1、第十七章第十七章HeredityI am the family face;Flesh perishes,I live on,Projecting trait and traceThrough time to times anon,And leaping from place to placeOver oblivion.The years-heired feature that canIn curve and voice and eyeDespise the human spanOf durance that is I;The eternal thing in man,That heeds no
2、 call to die.Thomas Hardy我是家族赐予的面庞肉体消逝，而我依在任时光荏苒地域轮转我独有的特性和模样永不消亡嗓音、眼神脸廓上岁月承继的特征藐视生的禁限代代相传这就是我：人之永恒全然不顾死神的召唤遗遗 传传种瓜得瓜种豆得豆什么是遗传？第一节第一节 概概 述述遗传流行病学的概念遗传流行病学的概念 疾病病因中遗传与环境相对意义疾病病因中遗传与环境相对意义 遗传流行病学的研究对象与内容遗传流行病学的研究对象与内容 一、一、遗传流行病学的概念遗传流行病学的概念研究与遗传有关的疾病在人群中分布、病因、以及制研究与遗传有关的疾病在人群中分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科订预防和控
3、制对策的学科着重研究疾病发生中遗传与环境因素所起的作用及其着重研究疾病发生中遗传与环境因素所起的作用及其方式、后果和预防控制方法方式、后果和预防控制方法与传统流行病学、医学遗传学、群体遗传学有区别与传统流行病学、医学遗传学、群体遗传学有区别 二、疾病病因中遗传与环境的相对意义二、疾病病因中遗传与环境的相对意义由遗传因素决定的疾病由遗传因素决定的疾病 血友病血友病A A、白化病、白化病基本上由遗传因素决定的疾病基本上由遗传因素决定的疾病 蚕豆病蚕豆病 多因子遗传病多因子遗传病 高血压、冠心病高血压、冠心病 基本上由环境因素决定的疾病基本上由环境因素决定的疾病 中毒中毒研究对象研究对象研究内容研究
4、内容三三、遗传流行病学的研究对象与内容遗传流行病学的研究对象与内容研究对象研究对象 单基因遗传病单基因遗传病 多基因（因子）遗传病多基因（因子）遗传病 染色体病染色体病 线粒体遗传病等线粒体遗传病等孟德尔遗传方式分类孟德尔遗传方式分类常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病X X伴性显性遗传病伴性显性遗传病X X伴性隐性遗传病伴性隐性遗传病Y Y伴性遗传病等伴性遗传病等研究内容研究内容家族聚集性家族聚集性?家族聚集性产生原因家族聚集性产生原因疾病在家系中传递方式疾病在家系中传递方式提出疾病预防策略和措施提出疾病预防策略和措施第二节第二节 研究方法研究方法资料来源
5、与收集资料来源与收集 分析方法分析方法 一、资料来源与收集一、资料来源与收集资料来源资料来源资料收集资料收集资料来源资料来源 家系调查家系调查 一般群体调查一般群体调查 特殊群体调查特殊群体调查 常规记录资料常规记录资料 资料收集资料收集结合流行病学及医学遗传学的方法进行结合流行病学及医学遗传学的方法进行访问访问临床检查临床检查实验室分析实验室分析严格标准严格标准注意点注意点要用到遗传学特有的各种参数要用到遗传学特有的各种参数家系调查可能涉及隐私家系调查可能涉及隐私二、分析方法二、分析方法家族聚集性分析家族聚集性分析双生子分析双生子分析养子和半同胞分析养子和半同胞分析系谱分析系谱分析分离分析与
6、遗传平衡定律的应用分离分析与遗传平衡定律的应用遗传度及其估计遗传度及其估计遗传与环境的交互作用分析遗传与环境的交互作用分析其它分析方法其它分析方法家族聚集性分析家族聚集性分析 比较患病率或发病率比较患病率或发病率 患者亲属患者亲属 一般人群一般人群 患者亲属患者亲属 对照亲属对照亲属 随亲缘系数随亲缘系数 而而 比较某些数量性状（血压水平等）比较某些数量性状（血压水平等）亲属对之间的相关亲属对之间的相关 非亲属对非亲属对双生子分析双生子分析 通过比较在相似或通过比较在相似或不同环境中成长起来的不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生子某一疾病或性状发生的
