1、帕金森病和运动障碍疾病陈彪陈彪首都医科大学宣武医院首都医科大学宣武医院功能性脑病以神经系统的运动、感觉、自主以及心理等功能障碍为主要特征，并且可以通过药物、手术、生物等手段，获得功能重建、调制或修复的一组疾病。运动障碍病的定义锥体外系疾病：Extrapyramidal diseases由于脑基底节或黑质结构功能紊乱导致的以随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病运动障碍疾病：Movement Disorders发生于意识清醒病人的随意运动调节功能障碍为特征的一组疾病运动障碍疾病的特点通常与基底节或多巴胺神经递质传导功能紊乱有关；临床上导致运动调节功能障碍，而非运动能力本身；故肌力、感觉和小脑一般不
2、受影响；临床上主要表现为：肌张力降低-运动过多 所致的异常不自主运动和肌张力增高-运动减少所致的运动贫乏两大类；所有不自主运动受病人精神状态影响，紧张时加重，睡眠时消失。不自主运动的类型：运动障碍或异动症（dyskinesia）震颤（tremor)舞蹈征(chorea)肌张力障碍(dystonia)抽动症（Tic）投掷症（Ballism）手足徐动症(athetosis)不自主运动的类型：运动障碍或易动症运动障碍或易动症（Dyskinesia）可指任何类型的不自主运动障碍。但通常指较复杂的舞蹈样、手足徐动症或肌张力障碍常发生于长期使用抗精神病药后发生的迟发性运动障碍(tardive dyskin
3、esia，TD)或长期使用左旋多巴后舞蹈征舞蹈征（chorea）在希腊文中指跳舞；表现为快速、不规则的、主要影响肢体远端的不自主运动。常伴有肌张力低。多见于小舞蹈病、Huntington病、肝豆状核变性等病。舞蹈样动作常为双侧性。以面部最明显；肢体表现为一种极快的不规则无目的的不自主运动，上肢各关节交替伸直、屈曲、内收等动作，下肢步态颠簸、行走摇晃、易跌倒；躯干表现为脊柱不停的弯、伸或扭转;以上均在情绪紧张时加重，安静时减轻，睡眠时消失。肌张力障碍(dystonia)指主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌紧张异常动作和异常姿势为特征相关运动障碍性疾病：依据病因可分为原发性和继发性；依据
4、肌张力障碍的发生部位，可分为局限性、节段性、偏身性和全身性。常见于：扭转痉挛(torsion spasm)、痉挛性斜颈(spasmodic torticollis)、Meige综合征、书写痉挛（writers cramp）等。抽动症（Tic）指重复发生在同一组肌肉群的快速运动，发生的时间不规则。常在急于运动后发生，可以自己短时间（30-60秒）控制。抽动秽语综合征或Tourette综合征：由表情肌、颈肌或上肢肌肉迅速、反复、不规则抽动起病，表现为挤眼、撅嘴、皱眉、摇头、仰颈、提肩等；约有3040的患孩因口喉部肌肉抽搐而发出重复性暴发性无意义的单调怪声。其他不自主运动的类型：投掷症（Ballis
5、m）：一种以肢体近端大幅度运动为特征的舞蹈样动作。可见于脑卒中或丘脑底核毁损后。手足徐动症(athetosis)或称指痉症：指以肢体远端为主的缓慢、弯曲、蠕动样不自主运动；需与扭转痉挛鉴别。前者不自主运动主要位于肢体远端，后者主要侵犯颈肌、躯干肌及四肢的近端肌，以躯干为轴的扭转或螺旋样运动是其特征。ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY.(Paralysis Agitans.)Monograph by James Parkinson1817帕金森病的流行病学发病率
6、全世界：5-24/105 (美国:20.5/105)随年龄增长而增高患病率全世界：57-371/105(美加 300/105)未诊断率：35%-42%北京、上海和西安调查：65岁2.1%，约4070%未诊断发病年龄平均 62.4 岁30岁前少见;40岁前 4-10%PD 的病因不清;与老化有关但不是单纯的accelerated aging遗传常染色体显性（或隐性）遗传性家族性 阳性家族史、双胞胎研究环境大部分病例为散发性,支持环境因素的作用遗传与环境的相互作用？PINK1可能导致帕金森综合征的毒素MPTP一氧化碳中毒金属锰氰化物农药、杀虫剂Etiology of Parkinsons Dise
7、aseDegeneration of the substantia nigra(with Lewy bodies?)PARK-1(a a-Synuclein)PARK-2(Parkin)mitochondrialdysfuction?oxidative stress?genetic susceptibiliesDebrisoquin hydroxylase?PARK-5(Ubiquitin C terminal hydrolase L1)Toxins?(MPTP,Rotenone)Neuroinflammation?PARK-4(3x a a-Synuclein)PARK-7(DJ1)帕金森病
8、的病理生化改变 黑质和蓝斑核含黑色素的多巴胺神经元大量丧失（50 70）以及胶质细胞增生。路易氏（Lewy）小体：胞桨内园形嗜酸性致密包含体，周围呈晕轮状。含大量共核蛋白。纹状体多巴胺含量显著减少（80 99）。该 生化异常与临床症状的严重程度成正比。进行性多巴胺神经元变性和死亡。帕金森病病理改变PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL-CIT UPTAKEBaseline22 months34 months46 monthsWhat feature have you observed?Asymmetric lesions临床前期神经细胞进行性变性死亡可能至少存在2-5年PET
