1、遗传性肾病遗传性肾病概述概述n遗传性肾脏疾病是指与遗传有关并累及肾遗传性肾脏疾病是指与遗传有关并累及肾脏的一类疾病。脏的一类疾病。n主要分类主要分类遗传性肾小球遗传性肾小球疾病疾病遗传性肾小管遗传性肾小管疾病疾病遗传性肾囊肿遗传性肾囊肿疾病疾病遗传性肾脏疾病主要分类遗传性肾脏疾病主要分类n n 遗传性肾小球疾病：主要包括遗传性肾小球疾病：主要包括Alport综合征、薄基底综合征、薄基底膜肾病、膜肾病、Fabry病、脂蛋白肾病等。病、脂蛋白肾病等。遗传性肾小管疾病：主要包括遗传性遗传性肾小管疾病：主要包括遗传性Fanconi综合征、综合征、Liddles综合征等综合征等遗传性肾囊肿疾病：主要包括
2、常染色体显性遗传型多遗传性肾囊肿疾病：主要包括常染色体显性遗传型多囊肾病和常染色体隐性遗传型多囊肾病。囊肾病和常染色体隐性遗传型多囊肾病。Alport综合征综合征1 1 Fabry病病2 2 薄基底膜肾病薄基底膜肾病3 3常染色体显性遗传性多囊肾常染色体显性遗传性多囊肾4 4主要内容主要内容Alport syndrome 慨述慨述n Alports综合征主要是指由于遗传物质基础综合征主要是指由于遗传物质基础 改变导改变导致胶原致胶原的缺陷引起遗传性基底膜异常疾病。的缺陷引起遗传性基底膜异常疾病。n 临床以反复血尿，蛋白尿，慢性进行性肾功能衰竭临床以反复血尿，蛋白尿，慢性进行性肾功能衰竭为特征，
3、常伴有不同程度肾外病变，主要表现为神为特征，常伴有不同程度肾外病变，主要表现为神经性耳聋及眼部病变。经性耳聋及眼部病变。n 肾组织电镜病理检查见肾小球基底膜肾组织电镜病理检查见肾小球基底膜(GBM)广泛变广泛变厚，劈裂，并与变薄厚，劈裂，并与变薄GBM并存。并存。n 常规免疫荧光检查通常是阴性。常规免疫荧光检查通常是阴性。n又称为遗传性肾炎，家族性肾炎及遗传性进行又称为遗传性肾炎，家族性肾炎及遗传性进行性肾炎。性肾炎。n致病基因频率估计约为致病基因频率估计约为1：500010000，在西，在西方国家，约占终末期肾衰患者的方国家，约占终末期肾衰患者的1%2%。n国内从国内从1978年起陆续已有此
4、家系的综合报道年起陆续已有此家系的综合报道n近年来的研究主要集中在致病基因定位、基因近年来的研究主要集中在致病基因定位、基因突变形式和表型变化上。突变形式和表型变化上。慨述慨述胶原胶原结构结构 胶原胶原由三条由三条肽链组成，组成胶原肽链组成，组成胶原分子的分子的肽链亚单位现在发现共有肽链亚单位现在发现共有6种，即种，即16。它它们各自对应的基因称为们各自对应的基因称为COL4A1COL4A6，成对分布在不同的染色体上。成对分布在不同的染色体上。肽链对应基因染色体定位1COL4A12COL4A213号染色体号染色体3COL4A34COL4A42号染色体号染色体5COL4A56COL4A6X性染色
5、体性染色体胶原胶原结构结构 胶原胶原结构结构 u 1及及2存在于所有的基底膜上，它们的基因突变存在于所有的基底膜上，它们的基因突变很可能导致胎儿死亡；很可能导致胎儿死亡；u 3肽链选择性的在某些组织的基底膜中表肽链选择性的在某些组织的基底膜中表达，包括肾，耳蜗，角膜，视网膜，晶状体被囊及达，包括肾，耳蜗，角膜，视网膜，晶状体被囊及皮肤。它们的基因突变可能导致这些部位病变皮肤。它们的基因突变可能导致这些部位病变 胶原胶原结构结构 遗传方式遗传方式本病遗传方式存在本病遗传方式存在异质性异质性，共有种遗传方式：，共有种遗传方式：X性连锁显性遗传性连锁显性遗传:80%常染色体显性遗传常染色体显性遗传:
6、15-20%常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传:5%1）X性连锁显性遗传性连锁显性遗传 （X sex-link dominant inheritance,XL）致病基因在染色体上，故遗传与性别有关。致病基因在染色体上，故遗传与性别有关。母病传子也传女，子女得病机会均为，母病传子也传女，子女得病机会均为，父病不传子，却全部传女儿。女儿得病机会父病不传子，却全部传女儿。女儿得病机会100 2）家系中女性患者多于男性患者）家系中女性患者多于男性患者;病情上男性患病重于女性患者。病情上男性患病重于女性患者。遗传方式遗传方式 1）性连锁显性遗传致病基因定位于染色体长臂中段（）性连锁显性遗传致病基因定位于染
