1、 脑血管疾病的药物治疗与进展脑血管疾病的药物治疗与进展 脑血管疾病的药物治疗及进展研究生1n脑血管疾病是发病率高致残率高和病死率也高的一类疾病，急性脑血管意外又称中风。n本病分缺血性脑血管病缺血性脑血管病和出血性脑血管病出血性脑血管病两大类，前者常见的有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见的有脑出血和蛛网膜下腔出血。n从历代医籍中对中风都有详细的记载和描述，到金元是中医百花齐放的时代，以金元四大家为代表，他们认识了中风的病因和病机是以内因为主，以后出现了治疗中风一系列的有效方药。解放后，中医中药的研究得到飞跃的发展，主要是运用现代医学的手段研究中医中药和剂型的改进，改变了传统口服药的途径
2、，研制出了很多单味药和复方药的注射剂，在抢救急症和危症病人时，中医中药也有用武之地。近20年来，西医在脑血管疾病的治疗进展也很快，如降纤溶栓药、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保护剂等逐渐问世和对脑出血微创手术的开展都非常令人鼓舞。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生2脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。三大致死性疾病三大致死性疾病 引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化 原发性高血压 心脏病 血液病 脑动脉瘤 动、静脉畸形 肿瘤 外伤 脑动脉炎心脏病 脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外）我国脑卒中发生率150万/
3、年，死亡100万/年 肿瘤 脑血管疾病的药物治疗及进展研究生3脑血管病脑血管病脑细胞对缺血缺氧最敏感：脑细胞对缺血缺氧最敏感：血流完全阻断不可逆损害发生前，分秒必争地恢复血流供应是脑缺血治疗的关键。急性 慢性 缺血性 59.8%短暂性脑缺血发作 脑血栓形成 脑栓塞 出血性 39.3%高血压性脑出血 蛛网膜下腔出血 脑动脉硬化症 血管性痴呆 6秒 神经元代谢即受影响 2分 脑电活动停止 5分 能量代谢和离子平衡即遭破坏 510分 神经元发生不可逆损害 脑血管疾病的药物治疗及进展研究生4 第一节第一节 缺血性脑血管病的治疗缺血性脑血管病的治疗脑血管疾病的药物治疗及进展研究生5 脑血栓形成和脑栓塞急
4、性期的药物治疗脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗 缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成脑血栓形成和和脑栓塞脑栓塞（1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外EAA突触后EAA受体过度激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神经细胞急性肿胀、坏死（2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷酸化影响能量产生脑血管收缩梗死灶扩大（3）氧自由基和炎性因子产生炎症反应直接损伤脑细胞（4）激活细胞凋亡过程脑血管疾病的药物治疗及进展研究生6一、一、缺血性脑血管病的西医治疗缺血性脑血管病的西医治疗1、抗凝血疗法抗凝血疗法 传统的抗凝血疗法由于并发症多，临床很少应用。现在有新药低分
5、子肝素(速避凝)(Fraxiparine)，很少引起出血并发症。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生7 新型抗凝药物研究展望新型抗凝药物研究展望脑血管疾病的药物治疗及进展研究生8抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史Alban.Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在现在DTIs,direct thrombin inhi
6、bitors（直接凝血酶抑制剂）脑血管疾病的药物治疗及进展研究生9新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426内源性凝血途径内源性凝血途径脑血管疾病的药物治疗及进展研究生10XaXa因子理想的作用靶点因子理想的作用靶点nXa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。n一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。nXa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活