7、一致性，来判断遗传的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。与环境因素的作用。相似环境相似环境下成长的双生子性状差别下成长的双生子性状差别同卵双生子同卵双生子 环境因素环境因素异卵双生子异卵双生子 遗传、环境因素二者所致遗传、环境因素二者所致不同环境不同环境下成长的同卵双生子，某种性状下成长的同卵双生子，某种性状或疾病的不一致或疾病的不一致 环境因素环境因素 同病率同病率 指双生子中某疾病（或性状）的一致性指双生子中某疾病（或性状）的一致性%100DCC同病率共同罹患所研究疾病或表现所共同罹患所研究疾病或表现所研究性状的双生子对子数研究性状的双生子对子数双方表现不一致双方表现不一致的双生子对子数的
8、双生子对子数同卵双生子同卵双生子 异卵双生子异卵双生子 腭裂腭裂33.3%33.3%4.5%4.5%先心病先心病7.2%7.2%3.3%3.3%多指（趾）多指（趾）48.2%48.2%5.3%5.3%表表17-117-1 几种疾病双生子的同病率几种疾病双生子的同病率养子和半同胞分析养子和半同胞分析 l养子分析养子分析l通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。境因素
9、相对作用的大小。养子和半同胞分析养子和半同胞分析 l半同胞半同胞（half sibling）指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，分析根据半同胞中所研究疾病的患病情况，分析疾病或遗传性状来自父方或母方。疾病或遗传性状来自父方或母方。在美国南北战争时期，马丁与一在美国南北战争时期，马丁与一低能女子低能女子发生性发生性关系并生一子，随后子孙繁衍达关系并生一子，随后子孙繁衍达480480人，在调查到的人，在调查到的189189人中，人中，143143人为低能或犯罪者，仅人为低能或犯罪者，仅4646人正常。人正常。战争结束后，马丁又与一战争结
10、束后，马丁又与一正常女子正常女子结婚，该系子结婚，该系子孙达孙达496496人，均属正常。人，均属正常。典型的马丁家系典型的马丁家系 系谱分析系谱分析 目的目的 通过系谱分析初步判断某病为单基因遗传通过系谱分析初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病病还是多基因遗传病分析方法分析方法 将家系调查所获得的资料按一定方式将家系调查所获得的资料按一定方式绘成绘成系谱图系谱图（pedigree chart），），根据发病情况，根据发病情况，按遗传规律分析其表型及基因型按遗传规律分析其表型及基因型结果结果 符合孟德尔遗传方式，提示属单基因遗传符合孟德尔遗传方式，提示属单基因遗传病；不符合，与遗传因素相
11、关，可能多基因遗传病；不符合，与遗传因素相关，可能多基因遗传病病图图17-1 系谱图系谱图核心家系核心家系 系谱分析中仅包括父母及其子代系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系的小家系指示者指示者 在一个家系中表现型极端者，大多在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者为患者或某性状的表现者一个核心家系加上三位指示者，即组成一个一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位系谱分析单位附有附有指示者的核心家系指示者的核心家系是对多基因遗传病进是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位行系谱分析的理想单位分离分析与遗传平衡定律的应用分离分析与遗传平衡定律的应用分离分析（分离分析（segre
12、gation analysis）遗传平衡定律的应用遗传平衡定律的应用 分离分析分离分析检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式决定的理论分离比差异是否有显著性，判断所式决定的理论分离比差异是否有显著性，判断所研究疾病是否符合假定的遗传方式研究疾病是否符合假定的遗传方式分离比分离比 指患者在同胞总数中的比值指患者在同胞总数中的比值分析基础分析基础 假设患者均为杂合体，若群体中患者假设患者均为杂合体，若群体中患者是纯合体发病，以上方法可造成是纯合体发病，以上方法可造成较大偏差较大偏差。实例一实例一 疑为软骨发育不全的疑为软骨发育不全的100个家庭个家庭
13、 父母一方患病的家庭共有子女父母一方患病的家庭共有子女235人人 其中其中127人患病（观察值）人患病（观察值）试求证本病是常染色体显性遗传试求证本病是常染色体显性遗传？未见未见观察值与理论值差异有显著性观察值与理论值差异有显著性 表明表明该病符合常染色体显性遗传该病符合常染色体显性遗传根据常染色体显性遗传的特点根据常染色体显性遗传的特点此婚配型子女发病的概率约为此婚配型子女发病的概率约为0.5，预期为，预期为235/2=117.5子女 正常 患病 合计 观察值(O)108 127 235 理论值(E)117.5 117.5 235(O-E)2 90.25 90.25-(O-E)2 E 0.7