7、色体长臂中段（Xq22）2）主要由于编码胶原）主要由于编码胶原的的肽链基因异常所致，肽链基因异常所致，不过用不过用COL4A5探针去检测探针去检测Alports综合征的病人时，其阳性综合征的病人时，其阳性率仅率仅50%，提示在，提示在COL4A5之外可能还有其它的致病基因。之外可能还有其它的致病基因。3）目前又发现了一个也定位于染色体长臂中段（）目前又发现了一个也定位于染色体长臂中段（Xq22）的基因既的基因既COL4A6，他指导合成新发现的他指导合成新发现的6肽链。肽链。遗传方式遗传方式 1）常染色体显性遗传）常染色体显性遗传 (Autosomal dominant inheritance，
8、AD)，致病基因定位于常染色体上，故遗传与性别无关。，致病基因定位于常染色体上，故遗传与性别无关。患病的父亲或母亲传病给儿女的患病的父亲或母亲传病给儿女的 机会相同，均约一半，父机会相同，均约一半，父病能传子，也能传女。病能传子，也能传女。2）患者的病情轻重与性别无关，男女的病情严重度相似。）患者的病情轻重与性别无关，男女的病情严重度相似。3）最近证实是）最近证实是2号染色体上的号染色体上的COL4A3和和COL4A4基因突基因突变致本病。变致本病。遗传方式遗传方式发病机制发病机制 致病基因可直接导致胶原致病基因可直接导致胶原异常异常,从而不能构建正常的从而不能构建正常的胶原胶原网状结构，导致
9、受累脏器表现出典型的临床症网状结构，导致受累脏器表现出典型的临床症状状。病理改变病理改变光镜检查光镜检查1）疾病早期肾脏大致正常。随病变进展，肾小球可从局灶节段系膜）疾病早期肾脏大致正常。随病变进展，肾小球可从局灶节段系膜增生渐发展至肾小球硬化，肾间质可从炎症细胞侵润发展到纤维增生渐发展至肾小球硬化，肾间质可从炎症细胞侵润发展到纤维化，并伴肾小管萎缩。但这些病变均无特征性。化，并伴肾小管萎缩。但这些病变均无特征性。2）肾间质中可有泡沫细胞，它多出现在肾脏皮，髓质交界处，过去）肾间质中可有泡沫细胞，它多出现在肾脏皮，髓质交界处，过去曾认为这是本病的特征，但现在已证实泡沫细胞也能见于肾病综曾认为这
10、是本病的特征，但现在已证实泡沫细胞也能见于肾病综合征，肾小球肾炎，及肾盂肾炎，但仍以合征，肾小球肾炎，及肾盂肾炎，但仍以Alport综合征最为常见，综合征最为常见，对提示本病仍有一定的意义对提示本病仍有一定的意义病理改变病理改变光镜检查光镜检查 1）常规）常规免疫荧光免疫荧光检查通常是阴性，偶尔见有检查通常是阴性，偶尔见有IgM，C3在肾小球内呈微弱沉积。在肾小球内呈微弱沉积。2）传统的光学显微镜检查及免疫荧光检查对）传统的光学显微镜检查及免疫荧光检查对Alport综合征诊断并不能提供特征性线索。综合征诊断并不能提供特征性线索。病理改变病理改变电子显微镜检查电子显微镜检查 1）疾病早期病例，电
11、镜检查正常。）疾病早期病例，电镜检查正常。2）但随着年龄增大，疾病进展后，肾小球基底膜（）但随着年龄增大，疾病进展后，肾小球基底膜（GMB）将逐渐将逐渐出现特征性异常改变。其主要病变有三种：出现特征性异常改变。其主要病变有三种：GMB增厚并劈裂，增厚并劈裂，GMB 变薄及二者相间。变薄及二者相间。3）变薄的）变薄的 GMB常仅达正常厚度的或更少，常为节段性变薄常仅达正常厚度的或更少，常为节段性变薄并与增厚的并与增厚的 GMB并存。并存。4）不伴）不伴GMB增厚的弥漫性增厚的弥漫性GMB变薄更常见于良性家族性血尿。增变薄更常见于良性家族性血尿。增厚的厚的 GMB可达正常厚度的倍，可达正常厚度的倍
12、，病理改变病理改变病理改变病理改变免疫组化检查免疫组化检查:在过去的在过去的10年里，由于胶原年里，由于胶原不同的不同的肽链的特异性单克隆抗体的发展，已经可以用免疫肽链的特异性单克隆抗体的发展，已经可以用免疫组化方法在肾及皮肤的基底膜检测胶原组化方法在肾及皮肤的基底膜检测胶原的的肽链，肽链，现在免疫组化方法已成为诊断现在免疫组化方法已成为诊断Alport综合征的重要综合征的重要方法。方法。病理改变病理改变 1）用抗）用抗，肽链单克隆抗体间接免疫荧光染色发现，肽链单克隆抗体间接免疫荧光染色发现，正常人肾小球基底膜上呈现均一的，连续的线性荧光，正常人肾小球基底膜上呈现均一的，连续的线性荧光，Alp
13、orts综合征的病人肾小球基底膜，远曲小管基底膜和综合征的病人肾小球基底膜，远曲小管基底膜和集合管基底膜集合管基底膜，肽链着色缺乏或不连续。肽链着色缺乏或不连续。2）但）但-的的Alports综合征病人肾小球基底膜综合征病人肾小球基底膜肽链着色正常，所以肾小球基底膜肽链着色正常，所以肾小球基底膜肽链着肽链着色正常不能排除色正常不能排除Alports综合征的诊断。综合征的诊断。病理改变病理改变正常正常抗抗肽链单克隆抗体肽链单克隆抗体ASAS病人病人正常正常抗抗肽链单克隆抗体肽链单克隆抗体ASAS病人病人 1）皮肤的免疫组化检查比肾活检创伤更小，更简便易行，的）皮肤的免疫组化检查比肾活检创伤更小，
