1、从指南更新看非典型病原体的地位从指南更新看非典型病原体的地位 海南省人民医院呼吸内科海南省人民医院呼吸内科 董董 文文L.CN.MKT.GM.04.2016.5368肺炎怎么引起的？怎么引起的？细菌？病毒？细菌？病毒？好治么？好治么？常见的问题，但难以给明确的答案病原体病原体病原体CAPCAP住院患者住院患者常见病原体分布状况常见病原体分布状况(%)(%)英国英国(n=1137)(n=1137)欧洲欧洲(n=6026)(n=6026)澳大利亚澳大利亚(n=453)(n=453)北美北美(n=1306)(n=1306)肺炎链球菌肺炎链球菌393919.419.438.438.411.311.3流
2、感嗜血杆菌流感嗜血杆菌5.25.23.93.99.59.56.36.3军团菌属军团菌属3.63.65.15.17.57.54.84.8肺炎支原体肺炎支原体10.810.86 614.614.64.14.1肺炎衣原体肺炎衣原体13.113.16.36.33.13.15.95.9混合感染混合感染14.214.26.36.319.619.68.58.5病原体不明病原体不明30.830.850.750.731.631.640.740.7方法报告时间显微镜检查抗酸染色4-6小时革兰染色0.5小时甲苯胺蓝(肺孢子虫)1小时直接荧光抗体(军团菌，沙眼衣原体)1小时方法方法报告时间报告时间培养培养放线菌放线菌
3、10天天厌氧菌厌氧菌2-14天天布鲁杆菌布鲁杆菌21天天钩端螺旋菌钩端螺旋菌30天天衣原体衣原体2-3天天支原体支原体30天天真菌真菌4-6周周 初始初始经验性治疗经验性治疗可能感染可能感染感染感染病程病程既往患者的既往患者的临床特点临床特点并加以并加以分析分析，给合本地区流行病学及，给合本地区流行病学及细菌耐药监测数据，选用适当的抗菌进行抗感染治疗细菌耐药监测数据，选用适当的抗菌进行抗感染治疗经验经验重要！重要！以指南为篮本，实以指南为篮本，实现个体化的治疗现个体化的治疗Case ReportCase Report入院情况诊疗经过治疗体会l女性，女性，34y34y，自由职业者；，自由职业者；
4、l主诉主诉“畏冷发热伴咳嗽畏冷发热伴咳嗽5 5天天”于于2013-2-23 2013-2-23 入我院急诊内科；入我院急诊内科；l现病史：现病史：5 5天前患者天前患者无明显诱因无明显诱因出现出现畏冷畏冷发热发热，伴咳嗽，伴咳嗽，痰痰少少，为白粘痰为白粘痰，体温，体温最高最高3939度左右，度左右，3 3天前当地社区医院摄胸天前当地社区医院摄胸片为左下肺炎，阿奇霉素抗感染治疗无片为左下肺炎，阿奇霉素抗感染治疗无效入院。效入院。l既往史：无特殊。既往史：无特殊。诊疗思路Case ReportCase Report病史特点诊疗经过治疗体会诊疗思路l查体生命征：T:38.9，P:20次/分，HR:9
5、2 次/分，BP:118/69 mmHg，意识清。阳性体征：急性病容，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音。心界不大，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部、四肢（-）。Case ReportCase Report病史特点诊疗经过治疗体会诊疗思路 WBC:6*10E9/L W-LCR:85.8%血常规Case ReportCase Report病史特点诊疗经过治疗体会诊疗思路Case ReportCase Report病史特点诊疗经过治疗体会诊疗思路Case ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路判断判断CAPCAP是否成立，注意鉴别诊断是否成立，注意鉴别诊断评估严重程度
6、，选择治疗场所评估严重程度，选择治疗场所推测可能病原体及耐药风险推测可能病原体及耐药风险安排合理病原学检查，安排合理病原学检查，及时经验性抗感染治疗及时经验性抗感染治疗动态评估抗感染疗效，查找初始治疗失动态评估抗感染疗效，查找初始治疗失败原因，及时调整方案败原因，及时调整方案随访与宣教随访与宣教CAP的临床诊断标准的临床诊断标准3.胸部胸部X线检查显示线检查显示片状、斑片状浸润片状、斑片状浸润性阴影或间质性改性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔变，伴或不伴胸腔积液积液2.5 WBC10109/L或或10109/L或或4109/L，伴或，伴或不伴不伴细胞核左移细胞核左移。2.4肺实变体征和肺实变体征
