1、病因及其因果推断Causes and Causal Inference第第1010章章1本章要点第一节第一节 病因的概念病因的概念第二节第二节 疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件第三节第三节 病因研究的基本方法病因研究的基本方法第四节第四节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法第五节第五节 因果关系的推断因果关系的推断2第一节第一节 病因的概念病因的概念*流行病学研究必然涉及病因的推断流行病学研究必然涉及病因的推断*病因推断的核心任务是排除各种可能的病因推断的核心任务是排除各种可能的 偏倚，确保其真实性偏倚，确保其真实性*病因推断的主要逻辑推理方法是假设演病因推断的主要逻辑推理方法是假设演绎
2、法、绎法、MillMill准则、概率性推广的归纳统准则、概率性推广的归纳统计推理。计推理。3人们对病因认识的发展过程：人们对病因认识的发展过程：上帝、妖怪上帝、妖怪 人人疾病疾病（神（神罚罚学说）学说）金木金木水火土水火土人人疾病疾病（朴素唯物主义学说）（朴素唯物主义学说）病原微生物病原微生物人人疾病疾病（生物致病学说）（生物致病学说）病因宿主环境（生态学模型天平模式）（生态学模型天平模式）或宿主病因环境（生态学模型（生态学模型三角模式）三角模式）生物生物环境环境社会社会环境环境理化理化环境环境机体机体遗传遗传（生态学模型（生态学模型轮状模式）轮状模式）41.1.病因的定义病因的定义现代流行病
3、学的病因定义现代流行病学的病因定义 Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是的因素，就可认为是病因病因，其，其中某个或多个因素不存在时，中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。人群疾病频率就会下降。Lilienfeld AM.（1920-19841920-1984）约翰约翰.霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授5 流行病学一般将流行病学一般将病因病因称为称为危险因素危险因素（risk risk factorfactor）或）或决定因素决定因素（determinantdeterminant）,其含义就是指能使疾病发生概率升高的
4、其含义就是指能使疾病发生概率升高的因素。因素。6 2.病因模型病因模型 生态学模型生态学模型 疾病因素模型疾病因素模型 病因网络模型病因网络模型7 1）.生态学模型生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑将机体与环境作为一个整体来考虑 分类分类 流行病学三角模型流行病学三角模型 轮状模型轮状模型8宿主宿主环境环境动因动因生物环境生物环境社会环境社会环境遗传内核遗传内核宿主宿主理化环境理化环境 图图6 流行病学三角流行病学三角图图7 轮状模型轮状模型9 2）.疾病因素模型疾病因素模型 特点特点 病因分类操作性强病因分类操作性强 较强的实践指导意义较强的实践指导意义 没有动因确定的困难没有动因确
5、定的困难 层次层次 外围的远因外围的远因 致病机制的近因致病机制的近因10社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物学因素医学生物学因素（机制）（机制）疾病疾病 疾病因素模型疾病因素模型疾病因素模型疾病因素模型11 3）.病因网络模型病因网络模型 按生态学模型或疾病因素模型提供的按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因个病因链交错联接起来就形成一张病因网网1
6、2131.宿主因素：宿主因素：遗传遗传 免疫免疫 心理心理 内分泌内分泌 2.环境因素：环境因素：外环境中各种有害外环境中各种有害因素的总和。因素的总和。生物因素生物因素 理化因素理化因素 社会因素社会因素 3、病因的分类、病因的分类（一）按来源分类（一）按来源分类14（二）按作用分类（二）按作用分类1.1.必要病因：必要病因：结果发生必具有该病因，但具有该结果发生必具有该病因，但具有该病因并不一定都发生该结果。病因并不一定都发生该结果。结核杆菌结核杆菌结核结核2.2.充分病因：充分病因：如果有该病因存在，则一定发病；但如果有该病因存在，则一定发病；但发病并不一定都存在该病因。发病并不一定都存