14、更简便易行，的X性连锁显性遗传性连锁显性遗传Alports综合征的病人皮肤基底膜缺乏综合征的病人皮肤基底膜缺乏肽链的着肽链的着色或着色常不连续，此为色或着色常不连续，此为X性连锁显性遗传的性连锁显性遗传的Alports综合征的特征综合征的特征性改变，有助于明确诊断。性改变，有助于明确诊断。2）但皮肤的基底膜）但皮肤的基底膜肽链的着色正常不能排除性连锁显性遗传的肽链的着色正常不能排除性连锁显性遗传的Alports综合征的诊断。综合征的诊断。病理改变病理改变Alports综合征病人皮肤基底综合征病人皮肤基底膜缺乏膜缺乏肽链的着色或着色肽链的着色或着色常不连续，常不连续，正常人皮肤基底膜正常人皮肤基
15、底膜肽链着色连肽链着色连续成线状续成线状临床表现临床表现 肾病变（血尿）肾病变（血尿）1）Alports综合征患者多数在综合征患者多数在10岁以前发病，最早有岁以前发病，最早有3周龄，周龄，甚至出生后即呈现血尿者。甚至出生后即呈现血尿者。2）起病隐匿，血尿为本病最突出的表现，并常为首发症状。）起病隐匿，血尿为本病最突出的表现，并常为首发症状。几乎全部患者均有血尿几乎全部患者均有血尿(肾小球源性血尿肾小球源性血尿);可为镜下血尿，可为镜下血尿，亦可为肉眼血尿亦可为肉眼血尿.3）相差显微镜检查为变形红细胞，部分病人还可见到红细胞）相差显微镜检查为变形红细胞，部分病人还可见到红细胞管型。管型。肾病变
16、（蛋白尿）肾病变（蛋白尿）1）蛋白尿在岁内通常不明显，以后可随着年龄的增加尿）蛋白尿在岁内通常不明显，以后可随着年龄的增加尿蛋白有所增加。蛋白有所增加。2）所有的半合子患者和常染色体隐性遗传的纯合子患者均）所有的半合子患者和常染色体隐性遗传的纯合子患者均有不同程度蛋白尿，约的病人可出现大量蛋白尿，有不同程度蛋白尿，约的病人可出现大量蛋白尿，表现为肾病综合征。表现为肾病综合征。临床表现临床表现 肾病变（肾功能损害）肾病变（肾功能损害）1）Alports综合征的另一突出表现是肾功能呈慢性、进行性损综合征的另一突出表现是肾功能呈慢性、进行性损害害2）性连锁显性遗传的男性患者尤为突出，常在岁）性连锁显
17、性遗传的男性患者尤为突出，常在岁时进入终末期肾衰。时进入终末期肾衰。3）进展至）进展至ESRD的危险性在性连锁显性遗传的半合子男性患者的危险性在性连锁显性遗传的半合子男性患者和常染色体隐性遗传的纯合子患者中最高。和常染色体隐性遗传的纯合子患者中最高。临床表现临床表现耳病变耳病变1）耳部病变以高频率神经性耳聋为本病的另一特征。）耳部病变以高频率神经性耳聋为本病的另一特征。2）男女均可发生，男性病情较重。）男女均可发生，男性病情较重。3）约的患者并发神经性耳聋常在岁前发病，）约的患者并发神经性耳聋常在岁前发病，早期需电测听才能发现，以后逐渐加重。听力损害频率范围早期需电测听才能发现，以后逐渐加重。
18、听力损害频率范围在在40008000Hz。4）耳聋可以单侧或双侧，大多数与肾脏损害并存，并与肾功能）耳聋可以单侧或双侧，大多数与肾脏损害并存，并与肾功能减退相平行，即耳聋加重时肾功能减退加剧。减退相平行，即耳聋加重时肾功能减退加剧。临床表现临床表现眼病变眼病变 1）约）约1020%Alports综合征患者可并发眼部病变。综合征患者可并发眼部病变。2）多见于男性。）多见于男性。3）可呈多种表现，但仅前球形晶体及黄斑中心凹周围）可呈多种表现，但仅前球形晶体及黄斑中心凹周围有黄或白色致密颗粒沉积为本病特征性病变。有黄或白色致密颗粒沉积为本病特征性病变。临床表现临床表现n其他系统异常其他系统异常1.1
19、.巨血小板减少症巨血小板减少症2.2.弥漫性平滑肌瘤弥漫性平滑肌瘤3.3.神经系统改变神经系统改变临床表现临床表现 儿童及青少年患者不明原因的持续性镜下血尿均应儿童及青少年患者不明原因的持续性镜下血尿均应考虑到考虑到Alports综合征的可能，成人表现为慢性肾综合征的可能，成人表现为慢性肾炎者也应注意排除炎者也应注意排除Alports综合征综合征 诊断诊断诊断要点诊断要点阳性家族史，其遗传方式绝大多数为性连锁显阳性家族史，其遗传方式绝大多数为性连锁显性遗传，其次为常染色体显性遗传，及少数为性遗传，其次为常染色体显性遗传，及少数为常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传。临床上呈现肾病变（血尿，蛋白尿