9、和SPECT可能有助于早期诊断神经保护性治疗的理论基础帕金森病的临床特点静止性震颤运动迟缓肌张力增高姿势平衡障碍帕金森震颤多数患者以震颤为首发症状。静止性震颤，46次/秒。多为不对称性。情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。原发性震颤的鉴别特点原发性震颤帕金森病震颤双侧、肢体或头身、姿势性、动作性加重、进展慢单侧、肢体、静止性、进展快肌张力正常增高运动迟缓无有治疗不用、或用心得安等左旋多巴等预后好差运动迟缓 指病人有（1）运动起动困难和（2）动作执行困难，是病人最常见和较特殊的表现。早期以肢体远端受累对左旋多巴治疗反应好运动迟缓的具体表现一般性表现：动作启动困难自主动作变慢、幅度变小重复
10、动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住特殊表现：解系鞋带、扣纽扣难“小写症”“面具脸”手摆动减少流涎言语减少，语音低沉、单调。肌强直肌强直初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。“铅管样强直”、“齿轮样强直”。姿势平衡障碍 慌张步态病人站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后倒。后拉试验提示疾病已进入中晚期Postural instability其他其他植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少。小便排泄困难或/和直立性低血压，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。定
11、义帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎或MPTP引起的。帕金森病叠加综合征或非典型性帕金森病：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。帕金森病综合征分类（1）原发性帕金森病(Primary)继发性帕金森病(Secondary)药物引起（抗精神病药）感染（脑炎、梅毒）代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤）中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP）血管性（动脉硬化）帕金森病综合征分类（2）帕金森叠加综合征(Parki
12、nsonism-plus syndrome)进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy,PSP)多系统萎缩（Multiple system atrophy，MSA）纹状体黑质变性（Striatonigral degeneration，SND）Shy-Drager综合征（SDS）橄榄桥脑小脑萎缩（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA）皮层基底节变性（Corticobasal degeneration,CBD）弥散型露易小体病（Diffuse Lewy body disease,LBD）提示帕金森叠加综合征的症状和体征无静止性震颤左
13、旋多巴治疗效果差小脑和植物神经功能障碍眼球共视运动障碍神经行为功能障碍神经系统检查简短的认知功能检查眼共视运动障碍；皮层感觉检查震颤：区别类型运动迟缓：对指试验，轮替试验，踏地试验等肌张力：类型其它：共济失调，体位性低血压帕金森病的临床诊断标准 存在至少两个下列主征：静止性震颤、运动迟缓、齿轮样肌强直和姿势性反射障碍；但至少要包括头 两项其中之一。没有可以引起继发性帕金森病的病因：如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等。没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位 性低血压、锥体系损害以及肌萎缩。Asymmetric symptoms and response to L-dopaD
14、efinitive diagnosis can only be made by autopsy 帕金森病疾病临床分期 Hoehn-Yahr 疾病分期评分 I 期：单侧受影响II 期：双侧受影响但无姿势平衡障碍 III 期：出现姿势平衡障碍IV 期：病人日常生活明显受限，但在他人帮助下仍可进行 一定活动V 期：病人生活完全不能自理，必须卧床Clinical Stage基底神经节基底神经节Parent et al 1993正常大脑运动皮层苍白球外侧核/黑质网状带苍白球内侧核丘脑底核丘脑黑质致密带脑干脊髓+-+-+纹状体 D2 D1+帕金森大脑运动皮层苍白球外侧核/黑质网状带苍白球内侧核丘脑底核丘脑
15、黑质致密带脑干脊髓+-+-+纹状体 D2 D1+舞蹈病大脑运动皮层苍白球外侧核/黑质网状带苍白球内侧核丘脑底核丘脑黑质致密带脑干脊髓+-+-+纹状体 D2 D1+PDPD治疗原则治疗原则改善病人运动协调功能-康复增加神经递质传递功能-对症治疗阻断神经细胞的变性和死亡-治愈帕金森病治疗方法帕金森病治疗方法药物治疗 抗胆碱能药物 促多巴胺释放药物 左旋多巴类制剂 多巴胺受体激动剂 B型单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI）脑保护剂外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（DBS）干细胞治疗基因治疗多巴胺的合成和代谢 DA DADADOPAC+H2O2.OHMA
16、Opost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴制剂左旋多巴制剂L-DOPAVMT单胺单胺氧化酶抑制剂氧化酶抑制剂PargylineDeprenylSODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4一、多巴胺受体激动剂 作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起异动症和症状波动，并