7、在该病因。急性阑尾炎急性阑尾炎腹痛腹痛腹痛腹痛一定由阑尾炎引起一定由阑尾炎引起？153.3.充分必需病因：充分必需病因：该病因存在，则一定发病，发病该病因存在，则一定发病，发病一定有该病因存在。一定有该病因存在。接触高压电引起电击，接触高压电引起电击，电击必因接触高压电。电击必因接触高压电。4.4.复合病因：复合病因：既不是必需病因，也不是充分病既不是必需病因，也不是充分病因，它们的存在只是增加发病概率。因，它们的存在只是增加发病概率。霍乱：胃酸被冲淡，饮生水等。霍乱：胃酸被冲淡，饮生水等。164.4.、病因链、病因链(因果联接方式因果联接方式)多病因学说把与发病有关的各种多病因学说把与发病有
8、关的各种事物均看作病因，其中有的与发病直接事物均看作病因，其中有的与发病直接有关，另一些可能只与发病有间接关系，有关，另一些可能只与发病有间接关系，但都是不可少的。但都是不可少的。各病因因素之间的关系是是复杂各病因因素之间的关系是是复杂的。的。1.1.无因自然无果，有果必然有因，但有因无因自然无果，有果必然有因，但有因未必全有果。未必全有果。因因果果无果无果白喉与白喉杆菌白喉与白喉杆菌172.一因多果一因多果因因果果1果果2果果3吸烟吸烟肺癌肺癌冠心病冠心病慢支慢支3.多因一果多因一果因因2因因3因因1果果缺乏运动缺乏运动肥胖肥胖高血脂高血脂高血压高血压冠心病184.多因多果多因多果高脂高脂膳
9、食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒 高血压、冠心病、大肠癌高血压、冠心病、大肠癌5.因因协同引起一果因因协同引起一果因因1因因2果果吸烟接触石棉吸烟接触石棉肺癌肺癌196.因因相加引起一果因因相加引起一果因因1因因2因因3果果未未免疫机体遭受深部创伤被土壤中破伤风杆菌污免疫机体遭受深部创伤被土壤中破伤风杆菌污染破伤风繁殖染破伤风繁殖 破伤风破伤风7.因果相联引起一果因果相联引起一果感染病毒感染病毒感冒感冒诱发结核诱发结核运用链霉素运用链霉素超量使用链霉素超量使用链霉素耳聋耳聋20 第二节第二节 疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件 疾病发生的必备要素：致病因子、宿主、环
10、疾病发生的必备要素：致病因子、宿主、环境境一一.致病因子致病因子 能引起疾病的因素统称为致病因子。能引起疾病的因素统称为致病因子。1.1.生物致病因子生物致病因子2.2.物理致病因子物理致病因子3.3.化学致病因子化学致病因子21二二.宿主宿主 能给病原体提供营养和生存场所的生物。能给病原体提供营养和生存场所的生物。1.1.遗传因素遗传因素2.2.免疫状况免疫状况3.3.年龄性别年龄性别4.4.种族种族5.5.性格、气质和精神心理状态性格、气质和精神心理状态6.6.行为因素行为因素22三三.环境环境1.1.自然环境自然环境2.2.社会环境社会环境23第三节第三节 病因研究的基本方法病因研究的基
11、本方法一一.描述性研究描述性研究 现况调查和生态学研究等。现况调查和生态学研究等。以描述疾病以描述疾病“三间三间”分布的特征为基分布的特征为基础，提出病因假设。础，提出病因假设。24二二.分析性研究分析性研究 如队列研究和病例对照研究。如队列研究和病例对照研究。以便确定危险因素与疾病之间是否存以便确定危险因素与疾病之间是否存在统计学关联，以及关联强度（在统计学关联，以及关联强度（OROR值值或或RRRR值）的大小，从而对可能的病因值）的大小，从而对可能的病因作出判断。作出判断。25三三.实验性研究实验性研究 如现场实验、社区实验和临床实验。如现场实验、社区实验和临床实验。常用来验证病因假说。常
12、用来验证病因假说。26 第四节第四节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法假设演绎法Mill准则因果性实验中的对照法则 27 假设演绎法的推理过程因为假设H,所以推出证据E (演绎推理)因为获得证据E,所以反推假设H (归纳推理）第二节 因果推断的逻辑方法 一、假设演绎法 28 假设演绎法的应用 假设H:乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC）根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据 E1（肝癌病例的HBV感染率高于对照）E2（HBV感染队列肝癌发生率高于对照）E3（控制HBV感染后，肝癌的发生率下降）如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度
13、的归纳支持。第二节 因果推断的逻辑方法 29二、Mill准则 分类求同法差异法同异并用法共变法剩余法第二节 因果推断的逻辑方法 30求同法（method of agreement）是辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形式为：事件（病例,A）有关（暴露）因素A,B,C -a,b,cA,D,E -a,d,eA,F,G -a,f,g -所以，a 是A的必要条件第二节 因果推断的逻辑方法 31求异法（method of difference）是辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式为：事件（对照,非A）有关（暴露）因素B,C -(a不出现),b,cD,E -(a不出现),d,eF,G -(