20、，高血压，临床上呈现肾病变（血尿，蛋白尿，高血压，浮肿及进行性肾功能损害），耳病变（高频性浮肿及进行性肾功能损害），耳病变（高频性神经性耳聋），眼病变（前球型晶体及黄斑区神经性耳聋），眼病变（前球型晶体及黄斑区中心凹周围致密微粒）。中心凹周围致密微粒）。肾组织电镜病理检查见肾组织电镜病理检查见GBM广泛变厚，劈裂，广泛变厚，劈裂，并与变薄并与变薄GBM并存。并存。诊断诊断Flinter诊断标准：诊断标准：n阳性家族史阳性家族史n肾病变肾病变n耳病变耳病变n眼病变眼病变共列为共列为4条，认为具备条，认为具备3条既能诊断本病。条既能诊断本病。nGregory的的10项诊断指标：项诊断指标：1.血尿
21、家族史血尿家族史2.肾衰家族史肾衰家族史3.持续性血尿，排除其他肾病持续性血尿，排除其他肾病4.进行性高频神经性耳聋进行性高频神经性耳聋5.眼病变眼病变诊断诊断【10项中满足项中满足4项可诊断项可诊断】6.电镜下肾小球基底膜典型改变电镜下肾小球基底膜典型改变 7.免疫组化肾小球和免疫组化肾小球和/或皮肤基底膜或皮肤基底膜型胶原部分肽链着色型胶原部分肽链着色完全或部分缺失完全或部分缺失 8.巨血小板减少症巨血小板减少症 9.食道或女性阴道的弥漫性平滑肌瘤食道或女性阴道的弥漫性平滑肌瘤 10.COL4An基因突变（基因突变（n=3,4,5）诊断诊断1）良性家族性血尿）良性家族性血尿:常染色体显性遗
22、传，但近年发现还有常常染色体显性遗传，但近年发现还有常染色体隐性遗传家系。临床特征为反复发作的肉眼血尿，染色体隐性遗传家系。临床特征为反复发作的肉眼血尿，非进行性疾病，预后良好，不发生肾功能衰竭，无耳聋及非进行性疾病，预后良好，不发生肾功能衰竭，无耳聋及眼部疾患。免疫组化检查肾小球基底膜眼部疾患。免疫组化检查肾小球基底膜肽链着色肽链着色正常，电镜下正常，电镜下GBM弥漫变薄，也与弥漫变薄，也与Alports综合征显然不综合征显然不同同。鉴别诊断鉴别诊断 2）指甲髌骨综合征：指甲髌骨综合征：为常染色体显性遗传疾病，大约一半病为常染色体显性遗传疾病，大约一半病人有肾损害，以蛋白尿为主，血尿轻微，病
23、程相对良性，少数人有肾损害，以蛋白尿为主，血尿轻微，病程相对良性，少数发展为肾功能衰竭。其主要表现为多发性骨骼畸形，包括髌骨发展为肾功能衰竭。其主要表现为多发性骨骼畸形，包括髌骨缺如和发育不良，指甲发育不良或萎缩，纵裂缺损，眼睑下垂，缺如和发育不良，指甲发育不良或萎缩，纵裂缺损，眼睑下垂，而无眼耳异常，而无眼耳异常，X线检查有助于鉴别。肾活检光镜及免疫荧光线检查有助于鉴别。肾活检光镜及免疫荧光检查无特异性，电镜下检查无特异性，电镜下GBM增厚呈花斑样或虫蛀状，有膜内增厚呈花斑样或虫蛀状，有膜内纤维丝，可以与纤维丝，可以与Alports综合征鉴别综合征鉴别 鉴别诊断鉴别诊断3）慢性肾炎：）慢性肾
24、炎：临床表现与临床表现与Alports综合综合征相似，但无家族史及眼耳异常。征相似，但无家族史及眼耳异常。鉴别诊断鉴别诊断 1 1）本病为基因病变，至今无特效疗法。）本病为基因病变，至今无特效疗法。2 2）保守治疗与慢性肾炎及）保守治疗与慢性肾炎及CRFCRF相同，避免感染，劳累，相同，避免感染，劳累，妊娠等可能加重肾损害的因素，禁用肾毒性药物，积妊娠等可能加重肾损害的因素，禁用肾毒性药物，积极控制高血压。进展至终末期肾衰时进行透析治疗，极控制高血压。进展至终末期肾衰时进行透析治疗，亦可作肾移植。亦可作肾移植。3 3）基因治疗可能为今后治疗的主要方向。）基因治疗可能为今后治疗的主要方向。治疗治
25、疗 Alport综合征综合征1 1 Fabry病病2 2 薄基底膜肾病薄基底膜肾病3 3常染色体显性遗传性多囊肾常染色体显性遗传性多囊肾4 4主要内容主要内容概述概述nAnderson-Fabry病病nX染色体连锁遗传染色体连锁遗传n致病基因：致病基因：GLA(a-半乳糖苷酶半乳糖苷酶)基因基因 na-半乳糖苷酶半乳糖苷酶A（a-GaI A）缺乏，代谢底物蓄积）缺乏，代谢底物蓄积于肾脏、心脏、神经系统等于肾脏、心脏、神经系统等n通常在童年时出现首发症状通常在童年时出现首发症状,中年时出现各种威中年时出现各种威胁生命的并发症胁生命的并发症n多数为男性发病多数为男性发病n男性起病早于女性男性起病早
26、于女性,病情重于女性病情重于女性概述概述流行病学流行病学n发病率：发病率：1：400001：117000之间。之间。n由于临床症状的不特异，发病率可能被低估。由于临床症状的不特异，发病率可能被低估。n在需要血液透析的在需要血液透析的终末期肾病终末期肾病患者中，发病率在患者中，发病率在0.2%1.2%之间。之间。n在出现在出现不明原因卒中不明原因卒中和和无法解释的左室肥厚无法解释的左室肥厚或或肥厚性肥厚性心肌病心肌病的男性患者中，发病率可能高达的男性患者中，发病率可能高达34%。GLAGLA基因突基因突变变a a半乳糖苷酶半乳糖苷酶A A缺乏缺乏代谢底物不能裂解代谢底物不能裂解蓄积蓄积肾脏肾脏心