14、68 0.768 1.536 2=1.536 df=1 P0.05表表17-2 分离分析分离分析2检验整理表检验整理表 遗传平衡定律的应用遗传平衡定律的应用 遗传平衡定律遗传平衡定律（Hardy-Weinberg定律定律 ）在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率也将代选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率也将代代保持不变，成为遗传平衡的群体。代保持不变，成为遗传平衡的群体。设一对等位基因设一对等位基因A和和a（A为显性基因，为显性基因，a为隐性基因）为隐性基因）群体中的频率各为群体中的频率各为p
15、与与q，p+q=1 表表17-4 随机婚配子代基因型及其频率随机婚配子代基因型及其频率精子精子 A(p)a(q)卵子卵子A(p)AA(pp)Aa(pq)a(q)Aa(pq)Aa(qq)2)()(22)()()(2)(aAqpaaqAapqAAp?基因型频率的分布为：基因型频率的分布为：即即的展开式的展开式实例二实例二 黑酸尿症发病率为黑酸尿症发病率为1/1001/100万万 该病为常染色体隐性遗传病该病为常染色体隐性遗传病 基因型均为纯合子基因型均为纯合子aa(q2)根据根据Hardy-Weinberg定律：定律：x=q2=0.000001，q=正常显性基因频率正常显性基因频率p=1-q=1-
16、0.001=0.9991 杂合子频率杂合子频率2pq=210.001=0.002 该病发病率虽然仅为该病发病率虽然仅为1/100万万,在群体中杂合子即在群体中杂合子即 隐性基隐性基因携带者的频率达因携带者的频率达1/500001.0000001.0遗传度及其估计遗传度及其估计易患性与遗传度易患性与遗传度遗传度估计方法遗传度估计方法 易患性与遗传度易患性与遗传度易患性易患性（liability）在多因子遗传病中，在多因子遗传病中，遗传基础遗传基础和和环境因素环境因素的共同的共同作用决定了个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于作用决定了个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量患病的
17、属性变量阈值模型阈值模型（threshold model）患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值图图17-2 17-2 一般人群和患者亲属易患性分布图一般人群和患者亲属易患性分布图 G：一般人群；一般人群；R：患者亲患者亲属；属；T：阈值；阈值；Xg：一般一般人群易患性均值至阈值的人群易患性均值至阈值的正态离差；正态离差；Xra：患者亲属患者亲属易患性均值至阈值的正态易患性均值至阈值的正态离差；离差；A：患者易患性平患者易患性平均值；均值；ag：一般人群易患
18、一般人群易患性均值与患者易患性均值性均值与患者易患性均值的正态离差；的正态离差；qg：一般人一般人群患病率；群患病率；qra：患者亲属患者亲属患病率。患病率。一般人群一般人群患者亲属患者亲属GG RTqmA遗传度及其估计遗传度及其估计 遗传度遗传度（heritability，h2）指在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小指在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度。程度。环境因素）引起的差异（遗传因素异因遗传因素所引起的差100h2表表17-4 一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度一些常见多因子遗传病的发病率和遗传度 疾病或畸形疾病或畸形群体发病群体发病率率(%)患者一级亲属患者一
19、级亲属发病率发病率(%)遗传度遗传度(%)哮喘哮喘4.02080精神分裂症精神分裂症1.01080原发性高血压原发性高血压4-820-3062消化性溃疡消化性溃疡4.0837冠心病冠心病 2.5765脊柱裂脊柱裂 0.17476唇裂唇裂腭裂腭裂 0.04276遗传度估计方法Falconer 法法 现况研究资料现况研究资料 病例对照研究资料病例对照研究资料双生子法双生子法现况研究资料现况研究资料 假定假定A=样本中患者人数，样本中患者人数，N=样本含量样本含量q=患病率患病率=A/N，p=1-qX=人群易患性均值至阈值的正态离差人群易患性均值至阈值的正态离差a=患者易患性均值至群体均值的正态离差
