1、通心络胶囊在缺血性脑卒中治疗中的作用张震中张震中新疆医科大学附属中医医院神内二科新疆医科大学附属中医医院神内二科 2脑卒中的流行病学及机制研究脑卒中药物治疗现状及疗效评价脑卒中防治新途径微血管保护通心络防治脑梗死研究12432缺血性卒中约占卒中总数的80%出血性脑卒中约占脑卒中总数20%缺血性脑卒中约占脑卒中总数80%Lancet Neurol.2003,2:43-533卒中死亡率Lancet Neurol.2009 Feb 20 脑卒中高发病率、高致残率我国是脑卒中高发大国，约有700万患者，每年新发病200万，死亡150万1我国人群卒中的发病率和死亡率均高于国际水平，卒中发病率约250/1
2、0万人2脑卒中的致残率高，70%80%的患者因为残疾不能独立生活1我国脑血管病的发病率和死亡率大大高于心血管疾病，是后者的5倍21中国心血管病报告，20112中国脑卒中康复指南，20112008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果微血管损伤是发生脑梗死的重要病理基础J Neurol Neurosurg Psychiatry,1998,65(1):1.注：在脑血管闭塞后，局部脑组织发生一系列生化改变，在缺血发生数分钟内脑细胞损伤的机制主要是氧和能量的消耗；在数小时内主要是兴奋性氨基酸的释放；在数天时主要是炎症反应和细胞凋亡。这些生化反应介导了神经细胞的死亡，其过程称为缺血瀑布
3、。微血管损伤启动缺血瀑布神经元损伤脑梗死治疗策略迅速复流减少再灌注损伤抑制缺血级联反应神经保护溶栓抗血小板等血栓、栓子脑血管堵塞缺血损伤血液成分脑组织7溶栓治疗不能解决微血管损伤问题溶栓治疗血管再通 梗塞扩大缺血半暗带恢复无效灌注有效灌注微血管堵塞血液仍不能有效供应脑组织再灌注损伤神经损伤加重微血管内皮细胞是再灌注损伤的重要部位不解决微血管损伤，单独针对神经元的保护剂不能有效治疗脑梗死 经基础与临床研究证实：目前有160余种神经保护剂曾用于缺血性脑梗死的治疗，但目前尚无一种药物能达到循证医学临床推荐应用的级别。在缺血性中风过程中,神经血管单元的微血管组分损伤导致了神经元的损伤。这也可以解释单独
4、针对神经元的保护剂却不能实现临床上抗中风的作用。寻找有细胞和血管双重保护作用的全程理想的神经保护药物是目前亟待解决的问题。中国临床药理学与治疗学.2008.13(7):813-8212013年，NEJM杂志上发表了几项大型试验的研究结果 3项关于急性缺血性脑卒中（AIS）的血管再通试验，及2项经皮卵圆孔未闭（PFO）封堵术预防栓塞性卒中试验，均未能得到优于现有药物治疗的疗效。相反Lancet Neurol杂志上发表的一项神经保护试验，却打破了传统上认为的其对人类脑卒中无益的理论-提供了疗效证据，从而对神经保护和血管内治疗的发展前景提供有益的影响。IMS III 期试验和SYNTHESIS Ex
5、pansion试验均表明一旦阻塞动脉的再通较迟，则无效动脉再通是改善AIS患者预后的重要手段，目前，静脉给予组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）是一种广泛认可的再灌注治疗方式。但是在卒中发作6小时内，t-PA再通效率仅有40%-50%。如果闭塞发生在颈内动脉或大脑中动脉近端，则再通效率更低。2013年研究结果 纳入了656例病人，旨在比较卒中发作3小时内，接受静脉溶栓联合动脉内介入治疗与单独标准静脉注射t-PA溶栓的疗效。该试验的主要结局是：治疗90天后改良版Rankin量表得分（mRS）2，即功能上独立。该研究最初计划招募900名患者，但因其未能取得预期的临床收益而提前停止。尽管血管内介入治疗有