14、a不出现),f,g-所以，a 是A的充分条件第二节 因果推断的逻辑方法 32同异并用法（joint method of agreement and difference）是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法推理形式为：(1)求同部分并且(2)求异部分所以，a 是A的必要且充分条件第二节 因果推断的逻辑方法 33共变法（method concomitant variation）当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系），才 可以应用共变法。推理形式为：事件（效应,A）有关（暴露）因素A1,B,C -a1,b,cA2,D,E -a2,d,eA3,F,G
15、-a3,f,g -所以，a 是A的必要条件第二节 因果推断的逻辑方法 34剩余法（method of residues）对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C -a,b,c B -b C-c 所以，剩余a 是A的必要条件第二节 因果推断的逻辑方法 35归纳统计推理S类的部分（S1,S2,S3Sn）具有属性P，并且尚未观察到反例，所以S类全部都具有属性P。对于概率论因果观而言，需要作概率性推广，这就是归纳统计推理：S1-PS2-PS3-非P -Sn
16、-P(其中m/n部分具有P属性)所以，S类的m/n部分具有P属性第二节 因果推断的逻辑方法 36三、因果性实验中的对照法则 设立对照的必要性生物学或医学的研究对象过于复杂，很难仅仅通过实验室或其他外在条件来控制干扰干扰作用（背景或基线）或自发变化体现在对照组上，通过与实验组比较，这些非处理因素的作用就可加以排除。第二节 因果推断的逻辑方法 37如设实验（处理因素）的效应为T，干扰（非处理因素）的效应为C，则：实验（处理）组表现出来的混合效应=T+C对照组表现出来的效应=C实验（处理）的净效应=（T+C）-C=T 需要注意的是 实验（处理）组表现出来的混合效应（T+C）是通过处理前后两轮测量值之
17、差确定的第二节 因果推断的逻辑方法 38保证对照的有效性 各组除了处理因素不同，所有其他因素应尽可能相同。有可比性的对照，才是有效的对照。各组干扰（非处理因素）的可比性 各组效应测量的可比性第二节 因果推断的逻辑方法 39第三节第三节 统计关联到因果关联统计关联到因果关联 统计学关联因果关联40一、统计学关联 狭义的统计学关联（association）指分类资料的相关 广义的关联 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联第三节 统计关联到因果关联41 二、因果关联有时间先后的相关关系病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关防治措施与特定效应呈相关第三节 统计关联到因果关联42E与与D有统计
18、关联否有统计关联否有偏倚否有偏倚否有时间先后否有时间先后否图图10-4 因果关系判断进程因果关系判断进程提出假设提出假设排除偶然排除偶然排除虚假排除虚假前因后果前因后果第三节 统计关联到因果关联43 图图10-5 10-5 关联分类图关联分类图偶然偶然关联关联有统计学有统计学意义关联意义关联非因果关联非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）（选择、测量或混杂偏倚）因果关联因果关联（有时间先后）（有时间先后）间接因果关联间接因果关联（间接病因）（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）关联关联第三节 统计关联到因果关联44因果推断标准的发展因果推断标准的发展常用的因果推断标准常用的因
19、果推断标准病因推断标准应用举例病因推断标准应用举例第四节第四节 因果关联的推断标准因果关联的推断标准 45一、因果推断标准的发展一、因果推断标准的发展 Henle-Koch原理（原理（1882）Henle（1809-1885）Koch(1843-1910）Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设第四节 因果关联的推断标准46疾病患者中总是能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体疾病患者中分离