7、和(或或)闻及湿性啰音闻及湿性啰音2.2新近出现的咳嗽新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴并出现脓性痰，伴或不伴胸痛或不伴胸痛。2.3发热发热1.社区发病第一步以下1、3及2中的任何1项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等后，可建立临床诊断。Case ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路初步诊断社区获得性肺炎初步诊断应该是正确Case ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路 K:5.62mmol/L Na:132
8、.1mmol/L AST:74.1U/L CRP:108.5mg/L LDH：807.7U/L CK:420.50U/L CK-MB:133.90U/L肌钙蛋白及心电图正常Case ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路 PaCO2:20.5mmHg PaO2:75.5mmHg PH:7.56 HCO3:18.4mmol/LCase ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路l商榷1:治疗场所是否恰当？Case ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路判断判断CAPCAP是否成立，注意鉴别诊断是否成立，注意鉴别诊断评
9、估严重程度，选择治疗场所评估严重程度，选择治疗场所推测可能病原体及耐药风险推测可能病原体及耐药风险安排合理病原学检查，安排合理病原学检查，及时经验性抗感染治疗及时经验性抗感染治疗动态评估抗感染疗效，查找初始治疗失动态评估抗感染疗效，查找初始治疗失败原因，及时调整方案败原因，及时调整方案随访与宣教随访与宣教第二步Case ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路 CAP严重程度的评分系统各具特点，可作为辅助评价工具，为临床诊治提供帮助，但医生应结合临床经做出判断，动态观察病情变化。CURB-65CURB-65：C C：意识障碍；：意识障碍；U U：尿素氮；：尿素氮；R
10、R：呼吸；：呼吸；B B：血压，：血压，6565：年龄。：年龄。CRB-65CRB-65肺炎严重指数（肺炎严重指数（PSIPSI）CURXOCURXO评分评分SMART-COPSMART-COP评分评分Case ReportCase Report病史特点入院情况治疗体会诊疗思路预测指标和计算方法预测指标和计算方法风险评分风险评分推荐推荐1.意识障碍评估风险：01分：低危；2分：中危；35分：高危简洁，敏感性高，易于临床操作2.尿素氮7mmol/L；3.呼吸频率30次/min4.动脉收缩压14天应用激素会增加病死率糖皮质激素在ARDS中应用Case ReportCase Report病史特点入院
11、情况诊疗经过治疗体会判断判断CAPCAP是否成立，注意鉴别诊断是否成立，注意鉴别诊断评估严重程度，选择治疗场所评估严重程度，选择治疗场所推测可能病原体及耐药风险推测可能病原体及耐药风险安排合理病原学检查，安排合理病原学检查，及时经验性抗感染治疗及时经验性抗感染治疗动态评估抗感染疗效，查找初始治疗失动态评估抗感染疗效，查找初始治疗失败原因，及时调整方案败原因，及时调整方案随访与宣教随访与宣教第三步非典型肺炎非典型肺炎非典 重症急性呼吸综合征（SARS）SARS冠状病毒（SARS-CoV）引起的急性呼吸道传染病非典型肺炎 定义？命名的背景抗生素初期年代抗生素初期年代（青霉素和磺胺）肺炎肺炎无效无效