17、可推迟和减少多巴制剂的使用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。帕金森病对症治疗：多巴胺受体激动剂 嗅隐停协良行泰舒达药 物 剂 量 作 用 受 体 7.5-20mg/d D2+，D10.25-1.5mg/dD2+，D1+50-150mg/dD2+，D3+二、单胺氧化酶B抑制剂 作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline
18、)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg,两次日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。三、左旋多巴制剂 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的 药物。作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运 动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。机制：补冲外源性多巴胺前体 药物：左旋多巴+苄丝肼=美多巴 左旋多巴+卡比多巴=帕金宁 左旋多巴制剂剂型剂型：普通剂型：美多巴：200mg 左旋多巴+50mg 苄丝肼复方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg苄丝肼左旋多巴控释剂：息宁200mg左旋多巴+50mg 卡比多巴左旋多巴弥散型制剂或水
19、剂100mg 左旋多巴+25mg 苄丝肼左旋多巴制剂治疗原则 治疗原则：以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），求长效，而不求全效。一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。饭前或饭后1小时服用四、儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂 作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；药物：恩托卡朋(entacapone，comtan
20、)；100 200 mg副作用：肝脏损害五、其它对症治疗：抗胆碱能药物 1867年Ordenstein首先使用 作用：只对以震颤为主的早期病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 药物：安坦(2-4mg tid)副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对岁 以上和有认知障碍者不用。五、其它对症治疗：金钢烷胺 1969年Schwab等使用 作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。药物：金钢烷胺(50-100mg,bid or tid)副作用：少，恶心、眩晕，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。治疗PD药物的分类Dop
21、aminergic agentsLevodopa 美多巴、泰舒达Dopamine agonists 协良行、COMT inhibitors 恩托卡朋MAO-B inhibitors 司吉宁OthersAnticholinergics 安坦Amantadine 金刚烷胺L-dopa 的并发症剂未剂未现象现象开关现象开关现象异动症异动症僵住僵住现象现象2.01.37认知功能障碍认知功能障碍1.47左旋多巴治疗并发症发生机理左旋多巴疗效减退的阶段性Stage I:感觉不到每次剂量之间的差别Stage II:感觉中午药效减退Stage III:睡眠后症状改善效果消失，早晨动作不能及足肌张力不全Stag
22、e IV:开始较常出现剂未现象，“开”时间逐渐缩短Stage V:频繁出现剂未现象、突然出现的开-关现象剂未现象长期使用左旋多巴制剂后出现的有规律的、可预测的药物疗效减退以运动波动为最常见调整方法:改换息宁,or 增加美多芭次数减少美多芭,增加恩托卡朋或激动剂症状波动原因外周原因:胃排空速度减慢 饮食中蛋白太多 血中半衰期缩短 中枢原因:对多巴胺受体脉冲式刺激多巴胺贮存能力下降多巴胺受体的变化症状波动-治疗增加剂量增加多巴脱羧酶抑制剂的剂量增加多巴胺受体激动剂增加COMT抑制剂注意减少左旋多巴的药物峰期移动症舞蹈症状较异动症更常见症状重一侧可能更容易出现较动作不能和肌张力增高导致的对生活质量的
23、影响轻处理：减少每次左旋多巴制剂用量但增加用药次数改用左旋多巴控释剂：息宁左旋多巴减量、加用激动剂、COMT抑制剂,或 MAO-B 抑制剂左旋多巴时代前后PD病人的存活率早期患者何时开始症状治疗？PDPD治疗目的治疗目的改善病人的运动和非运动症状提高病人的日常生活能力减少药物治疗后的并发症治愈疾病决定早期病人治疗时应考虑的因素疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险初始治疗选择:老龄病人的考虑治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药初始
24、治疗选择:年轻病人的考虑治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物神经保护治疗 一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓或阻止疾病进展的一种干预措施。何时开始保护性治疗？一旦诊为PD，就应开始治疗如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗可能的神经保护剂Selegiline(MAO-B inhibitor)Anti-oxidants(vitamin C or E)Co-enzyme Q10Dopamine agonistsGM1Still lots to think about题目试述运动障碍病的临床分类及其特点以及可能的发生机制。