7、等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。nXa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart.Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon,ISTH 2005 Ieko et al.J Thromb Haemost 2004;2:612脑血管疾病的药物治疗及进展研究生11ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂200
8、2IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂脑血管疾病的药物治疗及进展研究生12磺达肝癸钠磺达肝癸钠抗凝机制抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426内源性凝血途径内源性凝血途径戊糖戊糖抗凝血酶抗凝血酶
9、III脑血管疾病的药物治疗及进展研究生13磺达肝癸钠磺达肝癸钠n借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子n皮下注射n临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9%vs.35.3%)n无需进行凝血功能监测n与依诺肝素相比：l磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTEVTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当l可能增加出血风险n在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异n在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra.Summary of product characteristi
10、cs2.Turpie AG,et al.Arch Intern Med.2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.脑血管疾病的药物治疗及进展研究生14ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082008年利伐沙班进入临床年
11、利伐沙班进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s脑血管疾病的药物治疗及进展研究生15XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班利伐沙班Rivaroxaban 利伐沙班利伐沙班直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂脑血管疾病的药物治疗及进展研究生16利伐沙班：第一个口服直接利伐沙班：第一个口服直接XaXa因子抑制剂因子抑制剂n商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)n特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成n抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子
12、n对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig S et al.J Med Chem 2005;48:59008;Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人人Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物脑血管疾病的药物治疗及进展研究生17利伐沙班具有可预测的药代动力学性质利伐沙班具有可预测的药代动力学性质n生物利用度高(10mg，接近100%)n快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）n平均终末半衰期 711
13、小时（60岁老年人：1113小时）n与药物之间相互作用小n双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物n不受食物影响n无需凝血功能监测Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.ISSX 2004NSAIDs,non-steroid anti-inflammatory drug脑血管疾病的药物治疗及进展研究生18利伐沙班具有可预测的药效学性质利伐沙班具有可预测的药效