12、有效有效非典型肺炎非典型肺炎是一个总称，泛指所有由某种未是一个总称，泛指所有由某种未知的病原体引起的肺炎。这些病知的病原体引起的肺炎。这些病原体，有可能是原体，有可能是病毒病毒、肺炎支原肺炎支原体体、肺炎衣原体或军团杆菌、肺炎衣原体或军团杆菌引起引起的肺炎症状，也可泛指的肺炎症状，也可泛指不是由细不是由细菌所引起的肺炎症状菌所引起的肺炎症状其病原体称为其病原体称为非典型病原体非典型病原体1.汪复,等.实用抗感染治疗学.第2版.北京.人民卫生出版社.2012,625-627.2.中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2016;39(4):253-279.非典型病原体革兰染色阴性常规细菌培养
13、基阴性呼吸道感染社区获得性肺炎中占有重要的地位社区获得性肺炎中占有重要的地位临床上非典型病原体多指临床上非典型病原体多指肺炎支原体肺炎支原体、肺炎衣原、肺炎衣原体或军团杆菌体或军团杆菌l肺炎支原体l临床最常见的非典型病原体，l体积介于病毒和细菌之间，无细胞壁结构。l支原体肺炎l好发于夏末至初冬季节，l可通过飞沫传播l可在家庭及学校等场所爆发流行发病。l其所致肺炎多为轻至中度，有自愈性我国肺炎支原体检出率我国肺炎支原体检出率作者作者地域地域研究时间研究时间病例数病例数研究方法研究方法支原体支原体衣原体衣原体军团菌军团菌黄海辉等黄海辉等上海上海2001-20032001-2003389389血清学
14、血清学10.7%10.7%4.3%4.3%0.01%0.01%刘又宁等刘又宁等多中心多中心2003-20042003-2004610610血清学血清学20.7%20.7%6.6%6.6%3.8%3.8%Lui G Lui G 等等香港香港2004-20052004-200511931193血清学血清学7%7%5%5%1%1%胡必杰等胡必杰等多中心多中心2004-20052004-2005593593血清学血清学38.9%38.9%11.4%11.4%4.0%4.0%曹彬等曹彬等北京北京2008-20092008-2009215215培养培养+PCR+PCR29.4%29.4%0 00 0高燕等
15、高燕等北京北京2010-20112010-2011500500培养培养+PCR+PCR18%18%0 00 01.Huang HH,Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006.25:369-74.2.Liu YN.BMC Infect Dis.2009.9:313.Lui G Respirology.2009.14:1098-105.4.Tao LL.Chin Med J(Engl).2012,125:2967-72.5.Cao B.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2010.29:1443-8.6.Liu YF.BMC Infect
16、 Dis.2013,13:309肺炎支原体是我国肺炎支原体是我国CAPCAP重要病原体重要病原体l肺炎支原体是我国社区获得性肺炎主要致病原1.Liu YN.BMC Infect Dis.2009,9_ 312.Tao LL,et al.Chin Med J(Engl).2012;125(17):2967-2972.新指南推荐的支原体肺炎的实验室诊断方法及意义新指南推荐的支原体肺炎的实验室诊断方法及意义项目项目血清特异性抗体检测（血清特异性抗体检测（CFCF、PAPA、MAGMAG、EIAEIA、IFAIFA）核酸检测核酸检测 分离培养（专用培养基）分离培养（专用培养基）标本类型急性期及恢复期双