20、患者易患性均值至群体均值的正态离差b=先证者与亲属之间的回归系数先证者与亲属之间的回归系数v=b的方差，并令的方差，并令 w=p/a2A，则：则：b=（Xg-Xra）/ag h2=b/R根据正态分布理论，给定一个频率根据正态分布理论，给定一个频率q，就可以测定就可以测定X及及a，查表查表b的方差的方差v=h2的标准误的标准误=R ra2gWa1VR为亲缘系数为亲缘系数一级亲属一级亲属=1/2二级亲属二级亲属=1/4三级亲属三级亲属=1/8各级亲属计算的遗传度各级亲属计算的遗传度（）h2的加权均值的加权均值 h2加权均值的标准误加权均值的标准误232221h,h,h232221232322222
21、121111)s()s()s()s(h)s(h)s(h 2322211111)s()s()s(S 实例三实例三先天性髋关节脱位患者各级亲属患病的频率先天性髋关节脱位患者各级亲属患病的频率群体频率群体频率qg=0.1%查表查表 xg=3.090、ag=3.367一级亲属一级亲属1777人中人中35人患病人患病qra=1.97%，则，则xra=2.060，ara=2.426 根据公式计算得：根据公式计算得：b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v=S(h2)=2 =0.041=4.1%本例一级亲属的遗传度为本例一级亲属的遗传度为61.2
22、4.1%也可计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别为也可计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别为45.69.8%和和46.426.3%00042.011222ragragAapawaV一、二、三级亲属的加权平均遗传度为（一、二、三级亲属的加权平均遗传度为（58.63.7）%h2的加权均值的加权均值h2加权均值的标准误加权均值的标准误%6.583.2618.911.413.264.468.96.451.42.61222222%7.33.2618.911.411222S病例对照研究资料病例对照研究资料 通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组,进行病例对照研
23、进行病例对照研究时，可用以下方法估计遗传度：究时，可用以下方法估计遗传度：式中式中PC为对照组亲属的不发病概率，为对照组亲属的不发病概率，PC=1-qcqc为对照组亲属的发病率为对照组亲属的发病率；XC为对照亲属易患性均值至阈值的正态为对照亲属易患性均值至阈值的正态离差；离差；ac为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的正态离差；正态离差；A为病例数；其余同前。为病例数；其余同前。cracc2aXXpr1h h2的 标 准 误：ra22c2Aapapr1hS 实例四实例四 谢宗孟等调查克汀病时发现谢宗孟等调查克汀病时发现 患者一级亲属
24、患者一级亲属1217人中有人中有49人发病，人发病，qra=0.0400 对照组一级亲属对照组一级亲属45076人中有人中有263人发病人发病qc=0.0058 由由qra得得Xra=1.751,ara=2.154,pra=1-qra=0.9600 由由qc得得 XC=2.524,ac=2.845,pc=1-qc=0.9942 r=1/2,代入公式得：代入公式得：因此，地方性克汀病的遗传度为因此，地方性克汀病的遗传度为544.54%。%02.54845.2751.1524.29942.02112h%54.449154.29600.0845.29942.0211222hS双生子法双生子法 对质量
25、性状的多因子遗传病可用以下方法估计。对质量性状的多因子遗传病可用以下方法估计。DZDZMZ2C1CCh 2标准误S(h2)=1MZMZ2DZ2DZDZ22DZMZn)C1(C.C11n)C1(C.)C1(C1 同卵双生同卵双生子对子数子对子数异卵双生异卵双生子对子数子对子数异卵双生子异卵双生子的同病率的同病率同卵双同卵双生子的生子的同病率同病率实例五实例五 303对双生子中对双生子中 同卵双生子同卵双生子201对中近视一致者对中近视一致者156对对 异卵双生子异卵双生子102对中近视一致者对中近视一致者47对对 本例近视的遗传度为本例近视的遗传度为596.57%780201156CMZ.，46