14、学性质（I、II期临床研究）期临床研究）n在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的健康人群(I期)骨科大手术患者（II期）利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度(g/l)0100 200 300 400 500 600 700 8000102030405060观察值观察值模型预测值模型预测值 利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度(g/l)0100200300400500600凝血酶原时间(s)01020304050Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Graff et al.J Clin Pharmacol 2007;Muec
15、k et al.Clin Pharmacokinet 2008n利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生n利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生凝血酶原时间(s)脑血管疾病的药物治疗及进展研究生19直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂（利伐沙班）（利伐沙班）低分子肝素低分子肝素（依诺肝素）（依诺肝素）预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效）的疗效：显著显著优于优于1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):27
16、65-2775.2.Lancet 2008:372:31-39.3.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2776-2786.4.Lancet 2009 May研究结果研究结果与依诺肝素相比与依诺肝素相比:全髋关节置换术全髋关节置换术RECORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降70（P0.001)1RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降79（P0.0001)2全膝关节置换术全膝关节置换术RECORD
17、 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降49（P0.001)3RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险度下降的相对危险度下降31.4（P=0.012)4脑血管疾病的药物治疗及进展研究生20RECORD研究结果表明：研究结果表明：n利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低n无利伐沙班导致肝脏损伤的证据n利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当脑血管疾病的药物治疗及进展研究生21总结总结n传统的抗凝药物由于自身的
18、局限性而并非临床最佳选择n临床急需新型、疗效可预测的口服抗凝药物n利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：口服，一天一次起效快速（给药后24小时达到血药浓度峰值）固定剂量生物利用度高（10mg，生物利用度接近100）治疗窗宽无需监测与食物、药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生22拜瑞妥获批的首个适应证拜瑞妥获批的首个适应证【适应证适应证】用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉者，以预防静脉血栓形成（血栓形成（VTE）。脑血管疾病
19、的药物治疗及进展研究生232、溶栓药溶栓药当今世界用于临床的溶栓药物有以下四种：n第一代溶栓药物有：链激酶和尿激酶；n第二代溶栓药物有：重组组织型纤溶酶原激活物 (rt-PA)、酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生24n溶栓药物的效果主要取决于 治疗的时间窗治疗的时间窗 早期认为应在脑梗塞发病后648h内进行早期溶栓治疗；后强调6h以内的超早期溶栓治疗；近年，更强调3h以内的超超早溶栓治疗的重要意义。溶栓药物主要是有出血并发症，特别是并发颅内出血，而影响了溶栓药物在临床的应用。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生25 急性缺血性卒中发病后急性缺血性卒中发病