6、更高的再通效率，但是656名患者的预后，在联合血管内介入治疗和单独静脉t-PA治疗两组内是相似的。IMS III 期试验SYNTHESIS Expansion试验 纳入362名患者，在发病4.5小时内，随机的通过血管内介入或静脉t-PA进行治疗。主要结局事件为：3个月随访时mRS分值在0-1之间（无临床显著残疾）。血管内介入治疗组，在卒中发病至开始治疗的中位时间是3.75小时，而静脉t-PA治疗组相应的中位时间为2.75小时。遗憾的是，最终结果表明血管内介入治疗并不优于静脉t-PA标准治疗。尽管理论上，血管再通有助于AIS的预后，而血管内介入治疗可以得到更高的再通率。但是上述的，发表在2013
7、年NEJM杂志上的两项试验结果显示，血管内介入治疗有效的前提是在可挽救的脑组织仍然存在的情况下；如果血管内介入治疗时间较迟，则尽管其再通效率很高，也无法取得预期疗效。近几年的研究成果发人深省，提示关于卒中预防方法一定要符合科学严谨性，尽管许多方法已经在常规治疗中被直观的接受。不过，上述所讨论的每项进步都将有益于接下来研究卒中的试验，并最终改善卒中患者预后。颅内侧枝循环是维持脑功能正常活动的重要基础 如果其中的某一支血管闭塞或狭窄，就会出现特定区域的灌注不足而导致神经功能障碍，但是这并不意味着血管闭塞就会出现症状，颅内外有丰富的侧枝循环途径，可以通过侧枝循环来弥补特定区域的灌注不足，而不出现临床
8、症状。侧枝循环的途径主要途径 Willis环、皮层软膜代偿、颅内外的吻合以及一些肌支等特殊途径的代偿。颅内血管闭塞或狭窄后代偿途径 前循环系统动脉闭塞后代偿循环 后循环系统动脉闭塞后代偿循环 主动脉弓相关血管闭塞后代偿循环前循环系统动脉闭塞后代偿循环 一侧颈内动脉完全闭塞，可以通过Willis环和其他动脉的皮层软膜动脉代偿，如果代偿不足，就会出现临床症状。根据解剖学基础，代偿循环可以来源于：患侧A1段和前交通动脉发育良好，通过前交通动脉可以完全代偿对侧半球血供。如果A1段发育不好，通过患侧大脑前动脉和后交通动脉以及大脑后动脉皮层软膜动脉代偿。前交通动脉和患侧后交通动脉联合供血。如果前交通动脉发
9、育不好，单独通过患侧后交通动脉、大脑后动脉代偿。同侧颈外动脉。通过Willis 环代偿 图1-A（前后位）图1-B（侧位）图1-C 对侧颈内动脉造影显示通过发达的前交通动脉向对侧供血，两侧M3段几乎在同一时间显示，说明代偿较充分。图图1-1-A图图1-1-B图图1-1-C通过Willis 环代偿 图1-D，1-E显示左侧椎动脉造影通过后交通动脉（箭头）向患侧大脑中动脉（双箭）代偿供血。通过软膜动脉代偿 图图1-1-D图图1-1-E 通过Willis 环代偿 血管造影显示左侧颈内动脉眼动脉远端完全闭塞，同侧颈外动脉无代偿（A,B)图图1-2-A图图1-2-B通过Willis 环代偿 椎动脉造影见
10、右侧大脑后动脉通过颞下动脉通过软膜动脉和右侧大脑中动脉皮层分支吻合(C)。患侧大脑前动脉通过前交通动脉代偿供血。右侧大脑中动脉供血额顶叶来源于患侧大脑前动脉软膜吻合，颞叶供血来源于右侧大脑后动脉软膜动脉，在动脉晚期更加清楚显示软膜吻合（D）图图1-2-C图图1-2-D通过Willis 环代偿 血管造影显示左侧颈内动脉在后交通动脉以远完全闭塞，患侧半球内侧面以及顶叶血供来源于侧大脑后动脉顶支、脉络膜后内侧和脉络膜后外侧动脉。颞叶和半球外侧面血供通过颅底穿支与患侧大脑中动脉M2段皮层动脉吻合（箭头）。颞叶底面血供由颞后下动脉供血图 图图1-3-A（左颈内动脉前后位）（左颈内动脉前后位）图图1-3-
11、B（左颈内动脉前后位晚期）（左颈内动脉前后位晚期）通过Willis 环代偿 图图1-3-C 图图1-3-D 通过Willis 环代偿 图图1-3-E 图图1-3-F通过颈外动脉代偿 如果如果Willis环和软膜动脉的代偿不足，环和软膜动脉的代偿不足，颈外动脉代偿就非常重要。颈外动脉代偿就非常重要。通过颈外动脉代偿 血管造影显示左侧颈内动脉完全闭塞（A），患侧颈内动脉颅内代偿主要通过同侧颈外动脉圆孔动脉、脑膜中动脉等脑膜支代偿（B,C）。图图1-4-A通过颈外动脉代偿 图图1-4-B图图1-4-C复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 血管造影显示右侧大脑中动脉M1远端高度狭窄（A，箭），左侧颈