17、份血清 口咽拭子、鼻咽拭子、痰、ETA、BALF、PSB标本、胸腔积液、支气管黏膜活检标本、肺活检标本 可作为病原学确诊依据的检测结果l口咽/鼻咽拭子、合格下呼吸道标本、胸腔积液、支气管黏膜活检或肺活检标本分离培养到肺炎支原体l急性期和恢复期双份血清肺炎支原体特异性抗体滴度呈4倍或4倍以上变化对病原学诊断具有重要参考意义的检测结果 l口咽/鼻咽拭子、合格下呼吸道标本、胸腔积液、支气管黏膜活检或肺活检标本肺炎支原体核酸检测阳性l单份血清肺炎支原体特异性IgM抗体阳性 备注l肺炎支原体培养阳性可以确诊，但耗时长、阳性率偏低lCF法和PA法测定的血清特异性抗体滴度受IgG的影响较大，早期诊断价值有限
18、。MAG法、EIA法或IFA法可测定血清特异性IgM或IgG。血清特异性IgM出现较早，但阴性不能排除急性感染。双份血清特异性抗体4倍或以上升高有回顾性诊断意义l肺炎支原体核酸检测已批准用于临床，可作为早期快速诊断的重要手段 中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2016;39(4):253-279.Case ReportCase Report病史特点入院情况诊疗经过治疗体会Case ReportCase Report病史特点入院情况诊疗经过治疗体会l问题一：阿奇霉素治疗3天为会么无效？我国肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高我国肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高l我国成人CAP患者中分离
19、出的支原体对红霉素的耐药率达58.9%58.9%71.7%71.7%，对阿奇霉素耐药率为54.9%54.9%60.4%60.4%根据CLSI2011版肺炎支原体药敏实验操作指南推荐，判定各类抗生素敏感与耐药的MIC值分别为：红霉素0.5g/mlg/ml为敏感，1g/mlg/ml耐药；阿奇霉素0.5g/mlg/ml为敏感，1g/mlg/ml耐药；四环素2g/mlg/ml为敏感；莫西沙星0.5g/mlg/ml为敏感；左氧氟沙星1g/mlg/ml为敏感。1.尹玉东等.中华结核和呼吸杂志,2013,36:954-958 2.Cao B,et al.Clin Infect Dis,2010,51:189
20、-194.3.李晓明,等.临床内科杂志,2014,31:113-115 l肺炎支原体对大环内酯类药物的高耐药率是我国CAP病原学有别于其他多数国家的特点之一 肺炎支原体对大环内酯类耐药机制肺炎支原体对大环内酯类耐药机制A2063G点突变点突变是导致对大环内酯类耐药的主要点突变对红霉素和阿奇霉素均耐药对红霉素和阿奇霉素均耐药的肺炎支原体菌株，均检测到存在于23S rRNA 区域的A2063G点突变点突变，未检测到A2064G、A2063T等其他耐药相关点突变6株对红霉素耐药但阿奇霉素敏感对红霉素耐药但阿奇霉素敏感的肺炎支原体菌株，有2株检测到A2063G点突变点突变，其余4株未检测到耐药相关点突
21、变注：目前发现，肺炎支原体基因组序列中23SrRNA 结构域点突变是导致大环内酯耐药的主要原因23S rRNA 结构域V区与大环内酯类药物直接结合的碱基点突变可导致药物与核糖体亲和力下降而引起耐药，其中以A2063G、A2064G位点突变最为常见A2063G点突变往往导致高水平耐药，在国内检出率可达到95%以上另有报道C2617、A2063C、C2617G及 C2617A等点突变可能与低水平大环内酯耐药相关 尹玉东,曹彬,王辉,等.中华结核和呼吸杂志.2013;36(12):1-5大环内酯类药物可诱导肺炎支原体耐药大环内酯类药物可诱导肺炎支原体耐药体外研究发现，在体外研究发现，在低剂量低剂量红
22、霉素存在的培养条件下，可诱导原本敏感的肺红霉素存在的培养条件下，可诱导原本敏感的肺炎支原体菌株产生炎支原体菌株产生A2063G、A2064G等点突变，并产生对红霉素的耐药性等点突变，并产生对红霉素的耐药性1例确诊为肺炎支原体感染的儿童肺炎患者给予阿奇霉素(10 mg/kg/d)治疗(长足剂量)多次进行支原体培养及耐药突变位点检测分离到的支原体菌株均未发现任何点突变分离到的菌株出现A2063G点突变体外研究2体内研究3第0-6天第11天 体外及体内研究提示：低剂量或长期足量应用大环内酯类药物均可诱导支原体耐药性产生11.尹玉东,曹彬,王辉,等.中华结核和呼吸杂志.2013;36(12):1-5.