20、后6小时内应用小时内应用rt-PA溶栓溶栓 可以改善功能结局可以改善功能结局 （Lancet.2012 Jun 23;379(9834):2352-63.）(一)n背景背景：年龄小于80岁且发病后4.5小时的急性缺血性卒中患者进行溶栓是有益的。第三次国际卒中试验（IST-3）试图明确卒中患者的治疗获益时间是否可以从发病后4.5小时扩展到6小时。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生26 急性缺血性卒中发病后急性缺血性卒中发病后6小时内应用小时内应用rt-PA溶栓溶栓 可以改善功能结局可以改善功能结局 (二)n方法：本实验为国际化、多中心、随机、开放性治疗试验，患者分成治疗组和对照组，治疗组患者静脉应
21、用0.9mg/kg重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。n主要分析了患者存活和独立生活的比例，定义6个月时满足牛津残障评分（OHS）结果为0-2分的患者符合要求。这项研究的注册号为ISRCTN25765518。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生27急性缺血性卒中发病后急性缺血性卒中发病后6小时内应用小时内应用rt-PA溶栓溶栓 可以改善功能结局可以改善功能结局 (三)n结论：在第三次国际卒中试验（IST-3）纳入的各种患者中，尽管存在早期风险，但在发病后6小时内溶栓可以改善功能结局。老年患者的受益程度并不降低。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生283、扩张血管药扩张血管药 脑梗塞应用血管扩张剂有
22、不同的看法:nWaltz(1971)认为没有依据支持缺血性脑血管病应用扩张血管药物是有好处的。nMe ltenvy(1972)认为越来越多的急性缺血性脑血管病的治疗中，不能认为扩张血管药是没有帮助的。n国内也有两种不同看法，但是下列情况禁用或慎用脑血管扩张药:脑梗塞有血压低或偏低；脑梗塞时有明显脑水肿；出现盗血综合征。n扩血管药主要有两大类扩血管药主要有两大类:一类为作用于受体的药物，临床上应用较少;另一类作用于血管平滑肌的药物，如罂粟碱、烟酸、前列腺素E、丁格地尔、钙离子拮抗剂如尼莫地平、西比林和脑益嗪等。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生29 脑血管扩张药脑血管扩张药适应症：适用于短暂性脑缺
23、血发作 不完全性脑梗死 （完全性脑梗死尚存争议）（脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎用脑血管扩张药）（一）钙通道阻滞药（一）钙通道阻滞药 不仅改善脑缺血 而且对神经元存在直接保护作用作用环节：（1）抑制外Ca内流、内Ca释放血管平滑肌松弛脑血管扩张脑血流量脑循环及脑代谢改善（2）抑制血小板聚集，红细胞变形能力，血粘度（3）对抗Ca超载造成的脑细胞损伤 应用：防止血栓形成和预防蛛网膜下腔出血脑血管疾病的药物治疗及进展研究生30尼莫地平尼莫地平 Nimodipine 二氢吡啶类钙通道阻滞药，第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的钙通道阻滞药.脂溶性高，易吸收，易透过血脑屏障.作用：扩血管 神经元
24、直接保护梗死体积神经功能改善缺血性脑损伤死亡率 作用机制：阻滞血管平滑肌 神经元电压依赖型Ca2+通道神经细胞内Ca2+对神经元二氢吡啶受体的亲和力高于硝本地平和尼群地平 对脑血管的选择性作用明显强于外周血管 对脑血管的收缩具有明显松弛作用临床应用：脑血管痉挛n脑缺血（尤其中风早期使用）n蛛网膜下腔出血n偏头痛n突发性耳聋n阿尔茨海黙病n脑外伤恢复期n冠心病，心绞痛，轻中度高血压对高血压合并脑血管患者可优先选用已成为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经损伤的标准治疗60mg qd 明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死的发生率较大剂量效果不佳，可能由于大剂量使血压下降脑血管疾病的药物