27、脏心脏神经系统神经系统皮肤、胃肠道皮肤、胃肠道眼眼主要蓄积于血管内皮细胞、上皮细胞的溶酶体主要蓄积于血管内皮细胞、上皮细胞的溶酶体炎症、纤维化炎症、纤维化细胞功能不全细胞功能不全低灌注低灌注器官功能障碍器官功能障碍临床表现临床表现 n根据患者体内根据患者体内a GaIA活性水平不同，临床表活性水平不同，临床表现和病情轻重呈现多样化。现和病情轻重呈现多样化。n一般分三个阶段一般分三个阶段 临床表现临床表现n第一阶段：儿童期出现手足烧灼样疼痛、少汗、腹第一阶段：儿童期出现手足烧灼样疼痛、少汗、腹痛、餐后腹泻、生长迟缓等。痛、餐后腹泻、生长迟缓等。第二阶段：第二阶段：20岁以后，上述症状继续进展，并
28、出现岁以后，上述症状继续进展，并出现蛋白尿、等渗尿蛋白尿、等渗尿第三阶段：最终进展为肾衰竭，心脏、脑等其他器第三阶段：最终进展为肾衰竭，心脏、脑等其他器官病变也出现并进展。官病变也出现并进展。临床表现临床表现n外周神经系统外周神经系统中枢神经系统中枢神经系统肾脏肾脏心脏心脏皮肤、胃肠道、眼皮肤、胃肠道、眼外周神经系统外周神经系统血管内皮细胞血管内皮细胞神经元、神经节及脊髓神经元、神经节及脊髓鞘磷脂蓄积鞘磷脂蓄积神经灌注不足、萎缩神经灌注不足、萎缩疼痛、感觉异常、少汗疼痛、感觉异常、少汗疼痛疼痛出现出现时间时间最早期临床表现最早期临床表现特点特点烧灼样手足疼痛，可持续数分钟到数周烧灼样手足疼痛，
29、可持续数分钟到数周分类分类急性：急性：Fabry危象：严重的下肢疼痛，典型情况下由危象：严重的下肢疼痛，典型情况下由 手足痛开始，热、应激、疲劳、运动可诱发手足痛开始，热、应激、疲劳、运动可诱发慢性：一些患者终生存在慢性：一些患者终生存在体征体征可不伴随任何体征如肿胀、红斑、甚至压痛，有时可可不伴随任何体征如肿胀、红斑、甚至压痛，有时可出现发热出现发热治疗治疗药物治疗效果欠佳药物治疗效果欠佳中枢神经系统中枢神经系统n脑卒中、短暂性脑缺血发作脑卒中、短暂性脑缺血发作n血管性痴呆血管性痴呆n感觉神经性耳聋感觉神经性耳聋nMRI可见白质、灰质、后循环部位病变可见白质、灰质、后循环部位病变肾脏早期实验
30、室异常早期实验室异常高滤过、微量白蛋白尿、高滤过、微量白蛋白尿、蛋白尿、等渗尿蛋白尿、等渗尿晚期进展晚期进展肾功能不全、肾衰竭肾功能不全、肾衰竭病理病理鞘糖脂蓄积于肾血管内鞘糖脂蓄积于肾血管内皮细胞、足细胞、系膜皮细胞、足细胞、系膜细胞细胞治疗治疗ACEI、ARB：控制蛋白：控制蛋白尿尿透析、肾移植透析、肾移植心脏心脏n鞘糖脂蓄积于心脏所有类型细胞鞘糖脂蓄积于心脏所有类型细胞n心肌细胞心肌细胞n传导系统细胞传导系统细胞n瓣膜纤维细胞瓣膜纤维细胞n内皮细胞内皮细胞n血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞n激活信号通路引起心脏细胞肥厚、凋亡、激活信号通路引起心脏细胞肥厚、凋亡、坏死和纤维化坏死和纤维化心脏心
31、脏瓣膜疾病瓣膜疾病瓣膜增厚、畸形，轻到中度反流。左心瓣膜病变最常见瓣膜增厚、畸形，轻到中度反流。左心瓣膜病变最常见（二尖瓣关闭不全）（二尖瓣关闭不全）左室肥厚左室肥厚早期为向心性重塑，之后进展为向心性肥厚、室间隔和早期为向心性重塑，之后进展为向心性肥厚、室间隔和后壁增厚。后壁增厚。右室肥厚右室肥厚不是主要的临床表现不是主要的临床表现 缺血缺血冠状动脉痉挛或狭窄导致心肌梗死、心绞痛和胸痛，在冠状动脉痉挛或狭窄导致心肌梗死、心绞痛和胸痛，在伴有左室肥厚的患者中尤为明显伴有左室肥厚的患者中尤为明显 心电图异常心电图异常左室肥厚的高电压表现和复极异常左室肥厚的高电压表现和复极异常 。PRPR间期缩短、
32、束支间期缩短、束支阻滞、房室传导阻滞以及进展性窦房结功能不全阻滞、房室传导阻滞以及进展性窦房结功能不全 心律失常心律失常心动过缓、室上性心动过速、房颤、房扑以及心脏性猝心动过缓、室上性心动过速、房颤、房扑以及心脏性猝死。死。n最常见的心脏表现最常见的心脏表现：肥厚性心肌病：肥厚性心肌病 n最初的特征性病变最初的特征性病变：心肌肥厚。随着疾病进展，逐渐出现间：心肌肥厚。随着疾病进展，逐渐出现间 质受累和心肌纤维化质受累和心肌纤维化 n心功能心功能：早期为轻度的舒张功能不全，随后进展为收：早期为轻度的舒张功能不全，随后进展为收 缩性以及严重的左室舒张功能不全缩性以及严重的左室舒张功能不全 n常见心