12、内动脉起始段完全闭塞，左侧颈外动脉起始段高度狭窄（B）。右侧MCA部分供血来源于同侧大脑前动脉以及椎动脉（A，D，E,F）。左侧半球血供来源于患侧颈外动脉、椎动脉（C，D）。图图1-5-A复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 图图1-5-C图图1-5-B复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 图图1-5-E图图1-5-D复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 图图1-5-F复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 大脑中动脉急性闭塞:血管造影显示左侧大脑中动脉急性血栓形成（A，C）。在晚期可以看到从患侧大脑前动脉软膜动脉吻合闭塞远端大脑中动脉皮层动脉（B，D）图图1-6-A复杂的动脉粥样硬化性
13、颅内动脉狭窄的代偿 图图1-6-B图图1-6-C图图1-6-D复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 双侧大脑中动脉重度狭窄:MRI显示右侧底节区小梗塞灶。双侧大脑中动脉供血区主要代偿来源于同侧大脑前动脉（B）和大脑后动脉软膜吻合（D，箭）。图图1-7-B图图1-7-A复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 图图1-7-D图图1-7-C复杂的动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 双侧大脑前动脉闭塞:CT显示左侧额叶内侧面低密度灶，血管造影显示右侧A1不发育，双侧大脑前动脉闭塞，左侧大脑中动脉通过额叶软膜动脉代偿供应大脑前动脉（半球内侧面）。椎动脉造影显示后胼周动脉有少量代偿。图图1-8-A复杂的动
14、脉粥样硬化性颅内动脉狭窄的代偿 图图1-8-B图图1-8-C图图1-8-D少见吻合 颈外动脉闭塞后由眼动脉脑膜动脉代偿。颈总动脉侧位像显示眼动脉脑膜支与脑膜中动脉吻合后（箭头）逆行充盈同侧颈外动脉（A，C）。晚期可见颈外动脉完全显影（B）。图图1-9-A少见吻合 图图1-9-B图图1-9-C后循环系统动脉闭塞后代偿循环双侧椎动脉闭塞后椎基底供血代偿来源于：双侧的后交通动脉；颈外动脉；少见的有锁骨下动脉的分支和脊髓前动脉等。这些代偿主要来源于动脉之间潜在的吻合。椎动脉在进入枕骨大孔之前，发出肌支供应颈后深层肌肉。这些肌支与颈外动脉的枕动脉、腭动脉、锁骨下动脉的颈深动脉都有吻合。椎动脉的脑膜支与枕
15、动脉的脑膜支在后颅窝的硬脑膜内也有吻合。如果双侧椎动脉颅内段闭塞位置在小脑后下动脉远端，小脑后下动脉在代偿中也起到关键的作用。颈外动脉代偿 双侧椎动脉闭塞后椎基底动脉通过枕动脉吻合：MRI（图2-1A）示脑干有梗塞灶。血管造影显示双侧椎动脉完全闭塞（图2-1B）。右侧颈总动脉造影见椎基底动脉显影（图2-1C，箭头），右侧颈外动脉造影见右椎动脉通过颈部肌支和枕动脉肌支吻合（图2-1D,E 箭头）图图2-1A图图2-1B颈外动脉代偿 图图2-1C图图2-1D肌支吻合代偿 造影见双侧椎动脉闭塞（图2-A,B），基底动脉通过颈深动脉肌支代偿（2-2A-B）图图2-2A,B后交通动脉代偿 主动脉弓造影显
16、示右侧椎动脉闭塞，左侧椎动脉造影显示自小脑后下动脉远端完全闭塞，左侧颈内动脉造影见椎基底动脉系统由左侧后交通动脉完全代偿图图2-3A后交通动脉代偿 图图2-3B图图2-3C脊髓前动脉代偿 颈内动脉系统血管造影显示双侧后交通动脉发育不良，左侧椎动脉完全闭塞。右侧椎动脉起始段狭窄，而且其颅内段闭塞（箭头所示），基底动脉由右椎动脉颅外段发出的脊髓前动脉逆行代偿。颈深动脉代偿 造影显示右侧椎动脉完全闭塞，左侧椎动脉迂曲，右颈深动脉代偿向基底动脉供血。基底动脉闭塞 MRI显示脑干梗塞（2-7A），MRA显示基底动脉闭塞（2-7B,C）。血管造影显示基底动脉中下段完全闭塞，基底动脉上段由右侧小脑后下动脉代
