1、自身免疫性肝病诊治现状自身免疫性肝病诊治现状自身免疫性肝病的分类自身免疫性肝病的分类 PBC PSC AIH AIC 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 肝肝 炎炎 病毒性病毒性 自身免疫性自身免疫性 酒精性酒精性 肝内小胆管病变肝内小胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎排异反应排异反应宿主抗移植性疾病宿主抗移植性疾病肠外营养肠外营养妊妊 娠娠 炎性浸润炎性浸润 淀粉样变淀粉样变 淋巴样变淋巴样变 原虫样变原虫样变良性复发性良性复发性 胆汁郁积胆汁郁积系统性感染系统性感染手术手术药物和激素药物和激素婴儿期胆汁婴儿期胆汁郁积综合征郁积综合征肝硬化肝硬化Liver
2、原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）Common bile ductDuodenumDestruction ofsmall bile ductsGP 2002 03PBCPBC的病理改变的病理改变病理分期病理分期 I I期期 （非化脓性破坏性胆管炎期）：（非化脓性破坏性胆管炎期）：汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，汇管区炎症，胆管周围有淋巴、单核细胞浸润，小叶间胆管破坏小叶间胆管破坏 IIII期期 （胆管增生期）：（胆管增生期）：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 ，肉芽肿形成肉芽肿形成，肝细胞出现碎片样坏死肝细胞出现碎片样坏死 IIIIII
3、期期 （纤维化期或肝硬化前期）：（纤维化期或肝硬化前期）：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成，瘀胆瘀胆 IVIV期期 （肝硬化期）：（肝硬化期）：肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区肝脏呈大小不等的再生结节，汇管区胆管消失胆管消失PBCPBC的临床表现的临床表现 乏力乏力 70 70 皮肤瘙痒皮肤瘙痒 69 69 黄疸黄疸 30 30 色素沉着色素沉着 55 55 肝脏肿大肝脏肿大 50 50 脾脏肿大脾脏肿大 30 30 黄色瘤黄色瘤 20 20 无症状无症状 30 30Kaplowitz N.Liver and Biliary Diseases.2nd ed.W
4、illims&Wilkins.1996；pp339-47.常与常与PBCPBC共存的自身免疫性疾病共存的自身免疫性疾病 干燥综合征干燥综合征 70 709090 关节炎关节炎/关节病关节病 15 152020 硬皮病及其变形硬皮病及其变形 15 152020 甲状腺疾病甲状腺疾病 15 152020 扁平台癣扁平台癣 5 5 肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒 60 60 乳腺癌乳腺癌 危险性升高危险性升高4 4倍倍Kaplowitz N.Liver and Biliary Diseases.2nd ed.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.PBC-PBC-肝内胆汁淤积的生化
5、表现肝内胆汁淤积的生化表现 ALT/ASTALT/AST轻度升高轻度升高 AKP/rGTAKP/rGT显著升高显著升高 胆红素早期不高、中晚期升高胆红素早期不高、中晚期升高 胆固醇早期升高，晚期可降低胆固醇早期升高，晚期可降低 胆汁酸升高胆汁酸升高PBC PBC 的免疫学异常的免疫学异常 自身抗体自身抗体 阳性率阳性率 AMA/AMA-M2 96%AMA/AMA-M2 96%RF 70%RF 70%SMA 66%SMA 66%甲状腺特异抗体甲状腺特异抗体 41 41 ANA 23%ANA 23%抗抗DNADNA抗体抗体 22 22Kaplowitz N.Liver and Biliary Di
6、seases.2nd ed.Willims&Wilkins.1996；pp339-47.肝内胆汁淤积的生化改变肝内胆汁淤积的生化改变AMA/AMA-M2AMA/AMA-M2 肝内胆汁淤积的生化改变肝内胆汁淤积的生化改变(ALP(ALP升高升高6 6个月以上个月以上)组织学组织学 AMA/AMA-M2AMA/AMA-M2阳性，但生化阳性，但生化/组组织学正常者，应随访织学正常者，应随访PBCPBC的诊断的诊断PBCPBC的药物治疗的药物治疗 药物药物(medicine)皮质激素（皮质激素（corticosteroids)硫唑嘌呤硫唑嘌呤(azothioprine)环孢素环孢素(cyclospor
7、ine A)D-青霉胺（青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素秋水仙素(cochicine)马洛替脂马洛替脂（malotilate)沙利度胺（沙利度胺（Thalidomide）熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)efficacyprobaleminimalnono in trialminimalnonodefinite side effect 000Schiffs Disease of the Liver,8th ed,Philadelphia:Lippincott-Raven,1999:684 促进胆汁分泌促进胆汁分泌 Ca+influx,PKC
8、,MAPKCa+influx,PKC,MAPK：Erk-1,2Erk-1,2 抗凋亡抗凋亡 Oppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsOppose cytotoxicity of hydrophobic bile acids 免疫调节免疫调节?Inhibit HLA-I,II expression in hepatocytes,Inhibit HLA-I,II expression in hepatocytes,bile duct epitheliumbile duct epithelium Inhibit production of IL-2,
9、IL-4,IFNg byPBMCInhibit production of IL-2,IL-4,IFNg byPBMC Corticosteriod-like action?Corticosteriod-like action?熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）的作用机理）的作用机理Paumgartner G,Beuers U.Hepatology 2002;36:525-31Paumgartner G,Beuers U.Hepatology 2002;36:525-31.UDCA UDCA 减轻大鼠继发性胆汁性纤维化减轻大鼠继发性胆汁性纤维化Serviddio G,et al.HEP