26、010247CDZ.%00.5946.0146.078.02h201)78.01(78.046.011102)46.01(46.0)46.01(78.01)(2222hS=0.0657 遗传与环境的交互作用分析遗传与环境的交互作用分析 分析基因（基因型）与环境因素在疾病发生中分析基因（基因型）与环境因素在疾病发生中的交互作用的交互作用（interaction）可揭示某易感基因与某环境因素在疾病发生中可揭示某易感基因与某环境因素在疾病发生中的交互作用方式及其强度的交互作用方式及其强度对病例对照研究设计二分变量的资料可整理对病例对照研究设计二分变量的资料可整理表表17-5 17-5 病例对照研究中
27、基因与环境的相互作用分析整理表病例对照研究中基因与环境的相互作用分析整理表*1：暴露 0：非暴露 实例六实例六 Hwang等以病例对照研究分析了母亲吸烟与等以病例对照研究分析了母亲吸烟与转化生长因子转化生长因子（TGF-）基因遗传变异的相互作用与腭裂的关系发现基因遗传变异的相互作用与腭裂的关系发现 单易感基因型阳性母亲的单易感基因型阳性母亲的OR=1.0 母亲吸烟但基因型正常母亲的母亲吸烟但基因型正常母亲的OR=0.9 既吸烟又易感基因型阳性母亲的既吸烟又易感基因型阳性母亲的OR达达5.5（95%CI：2.114.6）表明表明母亲吸烟与该易感基因型对腭裂的发生具有明显的协同效应母亲吸烟与该易感
28、基因型对腭裂的发生具有明显的协同效应表表17-6 母亲吸烟、母亲吸烟、TGF-多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析（八）其它分析方法 综合分离分析综合分离分析（complex segregation analysis）综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法 连锁分析连锁分析（linkage analysis）通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易
29、感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的分析方法上予以定位的分析方法连锁不平衡分析连锁不平衡分析（linkage disequilibrium）用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因等的特定等位基因等第三节第三节 遗传性疾病的预防遗传性疾病的预防 筛检筛检 遗传咨询与再发风险估计遗传咨询与再发风险估计 监测监测 一、筛一、筛 检检遗传病筛检遗传病筛检致病基因携带者筛检致病基因携带者筛检 遗传病筛检遗传病筛检 早发现、早诊断、早治疗遗传病患者
30、早发现、早诊断、早治疗遗传病患者 减少发病防止导致严重危害的有效方法减少发病防止导致严重危害的有效方法 致病基因携带者筛检致病基因携带者筛检致病基因携带者致病基因携带者 表现型正常，但携带致病遗传物质，表现型正常，但携带致病遗传物质，能传递给后代使其发病者能传递给后代使其发病者意义意义 1.1.婚姻和生育指导婚姻和生育指导,减少此类疾病发生减少此类疾病发生 2.2.预先控制发病诱因预先控制发病诱因,防止疾病发展防止疾病发展 3.3.有助于确诊疾病有助于确诊疾病,进行遗传咨询进行遗传咨询二、遗传咨询与再发风险估计二、遗传咨询与再发风险估计 遗传咨询的概念遗传咨询的概念 再发风险估计再发风险估计
31、应用遗传学与临床医学的基本原理与技应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护等予以指导等予以指导 遗传咨询的概念遗传咨询的概念 单单基因遗传病基因遗传病 多因子遗传病发病规律多因子遗传病发病规律 再发风险估计再发风险估计单单基因遗传病基因遗传病孟德尔定律孟德尔定律 Bayes逆概率定理逆概率定理多因子遗传病发病规律多因子遗传病发病规律患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定关系受亲属亲缘关系影响，亲属中亲缘关系越近，发病率再发风险受病情的影响，病情重者，再发风险率在一个家庭中，罹患成员越多，再发风险再发风险与疾病的性别比率有关遗传性疾病监测内容遗传性疾病监测内容 人群环境、遗传素质、疾病人群环境、遗传素质、疾病人类群体遗传素质监测内容人类群体遗传素质监测内容 遗传性突变、生殖细胞突变、体细胞突变遗传性突变、生殖细胞突变、体细胞突变监测的主要指标监测的主要指标 突变率突变率 监监 测测