33、脏受累症状常见心脏受累症状：心绞痛、呼吸困难或心悸：心绞痛、呼吸困难或心悸 n最常见的导致死亡的心脏问题最常见的导致死亡的心脏问题：心律失常。：心律失常。心律失常的最早期表心律失常的最早期表现为心动过缓现为心动过缓 n心脏受累的首发征象心脏受累的首发征象：PRPR间期缩短间期缩短 肥厚性心肌病肥厚性心肌病皮肤皮肤n血管角质瘤血管角质瘤n典型的典型的fabry病男性患者中，病男性患者中，40%可出现可出现n好发于脐及游泳易损部位好发于脐及游泳易损部位n是诊断是诊断fabry病的有价值的线索病的有价值的线索n毛细血管扩张毛细血管扩张n淋巴水肿淋巴水肿皮肤皮肤胃肠道胃肠道n恶心、呕吐、腹痛、腹泻恶心
34、、呕吐、腹痛、腹泻n儿童期第二常见症状，可持续至成年儿童期第二常见症状，可持续至成年眼眼n角膜混浊角膜混浊n后晶状体混浊后晶状体混浊n视网膜血管迂曲、闭塞视网膜血管迂曲、闭塞病理病理n典型的病理改变：细胞内出现糖原染色强阳性的沉积物典型的病理改变：细胞内出现糖原染色强阳性的沉积物,超微结构检查表现为典型的嗜锇性同心圆板层样包涵体超微结构检查表现为典型的嗜锇性同心圆板层样包涵体n位于细胞内的溶酶体位于细胞内的溶酶体,主要成分为神经酰胺三己糖苷主要成分为神经酰胺三己糖苷n分布在全身的小血管内皮细胞和中层平滑肌细胞分布在全身的小血管内皮细胞和中层平滑肌细胞 、肾小、肾小管和肾小球、心肌和传导纤维管和
35、肾小球、心肌和传导纤维,神经束衣和脊髓自主神经神经束衣和脊髓自主神经元元,也分布在大脑和小脑皮层、丘脑和基底节的神经细胞也分布在大脑和小脑皮层、丘脑和基底节的神经细胞诊断诊断临床临床临床表现临床表现超声心动图超声心动图实验室实验室a a半乳糖苷酶活性半乳糖苷酶活性基因序列检测基因序列检测病理病理细胞中出现嗜锇性同心圆板层样包涵体治疗治疗n首选：首选：-半乳糖苷酶替代治疗半乳糖苷酶替代治疗 nagalsidase nagalsidase n实验阶段：实验阶段：n糖苷神经酰胺合成酶抑制剂糖苷神经酰胺合成酶抑制剂n-半乳糖苷酶代谢抑制剂半乳糖苷酶代谢抑制剂n对症治疗对症治疗 Alport综合征综合征
36、1 1 Fabry病病2 2 薄基底膜肾病薄基底膜肾病3 3常染色体显性遗传性多囊肾常染色体显性遗传性多囊肾4 4主要内容主要内容概述概述n薄基底膜肾病：又称良性家族性血尿，是一种发薄基底膜肾病：又称良性家族性血尿，是一种发病率较高的遗传性肾脏病病率较高的遗传性肾脏病n临床表现：持续性肾小球源性镜下血尿，可伴轻临床表现：持续性肾小球源性镜下血尿，可伴轻微蛋白尿，肾功能正常，预后较好微蛋白尿，肾功能正常，预后较好n5-22%5-22%患者出现肉眼血尿，多在感染后出现，极患者出现肉眼血尿，多在感染后出现，极少数患者血尿可消失少数患者血尿可消失病理病理n薄基底膜肾病：病变累及肾小球基底膜，表现为薄基
37、底膜肾病：病变累及肾小球基底膜，表现为弥漫性肾小球基底膜变薄。弥漫性肾小球基底膜变薄。n光镜：肾小球无特殊改变，或仅表现为肾小球轻光镜：肾小球无特殊改变，或仅表现为肾小球轻度系膜增生，度系膜增生，5-25%5-25%患者可表现为局灶肾小球硬患者可表现为局灶肾小球硬化，但光镜不具有特异性化，但光镜不具有特异性病理病理n免疫荧光多阴性，偶见免疫荧光多阴性，偶见IgMIgM或或C3C3阶段性系膜沉积阶段性系膜沉积n电镜：表现为弥漫性肾小球基底膜变薄（成人基电镜：表现为弥漫性肾小球基底膜变薄（成人基底膜厚度底膜厚度200-264nm200-264nm，儿童，儿童200-250nm80%ESRD血尿血尿
38、/出血出血 50%急、慢性疼痛急、慢性疼痛 60%泌尿系感染泌尿系感染 常见常见肾结石肾结石 20%肾功能衰竭肾功能衰竭 45%(60岁时岁时)ADPKD的消化道表现的消化道表现消化道表现消化道表现 发生率发生率肝囊肿肝囊肿 50%胆管癌胆管癌 罕见罕见先天性肝纤维化先天性肝纤维化 罕见罕见胰腺囊肿胰腺囊肿 10%结肠憩室结肠憩室 80%(ESRD)ADPKD的心血管及生殖系统并发症的心血管及生殖系统并发症临床表现临床表现 发生率发生率心血管心血管 心瓣膜异常心瓣膜异常 26%颅内动脉瘤颅内动脉瘤 5-10%胸或腹主动脉瘤胸或腹主动脉瘤 未明未明生殖系统生殖系统 卵巢囊肿卵巢囊肿 未明未明 睾
