗效显著制，乙肝活动时疗效显著.在在HBeAg阳性或阳性或HBeAg阴性但阴性但HBV-DNA阳性（前阳性（前C区变异）病例，可抑制病毒复制，使区变异）病例，可抑制病毒复制，使ALT正常，组织学改善。正常，组织学改善。剂量与疗程：剂量与疗程：和治疗慢性乙肝一样，对和治疗慢性乙肝一样，对HBV-GN 100mg/d是最佳的是最佳的临床治疗剂量。临床治疗剂量。Therapy in Nephrology and Hypertension 2003.161-64疗程：疗程：H
21、BeAg阳性者至少阳性者至少1年，年，HBeAg阴转或阴转或HBV-DNA1.020,高渗透压尿高渗透压尿500毫渗量或毫渗量或1000以上，尿钠以上，尿钠10mmol/L，现有少量透明现有少量透明管型，颗粒管形，镜下血尿。管型，颗粒管形，镜下血尿。有有肝肝病史，诊断一般不难，但病史，诊断一般不难，但 应与如应与如下鉴别：下鉴别：见表见表 肝肾综合征的鉴别诊断肝肾综合征的鉴别诊断肝肾肝肾综合征综合征急性肾小管坏死急性肾小管坏死肝病并肝病并慢性肾病慢性肾病肾病史肾病史无无无无有有诱因诱因可可自发发生，大多数有消自发发生，大多数有消化道出血、感染、利尿过化道出血、感染、利尿过多、放腹水等多、放腹水
22、等休克休克不定不定病程病程不等，一般较长不等，一般较长短短较长较长低低血压血压发生于病变末期发生于病变末期发生于病变早期发生于病变早期无无肝肝功能功能严重损害严重损害不定不定不定不定肝性脑病肝性脑病常有常有不定不定可有可有少尿少尿出现较迟出现较迟早期出现早期出现不定不定尿尿常规常规正常或轻度异常正常或轻度异常明显蛋白尿，管型尿明显蛋白尿，管型尿有有蛋白、管型、蛋白、管型、RBC尿钠尿钠(mEg/L)极低极低40增多增多10尿比重尿比重1.020固定在固定在1.0101.018固定在固定在1.010左右左右尿尿渗透压渗透压血浆渗透压血浆渗透压低而低而固定固定低低血血Cr、BUN逐渐增高，发生较慢
23、逐渐增高，发生较慢突然升高，早期出现突然升高，早期出现逐渐升高逐渐升高肾脏大小肾脏大小正常正常正常或增大正常或增大缩小缩小肾活检肾活检无异常无异常有有改变改变有有改变改变严重肝病并肾功能不全严重肝病并肾功能不全肾肾功能衰竭功能衰竭单纯性肾前性氮质血症单纯性肾前性氮质血症有有肾前性肾前性因素因素补液试验肾功能迅速恢复补液试验肾功能迅速恢复肝肾肝肾综合征综合征ATN真性真性假性假性(肝病与慢性肾病并存肝病与慢性肾病并存)无特殊治疗，主要治疗原发病及对症处理：无特殊治疗，主要治疗原发病及对症处理：原则：原则：1.积极改善肝功能是前提积极改善肝功能是前提 2.防治肾衰的诱因防治肾衰的诱因 3.对症治疗和处理并发症，如适当扩对症治疗和处理并发症，如适当扩容，血管活性物质，激素等。容，血管活性物质，激素等。4.透析治疗透析治疗 常规透析纠正水钠储留，高钾，电解常规透析纠正水钠储留，高钾，电解质紊乱，尿毒症等。质紊乱，尿毒症等。新近人工肝治疗手段：新近人工肝治疗手段：分子吸附再循环分子吸附再循环 生物人工肝（使用动物肝细胞）生物人工肝（使用动物肝细胞）ELAD-Test（人肿瘤增生细胞）人肿瘤增生细胞）一旦发生，预后极差，死亡率极高，一旦发生，预后极差，死亡率极高，主要死因为肝病并发症（肝昏迷、出血、主要死因为肝病并发症（肝昏迷、出血、感染等）而非尿毒症本身。感染等）而非尿毒症本身。