23、2.Lucier TS et al.Antimicrob Agents Chemother.1995;39:2770-2773.3.Averbuch D et al.Emerg Infect Dis.2011;17:1079-1082.大环内酯类耐药支原体仍对四环素和喹诺酮敏感大环内酯类耐药支原体仍对四环素和喹诺酮敏感MIC MIC 范围范围(g/ml)(g/ml)MIC MIC 5050(g/ml)(g/ml)MIC MIC 9090(g/ml)(g/ml)标准株标准株M129M129 MIC MIC 值值(g/ml)(g/ml)红霉素0.004-256 642560.008阿奇霉素0.00
24、4-128 81280.008左氧氟沙星0.008-1 0.25 0.25 0.125 莫西沙星0.016-0.5 0.0640.125 0.016 四环素 0.032-0.5 0.25 0.5 0.064米诺环素0.016-0.50.125 0.125 0.064根据CLSI2011版肺炎支原体药敏实验操作指南推荐，判定各类抗生素敏感与耐药的MIC值分别为：红霉素0.5g/mlg/ml为敏感，1g/mlg/ml耐药；阿奇霉素0.5g/mlg/ml为敏感，1g/mlg/ml耐药；四环素2g/mlg/ml为敏感；莫西沙星0.5g/mlg/ml为敏感；左氧氟沙星1g/mlg/ml为敏感。5353株
25、肺炎支原体体外药敏检测结果尹玉东等.中华结核和呼吸杂志,2013,36:954-958.肺炎支原体感染治疗的新指南推荐意见肺炎支原体感染治疗的新指南推荐意见判断CAP是否成立，注意鉴别诊断评估严重程度，选择治疗场所推测可能病原体及耐药风险安排合理病原学检查，及时经验性抗感染治疗动态评估动态评估抗感染疗效，查找初始治，查找初始治疗失败原因，疗失败原因，及时调整方案及时调整方案随访与宣教新版指南中新版指南中CAP的诊治思路：的诊治思路：多西环素；米诺环素；左氧氟沙星；莫西沙星莫西沙星大环内酯类药物应用可参考当地药敏结果。克林霉素及-内酰胺类药物对肺炎支原体无效首选抗感染药物首选抗感染药物：阿奇霉素
26、；克拉霉素；吉米沙星次选抗感染药物次选抗感染药物：中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志,2006,29:651-655.Case ReportCase Report病史特点入院情况诊疗经过治疗体会问题二：支原体抗体结果未出来你如何选抗生素口服阿莫西林或阿莫西林口服阿莫西林或阿莫西林/克拉克拉维酸治疗维酸治疗口服多西环素口服多西环素/米诺环素米诺环素一内酰胺类或联合多西环素一内酰胺类或联合多西环素、米诺环素、米诺环素单用呼吸喹诺酮类单用呼吸喹诺酮类关键推测病原体的可能性非典型病原体肺炎临床特征非典型病原体肺炎临床特征这三种病原体引起的肺炎具有许多共同特点：l均通过呼吸道传播，并可引起局部流
27、行l临床症状缺乏特异性，常伴有肺外症状l敏感抗生素均为大环内酯类、喹诺酮类、四环素类支原体或衣原体肺炎更常见于无基础疾病的青年患者，临床症状通常相对较轻，而军团菌肺炎患者通常病情较重，常需要住院甚至入ICU治疗。中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志,2006,29:651-655.我国学者证明：日本胸科协会我国学者证明：日本胸科协会JRSJRS评分可辅助诊断支原体肺炎评分可辅助诊断支原体肺炎l非典型病原体临床表现不典型，增加临床非典型肺炎诊断难度，JRS评分系统基于临床标准，有利于临床医生快速鉴别非典型病原体肺炎1l灵敏度达88.7%，特异性达77.5%Yin YD,et al.Resp