39、丸囊肿睾丸囊肿 未明未明 精囊囊肿精囊囊肿 未明未明ADPKD诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断一、确定诊断一、确定诊断 1.家族史家族史 2.影像学检查影像学检查 肾脏肾脏B超检查：快速、价廉，非创伤性可同时检查多个脏器。超检查：快速、价廉，非创伤性可同时检查多个脏器。诊断标准：双侧肾脏至少存在三个或三个以上的囊肿，每侧肾诊断标准：双侧肾脏至少存在三个或三个以上的囊肿，每侧肾脏至少有一个囊肿。诊断的假阴性率与年龄有关。脏至少有一个囊肿。诊断的假阴性率与年龄有关。年龄年龄 10岁岁 20岁岁 30岁岁 假阴性率假阴性率(%)46 28 14 CT检查较检查较B超敏感，可发现更小囊肿。超敏感，可发现更
40、小囊肿。3.连锁分析连锁分析 条件条件 (1)家系成员必须明确诊断家系成员必须明确诊断 (2)标记物基因与标记物基因与ADPKD基因之间的距离要小基因之间的距离要小，这样可降低有丝分裂时重组率。这样可降低有丝分裂时重组率。4.微卫星灶多态性分析微卫星灶多态性分析 ACACACACACACACADPKD临床诊断标准临床诊断标准主要标准主要标准 肾脏皮髓质弥漫散布无数充满液体的囊肿肾脏皮髓质弥漫散布无数充满液体的囊肿 有明确的多囊肾病家族遗传病史有明确的多囊肾病家族遗传病史次要标准次要标准 多囊肝多囊肝 肾功能不全肾功能不全 腹壁疝腹壁疝 心瓣膜疾病心瓣膜疾病 胰腺囊肿胰腺囊肿 脑动脉瘤脑动脉瘤
41、精囊腺囊肿精囊腺囊肿 眼睑下垂眼睑下垂ADPKD诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断二、症状前诊断症状前诊断目的：目的：(1)检测ADPKD家系患者，提供遗传学咨询和随访 (2)让ADPKD家系健康人放心用途：用途：(1)年龄18岁以上，能理解检测意义，并主要要求者 (2)将要成为亲戚供肾者 (3)年龄虽18岁，但因治疗并发症需要明确诊断者方法：方法：B超、CT、基因连锁分析ADPKD诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断三、鉴别诊断三、鉴别诊断(一一)与非遗传性肾囊肿疾病鉴别与非遗传性肾囊肿疾病鉴别 1.1.多囊性肾发育异常多囊性肾发育异常 在婴幼儿常见，双肾累及在婴幼儿常见，双肾累及，患儿常早夭折；单侧累及
42、，患儿可长至成人。但，患儿常早夭折；单侧累及，患儿可长至成人。但患肾无排泄功能，容易区别。患肾无排泄功能，容易区别。2.2.多房性囊性肾病多房性囊性肾病 罕见肾脏肿瘤，放射学上表罕见肾脏肿瘤，放射学上表现为阶段性肿瘤。现为阶段性肿瘤。3.3.单纯性肾囊肿单纯性肾囊肿 肾脏不增大，囊肿虽大，但周肾脏不增大，囊肿虽大，但周围不伴小囊肿，分布在任一肾脏，无肝囊肿。围不伴小囊肿，分布在任一肾脏，无肝囊肿。CTCT检查检查CTCT强化扫描示右肾单纯性囊肿强化扫描示右肾单纯性囊肿4.多发性肾盂旁囊肿多发性肾盂旁囊肿 B超检查可鉴别。超检查可鉴别。5.髓质海绵肾髓质海绵肾 髓质集合管呈小的囊性扩张，放射学表
43、现髓质集合管呈小的囊性扩张，放射学表现与与ADPKD不同。不同。6.获得性肾囊肿获得性肾囊肿 发生于慢性肾衰或维持性血透病人，发发生于慢性肾衰或维持性血透病人，发生率同血透时间相关。透析时间少于三年者发生率为生率同血透时间相关。透析时间少于三年者发生率为44%，超过三年者达，超过三年者达75%，超过八年者为，超过八年者为92%。ADPKD诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断一一1010年血透患者，肾脏重约年血透患者，肾脏重约320g320g，双肾有多灶性肾细胞癌，双肾有多灶性肾细胞癌大体标本大体标本(二二)与遗传性多囊肾病鉴别与遗传性多囊肾病鉴别1.常染色体隐性遗传性多囊肾病常染色体隐性遗传性多囊肾病
44、 患者为纯合子，父母为杂合子，患者为纯合子，父母为杂合子，隔代发病，子代患病机会为隔代发病，子代患病机会为25%。患儿除肾脏对称性增大，皮质。患儿除肾脏对称性增大，皮质充满直径充满直径1-2mm小囊肿外，还有肝、脾肿大，门脉高压症表现，小囊肿外，还有肝、脾肿大，门脉高压症表现，肝活检示门管纤维化，胆管发育不全，扩张和增生。肝活检示门管纤维化，胆管发育不全，扩张和增生。2.结节性硬化症结节性硬化症 常染色体显性遗传，常染色体显性遗传，30%发生肾囊肿，表现为腰背发生肾囊肿，表现为腰背痛，血尿、腹膜后出血，高血压及肾衰。但该病有皮脂腺瘤、智痛，血尿、腹膜后出血，高血压及肾衰。但该病有皮脂腺瘤、智能