25、治疗及进展研究生31氟桂利嗪氟桂利嗪双氟哌嗪衍生物，属第类钙离子拮抗剂特点：亲脂性化合物 口服易吸收 组织浓度高于血浆浓度 t1/2 19d（10mg/d7d）对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久的扩张作用 改善脑循环和脑保护作用临床应用：急性脑梗死 外周血管疾病 眩晕 癫痫 偏头痛不良反应：长期应用可出现锥体外系症状 应用LDopa无效，可能与阻断多巴胺受体有关 升高颅内压：颅内高压者慎用或禁用 5mg qd or bid 或 10mg 睡前一次 口服 脑血管疾病的药物治疗及进展研究生32（二）其他扩血管药（二）其他扩血管药罂粟碱（罂粟碱（papaverine）为阿片中异喹啉类生物碱之一
26、，含量约为总碱的1作用特点作用特点：非特异性平滑肌松弛剂，对血管、支气管、胃 肠道、胆道均有松弛作用 脑血管扩张脑血流 作用机制作用机制：抑制多种组织的磷酸二酯酶，使cAMP （）临床应用临床应用：脑血栓形成 肺栓塞 肢端动脉痉挛 动脉栓塞性疼痛 不完全性脑栓塞和短暂性脑缺血发作ATP cAMP 5-AMP AC磷酸二酯酶脑血管疾病的药物治疗及进展研究生334、抗血小板聚集药物抗血小板聚集药物 可能会减少微栓子的发生，对预防复发有一定的疗效，如无胃溃疡及出血性疾病可应用这类药物据统计长期服用可使缺血性中风减少22%左右，其作用机制是抑制血小板内的环氧化酶活性，减少血小板中的血栓烷血栓烷A 2(
27、TXA 2)的合成，降低血小板聚集。常用抗血小板聚集药有阿司匹林，最佳剂量尚未统一，据国外多中心研究表明，每天最佳剂量是75150mg不等，另外还有噻氯吡啶是一种新型抗血小板聚集药，据报道疗效优于阿司匹林，副反应也可能引起消化道出血5、病因治疗、病因治疗 治疗脑梗塞要针对风湿性或动脉硬化性心脏病同时进行处理。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生34 防治缺血性脑水肿药物防治缺血性脑水肿药物脑水肿多始于脑梗死发病后6h，34d达高峰，23w后逐渐消退脑水肿若不及时处理，可发生脑疝脑干 下丘脑受压致死治疗药物治疗药物：高渗脱水剂血浆渗透压脑水肿区域水移向脑浆颅内压 血管反射功能脉络从滤过和分泌功CSF
28、脑水肿颅内压药物药物：甘露醇甘露醇 为一种六元醇，常用其20高渗Sol 山梨醇山梨醇 为甘露醇的同分异构体，常用其25高渗溶液，体内部分转化为果糖，故作用较弱。甘油甘油 高渗葡萄糖高渗葡萄糖（50）体内迅速被代谢，故作用弱，常与甘露醇合用 尿素尿素 不良反应不良反应：反复应用产生电解质紊乱，故应用于严重病例 高渗GS在急性期无氧糖酵解期会加重酸中毒，故急性期不宜使用高渗GS 给药后数小时后，高渗状态消失反跳现象 脑血管疾病的药物治疗及进展研究生35二、缺血性脑血管病的中医治疗二、缺血性脑血管病的中医治疗(一)、降纤溶栓药降纤溶栓药 这类药物中以蛇类、水蛭和地龙研究得较多n蛇蛇 包括各类毒蛇，如
29、蝮蛇、白花蛇、乌梢蛇和眼镜蛇等，蛇有祛风通络和护肝止痉的作用治疗中风有名的古方，组方中有蛇者，如人参再造丸、回天再造丸、再造丸、舒风再造丸、活络丸、大活络丸、人参搜风丸等。n水蛭水蛭 具有破血逐瘀之功，是治疗中风的常用药物，治疗中风各种古方组方中有水蛭者如麝香抗栓丸。n地龙地龙 有窜通经络和熄风止痉的作用，治疗中风有名的古方在组方中有地龙者，如醒脑再造丸、回天再造丸、舒风再造丸、麝香抗栓丸、大活络丸、小活络丸，还有王清任医林改错中有名的补阳还五汤。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生361.蛇毒制剂蛇毒制剂 蛇毒是含蛋白质的混合物，有20多种氨基酸，具有蛋白质的特性多种酶的作用，由蝮蛇毒中提取的一
30、种酶制剂，称为蝮蛇抗栓酶n蝮蛇抗栓酶蝮蛇抗栓酶(Svate)有大连蝮蛇抗栓酶、清栓酶、精制蝮蛇抗栓酶、江浙蝮蛇抗栓酶和去纤酶等。药理作用药理作用:Svate是以精氨酸酯酶为主的复合酶制剂，含有精氨酸酯酶活性的激肽释放酶(Kalliknein)，这种酶有抗凝溶栓去纤降脂扩张血管，改善脑循环，促进神经细胞功能恢复的作用。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生37n力源精纯抗栓酶力源精纯抗栓酶(Liyuan pure lysoethrombusase)又名注射用降纤酶，是以我国尖吻蝮蛇(又名五步蛇)蛇毒为原料，经现代生物技术分离纯化而精制的蛇毒制剂。药理作用药理作用:力源精纯抗栓酶为缬氨酸蛋白水解酶，能直
31、接作用于血中的纤维蛋白-链释放出肽A，此时生成的肽A血纤维蛋白体的纤溶系统，诱发t-PA的释放，增强t-PA的活性，促进纤溶酶的生成，使已形成的血栓得以迅速溶解由于降低了血中纤维蛋白原，产生明显的抗凝效果，可防止血栓再形成另外，还可降低血液粘度和降低血小板聚集，进而清理疏通和改善微循环，使缺血部位的功能得以恢复，本品不含出血毒素，因此很少引起出血并发症。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生38n 海王降纤酶海王降纤酶(DF-Neptun)取材于尖吻蝮蛇毒素，是单一成分蛋白水解酶。药理作用药理作用:海王降纤酶促使t-PA释放，激活纤溶酶原，促使体内纤溶酶抑抑制物PAI(Plasminogen Act