28、irology.2012;17:1131-1136.区分诊断区分诊断怀疑为非典型怀疑为非典型病原体肺炎病原体肺炎怀疑为细菌性肺怀疑为细菌性肺炎炎15,5项3项2项16,6项4项3项日本指南中非典型病原体肺炎和细菌性肺炎鉴别标准年龄60岁无或轻微基础疾病持续或顽固性咳嗽肺部体征不明显无痰或通过快速诊断试验不能识别病原外周血白细胞10109/LCase ReportCase Report病史特点入院情况诊疗经过治疗体会基本资料基本资料 3434岁岁 无基础疾病无基础疾病主诉主诉 咳嗽，畏冷发热咳嗽，畏冷发热 痰少痰少体征与检查体征与检查 两肺呼吸音粗，无干湿罗音两肺呼吸音粗，无干湿罗音 血白细胞总
29、数正常血白细胞总数正常Case ReportCase Report病史特点入院情况诊疗经过治疗体会问题二：支原体抗体结果未出来你如何选抗生素口服阿莫西林或阿莫西林口服阿莫西林或阿莫西林/克拉克拉维酸治疗维酸治疗口服多西环素口服多西环素/米诺环素米诺环素一内酰胺类或联合多西环素一内酰胺类或联合多西环素、米诺环素、米诺环素单用呼吸喹诺酮类单用呼吸喹诺酮类推测支原体肺炎的可能性大Case ReportCase Report病史特点入院情况诊疗经过治疗体会问题三：儿童支原体肺炎对阿奇霉素耐药乍办？儿科患者，8岁以上儿童可使用四环素类药物治疗Case reportCase report病史特点入院情况诊
30、断诊疗经过治疗体会l商榷5:出院时机的把握？体温正常9天出院Case ReportCase Report病史特点入院情况诊疗经过治疗体会出院标准患者诊断明确,经有效治疗后病情明显好转,体温正常超过24h且满足临床稳定的其他4项指标，可以转为囗服药物治疗,无需要进一步处理的并发症,无精神障碍等清况时,可以考虑出院(IA)临床稳定标准需符合下列所有5项指标:(1)体温37.8;(2)心率100次/min;(3)呼吸频率24次/min;(4)收缩压90mmHg;(5)氧饱和度90%(或者动脉氧分压60mmHg,吸空气条件下),(A)中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2016;39(4):2
31、53-279.Case reportCase report病史特点入院情况诊断诊疗经过治疗体会l商榷4:出院时机的把握？可可以以出出院院治治疗疗 Case reportCase report病史特点入院情况诊疗经过诊疗思路正确病情严重程度的判断经验性治疗的评价激素使用的适应征不规范出院时机精准？Case reportCase report病史特点入院情况详问病史详问病史病情严重程度判断病情严重程度判断合理的病原学检查合理的病原学检查密切观察治疗效果密切观察治疗效果出院时机出院时机正确准确减少医疗资源的浪费及病人的负担遗憾未能分离到支原体及耐药机制临床与科研相结合诊疗经过诊疗思路肺炎支原体肺炎支原体在在CAPCAP中占有重要地位，我国不同地区肺炎支原中占有重要地位，我国不同地区肺炎支原体均有较高的检出率体均有较高的检出率非典型病原体肺炎临床表现不典型，病原学诊断仍是临床亟非典型病原体肺炎临床表现不典型，病原学诊断仍是临床亟待解决的难题待解决的难题非典型病原体的耐药现状现象，严重影响患者预后非典型病原体的耐药现状现象，严重影响患者预后指南推荐：呼吸喹诺酮类药物是治疗成人肺炎支原体肺炎的指南推荐：呼吸喹诺酮类药物是治疗成人肺炎支原体肺炎的理想选择理想选择总结总结中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2016;39(4):253-279.