45、低下及癫痫为三大主要表现，可于能低下及癫痫为三大主要表现，可于ADPKD鉴别。鉴别。3.Von Hipple-Lindaus病病 为常染色体显性遗传，肾囊肿发生率为为常染色体显性遗传，肾囊肿发生率为76%，但该病主要病变为视网膜血管瘤，小脑或血管细胞瘤，表，但该病主要病变为视网膜血管瘤，小脑或血管细胞瘤，表现为头痛、眼球震颤、共济失调、颅内高压，而囊肿临床表现轻现为头痛、眼球震颤、共济失调、颅内高压，而囊肿临床表现轻微。微。ADPKD诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断一岁一岁ARPKDARPKD儿童肾切除标本，肾髓质囊肿和集合管扩张儿童肾切除标本，肾髓质囊肿和集合管扩张大体标本肾脏囊肿性疾病的鉴别及
46、诊断思路肾脏囊肿性疾病的鉴别及诊断思路肾囊肿肾囊肿询问家族遗传病史询问家族遗传病史遗传性遗传性非遗传性非遗传性无无有有ADADARARX-X-连锁连锁遗传特征遗传特征年龄年龄青年青年中老年中老年无无错构瘤错构瘤 肾细胞癌肾细胞癌嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤有有无无ADPKDADPKDTSCTSCVHLVHL病病ARPKDARPKDJNJN口口-面面-指指综合征综合征型型髓质髓质海绵肾海绵肾肾囊性肾囊性发育不良发育不良单纯性单纯性肾囊肿肾囊肿获得性获得性肾囊肿肾囊肿合并肿瘤合并肿瘤门脉纤维化门脉纤维化抗突变剂抗突变剂阶段酶的抑制剂（如阶段酶的抑制剂（如p-XSZp-XSZ）阶段酶的诱导剂（如阶段酶的诱导
47、剂（如oltiprazoltipraz）抗氧化剂抗氧化剂如：维生素如：维生素E/E/硒、硒、ProbucolProbucol、NACNAC生长因子（生长因子（TGF-TGF-、EGFEGF、PDGFPDGF、TGF-TGF-、aFGFaFGF、bFGFbFGF、IGF-1IGF-1）趋化因子（趋化因子（IL-8IL-8、MCP-1MCP-1）、骨调素）、骨调素细胞因子（细胞因子（TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6）ATPATP、cAMPcAMP活性脂（活性脂（CAFCAF、lactosylceramidelactosylceramide）MMPsMMPs、T
48、IMPsTIMPs、溶酶体酶、溶酶体酶肾素、内皮素肾素、内皮素表皮细胞增生表皮细胞增生细胞凋亡细胞凋亡二次打击二次打击信号转导调节剂信号转导调节剂ErbBErbB酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂RasRas抑制剂抑制剂1 1型型PKAPKA抑制剂抑制剂其他效应激酶抑制剂其他效应激酶抑制剂类维生素类维生素A A、维生素、维生素D D激素激素/自体有效物质调节剂自体有效物质调节剂 AVP-V2AVP-V2受体拮抗剂受体拮抗剂 生长抑素生长抑素抗炎药抗炎药 糖皮质激素糖皮质激素 COX-2COX-2抑制剂抑制剂 LOXLOX抑制剂抑制剂 TACETACE抑制剂抑制剂 MMPMMP抑制剂抑制剂ACEI
49、ACEIAT 1AT 1拮抗剂拮抗剂内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂NONO代谢干扰剂代谢干扰剂限制蛋白限制蛋白豆类蛋白豆类蛋白/亚麻子亚麻子碳酸氢盐碳酸氢盐/枸橼酸枸橼酸小管阻塞小管阻塞血管硬化血管硬化间质炎症间质炎症基质积聚基质积聚液体分泌液体分泌ADPKDADPKD的治疗策略的治疗策略ADPKD治疗一、一般治疗一、一般治疗 (一一)控制高血压控制高血压高血压是高血压是ADPKD早期常见表现，早期常见表现，1320%病人以高血压就诊。病人以高血压就诊。高血压发生率随肾功能下降而增高。高血压发生率随肾功能下降而增高。Ccr(ml/min)90 5089 1049 10高血压发生率高血压发生率(%)3
50、3 51 64 82高血压发生机制：水钠潴留，小管异常，血管受压或牵拉高血压发生机制：水钠潴留，小管异常，血管受压或牵拉高血压治疗：早期控制很重要，限盐，抗高血压药高血压治疗：早期控制很重要，限盐，抗高血压药(二二)注意饮食注意饮食 避免任何咖啡因食物，包括咖啡、避免任何咖啡因食物，包括咖啡、茶、可可、巧克力以及阿斯匹林茶、可可、巧克力以及阿斯匹林(三三)适当运动适当运动 避免外伤避免外伤(四四)定期随访定期随访ADPKD治疗治疗二、并发症的治疗二、并发症的治疗(一一)季肋部或腹部疼痛季肋部或腹部疼痛 发生率发生率50 60%，20 30%以季肋部或腹部疼以季肋部或腹部疼痛为主诉就医。疼痛频率