32、ivator Inhibitor)等纤溶酶抑制因子的浓度降低，从而增强纤溶系统的活性，使血栓快速溶解。海王降纤酶还有选择性地促使血纤维蛋白原降解，使其浓度降至一定水平，减少血栓形成的基质，进而阻止血栓形成和抑制血栓增大。另外，还可降低血液粘度抑制血小板和红细胞聚集，从而改善微循环。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生39n 抗血栓素抗血栓素(ATX-)是从眼镜蛇毒中提取的抗凝物质。药理作用药理作用:ATX具增强纤溶活性激活纤溶酶原-纤溶酶系统的作用，使纤维蛋白原溶解转变为纤维蛋白原的降解产物，降低纤维蛋白原，有效地降低了血浆粘度，有利于梗塞区功能的恢复中药蛇毒制剂治疗脑梗塞，与西药溶栓药一样强调治
33、疗时机是取得疗效的关键。蛇毒制剂的出血并发症明显低于西药溶栓药，应用时一定要经头CT或MRI排除颅内出血，无出血素质或出血性疾病者。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生402.水蛭制剂水蛭制剂 鲜水蛭(Hirudo)主要含水蛭素(Hirudin)。有破血逐瘀之功效.药理作用药理作用:水蛭有抗凝溶栓扩张血管和改善微循环的作用。现应用于临床的水蛭制剂:(1)抗卒丸 系水蛭制剂，有报道119例脑梗塞和7例脑出血恢复期患者，CT改善时间30天以内者半数以上，明显高于对照组。认为水蛭有明显的抗凝作用，不适于出血性中风患者(2)血栓心脉宁:组方有川芎,丹参,水蛭等；(3)疏血通注射液:药物组成为水蛭地龙等；(
34、4)通心络胶囊:药物组成有人参、水蛭、全蝎等。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生41n3.地龙制剂地龙制剂 性善窜通，有通经活络之功效(1)蚓激酶蚓激酶(Lumbrokionase)是由特殊品种蚯蚓用生化分离技术制备的水解蛋白酶，是一种多分酶制剂，分别属于两种类型酶，即纤维蛋白溶酶原激活物(Plasminogen Activator)和纤维蛋白溶酶(Plasmin)。是一种降纤和溶栓药物。药理作用药理作用:主要是纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶，都是溶解血栓的重要物质，它还含有类似t-PA的成分，使蚓激酶具有一种特性，在纤维 蛋白存在时，才能够起作用因此，不会出现高纤溶状态时的出血倾向，此特性
35、优于尿激酶和链激酶另外，它还可降低纤维蛋白原含量，抑制纤维蛋白原生成纤维蛋白，并有降低血粘度和血小板聚集的作用。目前临床应用的几种蚓激酶：百奥蚓激酶、普恩复和博洛克等.脑血管疾病的药物治疗及进展研究生42(2)地龙粗制剂或复方地龙粗制剂或复方:n补阳还五汤补阳还五汤(现有消栓口服液)，药物组成:有黄芪、归尾、川芎、赤芍、地龙、桃仁等。n小洛络丸小洛络丸:药物组成有 胆南星、地龙、草乌、麝香、没药等。此方对脑血管病后遗的半身不遂，麻木疼痛效果较好。n大活络丸大活络丸:药物组成有 人参、茯芩、地龙、蕲蛇等50味中药.据曲戈霞选用ADP诱导体外血小板聚集实验、血粘度实验、复钙实验测定、凝血酶原实验测
36、定及纤溶活性测定等，五项测试指标对比较常用的50种活血化瘀中药进行筛选，证明其中：具有强烈抗凝溶栓活性的中药有：白僵蚕、元胡、白附子、山豆根、姜黄、白干姜等6种；具有部分抗凝作用的中药有当归、黄芪、五灵脂、牛膝、桂枝、益母草、红花、桃仁等26种.脑血管疾病的药物治疗及进展研究生43（二）（二）扩张血管药物扩张血管药物n 银杏叶及银杏叶制剂银杏叶及银杏叶制剂 银杏树又名百果树，银杏叶的治疗作用在我国古代医书中早有记载，银杏叶提取物是纯天然植物药，20世纪70年代，我国已将银杏叶提取物制成银杏叶片，当时取名为6911片，治疗心血管疾病取得一定的疗效当时德法两国将银杏叶提取物用于治疗脑血管病取得很好
37、效果。1983年在银杏叶提取物中发现银杏苦内酯(Ginkgolide)是一种高效的血小板活化因子(Platelet-activating factor，PAF)拮抗剂。如今银杏叶提取物，在欧洲许多国家已有产品，如Tanakan(法国)、Tebonin(德国)、Rokan(德国)、金纳多注射液(德国);在国内有银杏叶片、杏灵颗粒、天保宁、舒血宁等。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生44银杏叶及银杏叶制剂银杏叶及银杏叶制剂n药理作用药理作用:抗血小板聚集和抗血栓形成，银杏叶提取物具有高效的抗血小板活化因子的作用，经大量药理学实验证明，PAF是迄今最强的致血小板聚集和形成血栓的内源性活性物质，因此，银