20、该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病能从患该病动物中分离到相同病原体第四节 因果关联的推断标准47美国美国“吸烟与健康报告吸烟与健康报告”委员会提出委员会提出（1964）(1)关联的时间顺序(2)关联的强度(3)关联的特异性(4)关联的一致性或可重复性(5)关联的连贯性或合理性第四节 因果关联的推断标准48防治效应推断标准的发展防治效应推断标准的发展从实验设计上大致可分成三个阶段：单纯时间前后的临床病例观察 指对处理前后比较或仅对处理后的单个或少数病例的临床观察，尤其是在传统医学的临床观察中。通过试验来尝试或证实特定疾病疗法的效果(培根)。第四节 因果关联的推断标准49多病例的分组比较
21、观察 指有处理组与比较组的临床观察18世纪 G.Berkeley 提出对照临床试验的观点18世纪 J.Lind 关于坏血病的治疗试验19世纪 KanehiroTakaki关于脚气病的治疗试验20世纪初 Goldberg 关于燥皮病的治疗试验 第四节 因果关联的推断标准50随机化对照临床试验(RCT)严格意义上的对照组（控制组）必须涉及随机分配Hill(RCT之父)1946年设计的链霉素治疗肺结核效果评价方案1970年代，RCT从框架设计、对象选择、资料分析以及结论推断形成评价防治效应的标准准实验设计（非随机化分配）,较多用于预防试验，但在随机化分配上存在可行性的问题第四节 因果关联的推断标准5
22、1二、常用的因果推断标准二、常用的因果推断标准 关联的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔第四节 因果关联的推断标准52关联的强度 关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致 第四节 因果关联的推断标准53关联强度的测定OR（病例对照研究）RR（队列研究）PF(实验研究）剂量-反应关系 生态学相关第四节 因果关联的推断标准54关联的可重复性 在不同的人群、地区和时间可以重复观察到特点观察性研究实验性研究可重复
23、性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设第四节 因果关联的推断标准55 关联的合理性解释与现有理论知识不矛盾（客观评价）高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 研究者的主观评价 吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变第四节 因果关联的推断标准56研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关 实验性研究观察性研究 有对照的研究无对照的研究 以个体为分析单位的研究以群组为分析单位（生态学）的研究。满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰第四节 因果关联的推断标准57第四节 因果关联的推断标准58三、病因推断标准应用举
24、例三、病因推断标准应用举例 第四节 因果关联的推断标准幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡59时间顺序的证据时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后第四节 因果关联的推断标准60关联强度的证据关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 可重复性证据可重复性证据 许多研究者得到相同结果第四节 因果关联的推断标准61合理性证据合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症实验研究（高论证强度
25、）的证据实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂第四节 因果关联的推断标准62 可以判定可以判定 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联63四、防治效应推断标准应用举例四、防治效应推断标准应用举例 时间顺序的证据时间顺序的证据 对于防治试验而言，处理与效应的前后时间顺序是比较明确的。第四节 因果关联的推断标准64效应强度的证据效应强度的证据 1990年代初Holzgreve等分析了5个随机化对照临床试验结果，显示老年高血压病人降压治疗可使总死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外发生率降低40%，使冠心病发病率降低15