10、ATOLOGY 2004;39:711720.UDCAUDCA抑制嗜酸性粒细胞的浸润抑制嗜酸性粒细胞的浸润治治疗疗前前治治疗疗后后MBP免免疫疫组组化化YAMAZAKI K,et al.HEPATOLOGY 1999;30:71-78.YAMAZAKI K,et al.HEPATOLOGY 1999;30:71-78.HE染染色色UDCA UDCA 改善改善 PBC PBC患者的生化指标患者的生化指标(4 years)(4 years)Pares A,et al.J Hepatol 2000;32:561-6.Placebon=93UDCAn=99U/L1315 mg/kg/dayUDCA U
11、DCA 延长延长 PBC PBC 病人的生存期病人的生存期存活概率存活概率%Poupan RE,et al.Gastroenterology 1997;113:884UDCA UDCA 降低降低PBC PBC 的死亡率的死亡率Poupan RE,et al.N Engl J Med 1994;330:1332-7.PBC-10 years UDCAPBC-10 years UDCAPoupan RE,et al.Hepatology 1999;29;1668-71.对对UDCAUDCA无效的无效的PBCPBC的治疗的治疗 Colchicine Methotrexate Budesonide L
12、iver transplantation+Poupan R.J Hepatol 2000;32(suppl 2):19-20OLT improves survivals 1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67%Hepatology 2001;33:22-7.(400 cases)2yr 79%vs 55%7yr 68%vs 22%Transplantation 2002;224-7(73 cases)Liver原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 (PSC)(PSC)Common bile ductDuodenumObliterative fibrosisof bile ductsG
13、P 2002 03原发性硬化性胆管炎典型病理改变原发性硬化性胆管炎典型病理改变 PSC的的ERCP改变改变 Diffuse inflammation and fibrosis of extra-hepatic bile ducts with and without intra-hepatic biliary disease ANCA:nonspecific Absence of biliary cholelithiasis biliary tract surgery cholangiocarcinomaPSCPSC的诊断主要依据的诊断主要依据 临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝临床症状和
14、体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）脾肿大及炎性肠病的表现）血清生化改变（碱性磷酸酶升高）血清生化改变（碱性磷酸酶升高）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）除外其它引起硬化性胆管炎的病因（其它胆系除外其它引起硬化性胆管炎的病因（其它胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常）。异常）。PSCPSC的治疗的治疗 同同PBC,PBC,但但UDCAUDCA剂量可提高至剂量可提高至30 mg/kg/day30 mg/kg/d
15、ay 内镜治疗明显胆管狭窄内镜治疗明显胆管狭窄 检测胆管癌和结肠癌检测胆管癌和结肠癌自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎Autoimmune hepatitis,AIH 诊断要点：诊断要点：女性多见（女性多见（9090）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 生化检查：转氨酶，生化检查：转氨酶，TBilTBil升高，升高，球蛋白增高等球蛋白增高等 自身抗体：自身抗体：ANAANA，SMASMA，抗，抗LKM1LKM1，抗，抗SLA/LPSLA/LP，pANCA,pANCA,抗抗ASGPRASGPR以及抗以及抗LC1LC1 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细
16、胞浸润肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸润 排出其他原因肝损害排出其他原因肝损害要求要求20022002年年AASLDAASLD诊断标准诊断标准 肯定诊断肯定诊断 可能诊断可能诊断 除外遗传性疾病除外遗传性疾病 a a1 1抗胰蛋白酶表型正常抗胰蛋白酶表型正常 血清铜蓝蛋白、铁及铁蛋白水平正常血清铜蓝蛋白、铁及铁蛋白水平正常 a a1 1抗胰蛋白酶部分缺乏抗胰蛋白酶部分缺乏 非特异性血清铜、铜蓝蛋白、非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和铁和/或铁蛋白水平正常或铁蛋白水平正常 除外活动性病毒感染除外活动性病毒感染 无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物标志物 无现症
17、甲、乙、丙肝病毒感染无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物的血清标志物 除外中毒性或酒精性除外中毒性或酒精性肝损害肝损害 每日饮酒精量每日饮酒精量25g,25g,近期未应用肝毒近期未应用肝毒性性 药物药物 每日饮酒精量每日饮酒精量50g,2-5ULN,ALP 1-2ULN,IgGALT 2-5ULN,ALP 1-2ULN,IgG、IgM IgM均升高均升高 AMA(-),ANA(+)AMA(-),ANA(+)或或ASMA(+)ASMA(+)血清抗碳酸酐酶抗体血清抗碳酸酐酶抗体(+)(+)组织学见轻度肝实质炎症组织学见轻度肝实质炎症,胆管缺失或损伤伴汇管胆管缺失或损伤伴汇管区的炎症和坏死区的炎症和坏死 马安林马安林,等等.中华肝脏病杂中华肝脏病杂,2004;12(11):703,2004;12(11):703自身免疫性肝病自身免疫性肝病 PBC PBC 淋巴细胞和粒细胞浸润胆管淋巴细胞和粒细胞浸润胆管,胆管缺失胆管缺失 AIH AIH 明显的浆细胞浸润明显的浆细胞浸润 PSC PSC 纤维阻塞性胆管炎纤维阻塞性胆管炎,胆管缺失胆管缺失 AIC AIC 淋巴细胞和粒细胞浸润胆管淋巴细胞和粒细胞浸润胆管,胆管缺失胆管缺失