38、杏叶提取物是治疗缺血性脑血管病一种比较理想的药物其还能逆转异常的血液流变性，提高红细胞的变形能力，降低血液粘度，有利于疏通小血管内的血液瘀滞，有利于缺血后脑功能的恢复。银杏叶提取物的主要成分是杏仁总黄酮苷，有较强的抗氧化，抗自由基以及升高SOD的活性和降低LPO含量的作用。此外还有扩张脑血管，增加脑血流量，改善微循环和促进智能恢复的作用。关于银杏叶制剂治疗脑梗塞的报道很多，如一组治疗脑梗塞45例，总有效率94%，治疗前后血液流变学有关指标的变化亦有显著差异，舒血宁与脉络宁联合治疗脑梗塞患者118例，基本痊愈33例，显效52例，进步26例，总有效率94%，明显优于对照组。脑血管疾病的药物治疗及进
39、展研究生45n葛根制剂葛根制剂(1)葛根素注射液葛根素注射液:是从豆科植物野葛干燥根的总黄酮提取物中，经分离和纯化而得，主要成分为葛根素葛根素，纯度高达98%。药理作用:能扩张冠状动脉和脑血管，具有降低TXA 2 提高PGI2 和提高HDL的作用，从而能抗脑血管痉挛，降低血小板聚集和血粘度，能扩张冠状动脉和脑血管，显著改善缺血区脑组织的血液供应，并且具有受体阻滞作用，缓和地降低心率和血压，使心脏负荷明显减轻，心肌耗氧量显著下降，从而有效地限制和缩小心肌梗死的范围，降低儿茶酚胺，减少或阻断细胞膜通道的开放，防止或减轻细胞内钙离子超载，从而起到保护心脏和扩张脑血管的作用(2)松龄血脉康松龄血脉康:
40、由葛根、珍珠粉等药物组成，有活血化瘀宁心安神和平肝潜阳等功效，有改善心脑循环，增加脑血流量和降低血压的作用脑血管疾病的药物治疗及进展研究生46天麻制剂天麻制剂 天麻具有平肝潜阳和熄风止痉的作用，可根据不同症候与养血祛风化痰通络等类药物同用，可治疗各种类型的中风。药理作用药理作用:天麻含香荚兰醇、香荚兰醛苷类和生物碱等。有改善脑血流灌注和改善脑微循环，降血压，降血脂和止痛镇痉的作用。常用制剂有：全天麻胶囊、天眩清(天麻素注射液Gastrodin Injection)、强力天麻杜仲胶囊、天麻丸、天麻祛风丸脉络宁注射液脉络宁注射液 系由玄参、牛膝等药物经化学提取后制成的复方注射液 药理作用药理作用:
41、有扩张血管，改善微循环，增加纤溶活性，降低红细胞聚集，降低血液粘滞性等作用脑血管疾病的药物治疗及进展研究生47n当归制剂当归制剂 当归有补血活血破血养血之功，因而有活血化瘀的功效，是治疗中风配方中常用药物，经现代研究表明，当归主要成分含挥发油(主要是藁本内酯占47%)，其次为丁烯基内酯，有机酸(阿魏酸等)。药理作用药理作用:能扩张血管，降低血小板聚集和抑制血小板中 5-羟色胺(5-HT)的释放和降低血粘度。当归主要成分之一的阿魏酸钠具有明显的抗自由基和钙拮抗作用(1)当归注射液当归注射液(Angerica Acutiloba Injection):有一组报道当归注射液和甘露醇治疗48例急性期脑
42、梗塞患者，有效率77.5%，明显优于对照组，治疗前后血液流变学变化有显著改善(P0.05)，说明当归注射液可以显著改善血液流变学性状(2)华陀再造丸华陀再造丸:药物组方有当归、川芎、白芍等(3)活络丸活络丸:药物组方有蕲蛇,当归等(4)回生再造丸回生再造丸:药物组方有党参、当归等脑血管疾病的药物治疗及进展研究生48n川芎制剂川芎制剂 川芎有理气活血之功，既能理气，又能活血。川芎嗪注射液川芎嗪注射液:1972年北京制药工业研究所从川芎的生物碱中提取四甲基吡嗪(Terramethy pyrazine)，命名为川芎嗪。药理作用药理作用:能降低血小板聚集，扩张心脑血管，改善微循环，促进脑功能的恢复。n
43、黄芪注射液黄芪注射液(Astragalus Injection)黄芪有补中益气，升阳固表等作用。黄芪主要成分有黄酮及黄酮类似物，黄芪皂苷类，氨基酸类和生物碱等。药理作用药理作用:有降低血小板聚集，降低血液粘滞度，扩张心脑血管和清除自由基，有利于减轻脑缺血性损害。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生49n刺五加刺五加(Acanthopanax Senticosus Harms)注射液 本草纲目中写道:五加治风湿萎痹壮筋骨其功良深。刺五加成分共有8个化合物，他们是异秦皮定-谷甾醇黄酮类化合物，胡萝卜苷、丁香苷、异秦皮定苷、紫丁香树脂醇、琥珀酸和腺苷等。药理作用药理作用:刺五加主要含黄酮类物质，有扩张血
44、管，增加心脑血流量，降低血液粘稠度，改善微循环，增加红细胞的氧饱和度作用紫丁香树脂醇、琥珀酸和腺苷等。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生50n 灯盏花灯盏花 主要成分是灯盏花素，有通经活络和活血化瘀之功效。药理作用药理作用:有扩张脑血管降低血管阻力，提高血脑屏障通透性，改善脑循环，并能增加心脑血流量，提高免疫功能等。常用制剂有灯盏细辛片、灯盏花素、灯盏细辛注射液。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生51n适脑脉-30(Aethroma-30)为小长春花提炼出来的生物碱，含有长春花素。药理作用药理作用:有维持及恢复葡萄糖的氧化分解代谢的作用，使乳酸的产生恢复正常，二氧化碳的释放亦恢复正常，由于生理性的