26、%。McMahon等的meta分析和Lever等的综合分析也得到类似结果。第四节 因果关联的推断标准65可重复性证据可重复性证据 许多研究者得到相同结果。合理性证据合理性证据 我国进行的脑卒中后抗高血压治疗试验中，即使血压正常者进一步降低血压，也未见不利影响。HOT研究证实收缩压或舒张压从最佳值进一步降低，不会增加心血管病危险，并没有“J型曲线”存在的证据。第四节 因果关联的推断标准66研究设计类型的论证强度研究设计类型的论证强度 上述临床试验均为随机化对照试验，双盲、单盲或开放，达到较高的论证强度。从以上证据，可以判定老年高血压病人降压治疗可以降低心血管病发生和死亡的危险，可获得多方面的益处
27、。第四节 因果关联的推断标准67二二.致病因子致病因子1.1.生物致病因子生物致病因子2.2.物理致病因子物理致病因子3.3.化学致病因子化学致病因子68五、病因研究方法（一）描述疾病分布一）描述疾病分布（二）提出假说（二）提出假说常用的逻辑推理方法：常用的逻辑推理方法：1.求同法求同法 2.求异法求异法 3.同异并用法同异并用法 4.类比法类比法 5.剩余法剩余法 6.归纳统计推理归纳统计推理69（三）验证病因假说：即判断有无统计学联系。病例对照研究 队列研究 实验研究（四）排除虚假联系 设计不合理、各种偏倚引起 续发关联70 关联的分类关联的分类关联关联偶然关联偶然关联有有统计学意义关联统
28、计学意义关联虚假关联（选择、测量或混杂偏倚）虚假关联（选择、测量或混杂偏倚）因果关联因果关联（有时间先后）（有时间先后）间接因果关联间接因果关联（间接病因（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）图图10 10 关联分类总结关联分类总结71 联系：某2个事件经常伴随发生。统计学联系：以人群为对象，通过统计学方法进行检验证实的联系。偶然联系：经统计学方法检验无关联的联系。72统计关联到因果关联（2）E与与D有统计关联否有统计关联否有偏倚否有偏倚否有时间先后否有时间先后否图图9 因果关系判断进程因果关系判断进程提出假设提出假设排除偶然排除偶然排除虚假排除虚假前因后果前因后果73（
29、五）病因判定的标准1.关联的时间顺序2.关联的强度3.关联的可重复性4.关联的合理性5.结论的论证强度74（一）关联的时间顺序（一）关联的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前 实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔75石棉暴露 肺癌石棉暴露3年后发生肺癌 非石棉引起15-20年年例如 76（二）关联的强度（二）关联的强度 关联的强度越大，因果的可能性就关联的强度越大，因果的可能性就越大越大 混杂因素可能导致强关联和弱关联混杂因素可能导致强关联和弱关联 防治试验的绝对效应或归因比例指防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强标越大，因果性就
30、越强77 测定测定(1)OR、RR，PF（预防分数）或功效比例等(2)剂量-反应关系：等级OR或RR，各等级绝对效应，等级相关系数和积差相关系数等 (3)生态学相关：利用群组资料计算相关系数，反映分布的一致性78（三）关联的可重复性（三）关联的可重复性 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到 特点观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设79（四）关联的合理性 (1)解释与现有理论知识不矛盾 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 (2)研究者的主观评价 例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学
31、物质沉积在呼吸系统上引起癌变80（五）研究的因果论证强度（五）研究的因果论证强度 设计类型与它的论证强度密切相关 好类型应具备满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰81 研究设计类型 因果论证 强度 实实验验性性研研究究 随机化对照试验 强 多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验 中 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验 弱 观观察察性性研研究究 前瞻队列研究 强 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例）中 横断面研究（含巢式病例对照研究）生态学研究 弱 系列病例分析报告（无对照）表表3 3 研究设计与因果论证强度研究设计与因果论证强度 82