17、偿供血，双侧小脑后下动脉对脑干和小脑的血供起到关键的作用（2-7D-G），右侧小脑后下动脉通过软膜动脉与小脑上动脉吻合（2-7E）图图2-7A图图2-7B基底动脉闭塞图图2-7D图图2-7C基底动脉闭塞图图2-7E图图2-7F基底动脉闭塞 基底动脉闭塞代偿:血管造影显示基底动脉中下段闭塞，双侧小脑后下动脉代偿供应双侧小脑半球以及脑干（2-8A-C），可以看到小脑后下动脉与小脑上动脉吻合动脉（箭头）。双侧大脑后动脉由左侧后交通动脉代偿。图图2-8A基底动脉闭塞图图2-8D图图2-8C图图2-8B主动脉弓相关血管闭塞后代偿循环 主动脉弓上大的血管分支有无名动脉、左侧颈总动脉、左侧锁骨下动脉，这三支
18、主要血管的急性闭塞都会导致颅内严重缺血而出现症状，如果血管逐渐闭塞而建立足够侧枝循环，患者症状就会较轻或在相当长的时间内没有任何临床症状。这些侧支循环来源于Willis环、颈外动脉分支、颈部肌支等。保护缺血区微血管功能和结构的完整性为脑梗死最重要的治疗途径保护缺血区微血管完整性血管保护神经保护减少再灌注损伤促进侧支循环建立促进治疗性血管新生黄如训,等.中国神经精神疾病杂志,2004,30(4):315-316 策略转变-以血管保护为核心的神经保护针对以上脑梗死治疗效果不理想的现状，研究焦点从溶栓治疗和神经元保护转向对神经元、微血管和支持细胞复合体的保护；2003年亚裔美国科学家Lo提出了神经血
19、管单元的概念；2010 年Spence 等提出了卒中治疗的新观念:卒中的治疗应从治疗危险因素转变到动脉粥样硬化管理的模式，强化了血管管理的理念。N Engl J Med,2006,354:553-555J.David Spence,et al.Stroke.2010;41。缺血区微血管保护-脑梗死治疗的新途径吴以岭.疑难病杂志.2006,5(5):356-358通心络内皮细胞介导微血管保护n保护微血管完整性n促进侧支循环建立n促进治疗性血管新生神经保护n保护神经元超微结构n抑制神经元调亡n减少再灌注异常区域面积，增加脑血供，有效改善临床症状n减少脑梗死患者神经功能缺损，提高日常生活质量n减少脑
20、梗死患者心脑血管事件的发生率改善脑血循环减少神经功能缺损络病是各种致病因素损伤络脉引起的病理变化，是广泛存在于多种难治性疾病中的病理状态经 脉络脉络脉气络经气环流系统脉络心脉血液循环系统气络NEI网络脉络血管系统络病理论体现了微血管保护的内函经络结构络脉分类及功能吴以岭.络病学（全国高等中医药院校教材）,2006,2159“搜剔疏通”治疗新观念诠译微血管保护“通心络治疗冠心病的研究”获2000年国家科技进步二等奖络气虚滞疏畅络气人参、降香剔除络瘀 水蛭、土鳖虫 搜风解痉蜈蚣、全蝎、蝉蜕通心络 神经体液、血管内皮、外膜损伤易损斑块、冠状动脉硬化（久病久痛）脉络瘀阻脉络绌急（卒然而痛）脉络瘀塞冠状
21、动脉、微血管痉挛急性心梗无复流、再灌注微血管损伤保护缺血区皮层微血管超微结构假手术组微血管横切面呈椭圆形,内皮细胞扁平，表面平滑，管腔较宽，基底膜完整。模型组微血管管腔变形狭窄，基膜不完整，管周有严重水肿表现。通心络组可明显改善微血管超微结构变化。吴以岭,等.中华神经科杂志,2007,40(1):54-58.假手术组模型组通心络组MK801剂量组增加缺血区皮层微血管数目ShamModleTXLlTXLsMK-8010246810121416aaaaaaaaaaaacaaccaaccaaccaaccaabbccaabbccaabbccaabbccaabbcc*microvessel densit
22、y Isch6h Isch12h Isch24h Isch48h Isch72h与模型组比较，治疗组各时段皮层中因子表达均明显增多(P0.01)，通心络组优于对照组（P0.01），表明通心络可明显增加脑梗死缺血区皮层微血管数目。假手术组通心络组MK-801组模型组缺血后24h皮层微血管数目的表达吴以岭,等.中华神经科杂志,2007,40(1):54-58.促进缺血区治疗性血管新生微血管计数显示:通心络组缺血14d和28d时缺血周边区微血管计数均明显多于相应时间对照组梅元武,等.医药导报.2009,28(2):182-1841009080706050缺血周边区微血管密度通心络组对照组P0.05P