45、二氧化碳张力的恢复，维持或恢复脑血管的扩张，从而增加缺血区的正常脑血流，改善脑微循环。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生52n血栓通血栓通 系三七总皂苷注射液，三七是五加科人参属植物，具有活血化瘀止血消肿和滋补强壮的功能。药理作用药理作用:能抗血小板聚集，扩张心脑血管，降低血粘度，提高机体对缺氧的耐受力。n心脑灵心脑灵(Seniovita)组方有大蒜、山楂、白头翁、大黄、山金车(野菊素)药理作用药理作用:扩张血管，增加心脑血流量，降低血小板聚集，降低血脂和轻度降血压作用。n步长脑心通步长脑心通 由黄芪、丹参、桃仁、红花、乳香、地龙、全蝎等药物组成，为益气活血化瘀通络之品。药理作用药理作用:扩张心
46、脑血管，抗血小板聚集，降低血粘度，降血脂，激发免疫系统和增强抗病能力。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生53（三）、（三）、抗血小板聚集药物抗血小板聚集药物n丹参制剂丹参制剂 丹参有养血安神活血化瘀之功，是防治心脑血管疾病常用药物。药理作用药理作用:有明显抗血小板聚集作用，还有扩张血管，增加心脑血流量，降低血粘度和抗自由基的作用。常用制剂有丹参片、复方丹参滴丸、活血灵、麝香心脑乐、丹参舒心片、丹参注射液、复方丹参注射液。复方丹参滴丸复方丹参滴丸 组方为：丹参、三七、冰片等。活血灵组方活血灵组方：主要为丹参、赤芍、川芎、当归等。有一组报道应用参脉注射液治疗102例缺血性脑血管疾病患者，基本痊愈72
47、例，显效24例，进步5例，明显优于对照组。麝香心脑乐麝香心脑乐组方：主要有麝香和丹参。白求恩医科大学治疗82例脑血栓患者，总有效率97.6%对TIA的效果最佳，治疗前后血液流变学有关指标对比有明显改善(P0.01)丹参舒心片每片(素片)重0.250.26g，每片含丹参醇浸膏0.2g复方丹参注射液组方为丹参和降香，每支2ml，每1ml相当于丹参和降香各1g。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生54n川芎制剂川芎制剂 川芎有理气活血之功效。药理作用药理作用:有抗血小板聚集，扩张血管，增加心脑血流量的作用主要制剂有川芎素片(阿魏酸钠)、脑安胶囊、华陀再造丸、川芎嗪注射液。脑安胶囊组方有：川芎、当归、红花
48、、人参等，华陀再造丸组方有：当归、川芎等。n心脑舒通心脑舒通 是由传统中药全草提制的甾体皂苷制剂。药理作用药理作用:有抗血小板聚集，降低纤维蛋白原，改善红细胞变形能力，降低血粘度和改善心脑血液循环的作用n心达康心达康(醋柳黄酮片醋柳黄酮片)是以沙棘(俗名醋柳)果实为原料，经用现代技术提取加工而成的纯天然药物制剂。药理作用药理作用:有抗血小板聚集和扩张心脑血管的作用n地奥心血康胶囊地奥心血康胶囊 系黄山药甾体总皂苷。药理作用药理作用:有抗血小板聚集，扩张心脑血管和抗自由基作用脑血管疾病的药物治疗及进展研究生55据国内资料介绍，抗血小板聚集的中药有效成分可以归纳为据国内资料介绍，抗血小板聚集的中药
49、有效成分可以归纳为以下几类以下几类:(1)生物碱类生物碱类:n川芎提取物川芎嗪可通过抑制TXA 2合成酶的活性，而抑制TXA 2的生成，并抑制钙的释放和利用，而抑制血小板的聚集。n钩藤提取物钩藤碱可通过抑制胶原诱导的花生四烯酸(AA)的释放和二磷酸腺苷(ADP)的合成而抑制血小板聚集。n粉防己碱可通过拮抗钙调素而抑制AA的释放，抑制内源性PAF生成来抑制血小板聚集。n由于川芎嗪抗血小板聚集的作用比较明确，因此临床上是防治缺血性脑血管病的常用药物。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生56(2)皂苷类皂苷类:n人参皂苷可通过抑制AAADP及胶原诱导的TXA 2 合成而抑制血小板聚集。n三七皂苷可通过升
50、高PGI 2 含量降低TXA 2 含量而抑制血小板聚集。另外另外，黄山药皂苷、刺五加皂苷、蒺藜总皂苷、知母皂苷、灯盏花皂苷均有较强的抗血小板聚集作用。(3)有机酸类有机酸类:这类药中最常见的阿魏酸是从当归川芎等活血化瘀中药中提取的具有抗血小板聚集作用的活性成分，实验表明阿魏酸是通过选择性抑制TXA 2 的生成从而达到抗血小板聚集的作用。(4)酚类酚类:芍药酚是牡丹皮的活性成分之一，它可以明显抑制ADP胶原和肾上腺素诱导的人血小板聚集，抑制环氧化酶的活性而抑制血小板的聚集，因其疗效确切，是防治心脑血管病的常用药物。脑血管疾病的药物治疗及进展研究生57(5)萜类萜类:银杏叶中分离提取的银杏内酯，为