23、0.05P0.05术后1天术后14天术后7天术后28天保护神经元超微结构假手术组模型组通心络大剂量组MK801剂量组与假手术组比较，模型组大量神经元受损，粗面内质网明显扩张，水肿，脱颗粒，线粒体肿胀，嵴断裂，溶解，消失，出现胞质空泡化等。通心络组可明显改善上述神经元超微结构变化，其中以大剂量组改善最为明显。吴以岭,等.中华神经科杂志,2007,40(1):54-58.促进星形胶质细胞增殖加强突触重建和功能修复脑梗死5d时，梗死灶周GFAP呈弱表达脑梗死15d时，梗死灶周GFAP明显升高脑梗死15d时，梗死灶周突触素呈弱表达脑梗死15d时，梗死灶周突触素明显升高通心络组脑梗死周边区胶质纤维酸性蛋
24、白和突触素表达星形胶质细胞数目突触数目电镜观察10d、15d脑梗死周边区星形胶质细胞、突触数目均明显高于对照组(P0.01)孙圣刚，等.疑难病杂志.2009,8(5):269-272降低神经细胞凋亡百分率吴正国,等.中国神经免疫学和神经病学杂志.2007,14(5):284-288各时间点，与模型组比较，通心络治疗组、MK 801组均可明显降低缺血后大鼠脑神经细胞凋亡百分率(P0.05，P0.01)，通心络大剂量组效果尤为显著(P0.01)通心络改善急性脑梗死患者脑组织血流量董为伟,等.重庆医学.2006,35(4):355-358SPECT直观发现，通心络治疗后核素显像较治疗前有明显改善，通
25、心络组治疗后较治疗前ROI区域平均放射性计数在患、健侧均有显著性差异，P0.05，说明局部脑血流有显著改善。同时患者神经功能缺损评分亦有显著改善。通心络对急性脑梗死患者局部脑血流的影响通心络组丹参组左顶叶血流灌注下降左顶叶血流灌注改善孙晓江.中国老年病学杂志.2006,26(6):741-743通心络治疗前后脑组织供血改善情况SPECT观察发现，通心络胶囊治疗组能明显改善脑梗死患者脑部的血供，从而有助于改善患者的神经功能缺损。通心络改善脑梗死患者脑组织供血治疗前治疗后减轻再灌注损伤陈生弟,等.神经病学与神经康复学杂志,2008,5(3):163-166 I-R对照组通心络治疗组通心络预防组I-
26、R对照组通心络治疗组通心络预防组梗塞超氧化物歧化酶含量梗塞侧谷胱甘肽过氧化氢酶含量梗塞侧NO含量梗塞侧丙二醛含量减少灌注异常区域面积血流灌注异常区域变化面积比较（64排CT）40例发病时间小于24h的急性缺血性脑血管病患者随机分成2组，治疗组在常规西药治疗基础上给予通心络，4粒/次，3次/日；对照组仅给予常规西药治疗，疗程3周。黄一宁.实用中西医结合临床.2007,7(2):12-13.3000600090007118灌注异常区域面积减少值通心络组对照组8735P0.05改善神经功能缺损360例脑梗死患者采多中心、前瞻性随机对照临床研究，分为治疗组和对照组，通心络组3月、6月、12月barth
27、el 指数评分显著高于常规西药治疗组，均P0.05；28天、3月、6月、12月神经功能缺损评分显著高于常规西药常治疗组，均P0.05。Barthel 指数评分神经功能缺损评分（欧洲脑卒中评分）周东,等.华西医学.2008,23(5):945-946独特的三重保护作用血管保护血液保护缺血组织保护改善内皮功能障碍稳定粥样斑块解除血管痉挛保护微血管的完整性促进治疗性血管新生降脂、抗凝增强纤溶活性抑制血小板黏附聚集抑制血栓形成改善血液流变学心肌组织保护脑组织保护其他组织保护三重保护满足治疗及预后治疗目标l保护缺血区皮层血管超微结构l增加缺血区皮层微血管数目l保护缺血区治疗性血管新生l保护神经元超微结构预后目标l减轻再灌注损伤l减少灌注区异常面积l改善神经功能缺损良好的安全性通心络血液保护、血管保护、缺血组织保护三重保护，心脑血管病防治基础用药脉络学说指导开创心脑血管病防治新途径的科技中药
