1、间质性肺疾病与 间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病。200多种疾病。共同特征 临床特征缓慢进展，渐进性劳力性气促。病理特征限制性通气功能障碍拌弥散功能降低，低氧血症，最终致呼吸衰竭。X线特征双肺弥漫性病变，弥漫性肺纤维化，蜂窝肺。ILD是以肺泡壁为主并包括肺泡周围组织及其相邻支持结构病变的一组疾病群,病因近200种。由于多数ILD病变不仅仅局限于肺泡间质,而可累及肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞和细支气管,并常伴有肺实质受累如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等改变,故也称为弥漫性实质性肺疾病(Diffus
2、e Parenchymal Lung Disease,DPLD),因此ILD与DPLD所含的概念相同,是所有弥漫性间质性肺病的总称。以前弥漫性间质性肺疾病+弥漫性实质性肺疾病=弥漫性肺疾病 现在弥漫性间质性肺疾病=弥漫性实质性肺疾病中华医学会呼吸病学分会ILD学组组织国内10家医学院附属医院或教学医院对19902003年间收治的ILD患者资料进行初步调查结果.诊断分类与年龄分布 国内10家医院自19902003年间共收治ILD患者2764例,其中60%大于50岁,这说明ILD主要影响年龄较大人群。在这些患者中,特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎(IPF/UIP)697例(25.2%),结缔组织疾
3、病相关ILD(CTDILD)421例(15.2%),结节病140例(5.1%),外源性过敏性肺泡炎(EAA)99例(3.6%)。IPF和CTDILD患者发病年龄偏大,50岁以上发病的比例分别是70%和60%。结节病和EAA患者相对年轻,50岁以下发病的比例分别是75%和60%。值得注意的是,近半数ILD患者未能接受诊断分类,提示我们需要提高对ILD的认识与诊断水平。住院人数年度变化 19902003年,ILD住院人数逐年增加,尤其是2000年后增加明显。1990年56例,约占呼吸科住院人数的2%,全院住院人数的1。2003年增加到485例,上述2个比例升至4.7%和2.5。这一方面反映了对IL
4、D认识和诊断水平的提高,另一方面可能也提示ILD发病率确有上升趋势。诊断情况 19902003年,2/3以上的ILD病例通过临床资料分析获得诊断,应用支气管肺泡灌洗(BAL)和支气管镜肺活检协助诊断者566例(22%),且大部分是2000年后的病例。胸腔镜和开胸肺活检总例数分别为107例(4%)和79例(3%),从1990年的0例增加到2003年的34例和22例。这些新技术的开展使得ILD的诊断更加明确。通过外科肺活检确诊ILD共151例,其中UIP为33.1%,非特异性间质性肺炎(NSIP)为23.2%,特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎为13.2%,特发性脱屑性间质性肺炎为4%,呼吸性细支
5、气管炎伴间质性肺病为3.3%,CTDILD为6.6%,结节病为5.3%,其他11.3%。19902003年期间,ILD发病6个月内确诊的例数逐渐增多,2003年为231例,占全年ILD总例数的45.6%。肺实质各级支气管和肺泡结构。肺间质肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴管组织。正常肺间质的成分细胞和细胞外基质。细胞成分约75%，间叶细胞、炎症细胞、免疫活性细胞。其中间叶细胞包括成纤维细胞、平滑肌细胞、血管周围细胞。成纤维细胞包括难以分类的间质细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞。炎症及免疫活性细胞包括单核巨噬细胞、淋巴细胞、肥大细胞。细胞外基质（ECM）包括基质和纤
6、维成分。基质（基底膜）由糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成。纤维成分胶原纤维、弹力纤维。间质腔（肺泡间隔）相邻肺泡之间的空隙。内有毛细血管和淋巴管分布。肺毛细血管内皮细胞和基底膜。内皮细胞连接疏松，有利于液体和蛋白质进入间质腔。薄层腔在间质腔内，部分毛细血管紧贴肺泡壁即薄层腔，有利于气体交换。厚层腔部分毛细血管与肺泡壁之间有一定的间隙即厚层腔。有利于间质液的储存和血管间质腔肺泡之间液体移动的调节。间质腔内有淋巴管终端，吸引腔内的水分和蛋白质，维持间质腔的储水量，防止间质 和肺泡水肿。共同点肺实质和肺间质都有不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。根据免疫效应细胞的比例不同
7、，ILD的炎症分两类型。中性粒细胞肺泡炎特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。淋巴细胞性肺泡炎肺结节病、铍肺、过敏性肺炎等。炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌的介质和细胞因子在肺纤维化的发病上起重要作用。活化肺泡巨噬细胞中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL1、IL8、黏附因子。活化T淋巴细胞单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL2。中性粒细胞胶原酶、弹性蛋白酶、氧自由基。损伤的肺泡上皮细胞TNFa、TGFb、IL8。均参与损伤与修复过程。炎症阶段早期去除病因或有效治疗，可逆转。炎症持续，导致肺结构破坏和纤维组织
8、增生，形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺改变。按发病的急缓分类急性 亚急性 慢性 按病因明确分类病因已明 病因未明 病因已明 一、职业/环境 1，无机粉尘（硅沉着病、石棉肺、煤肺、铍肺）2，有机粉尘吸入导致的外源性过敏性肺泡炎（霉草肺、蔗肺、蘑菇肺、伺鸽肺）3，有害气体和烟雾（二氧化硫、氮氧化物金属氧化物、热源树脂）二、药物 1，抗肿瘤药物（博来霉素、丝裂霉素、白消安、甲氨蝶呤）2，心血管药物（氨碘酮）3，抗癫痫药物（苯妥因钠、卡马西平）4，其他药物（呋喃妥因、柳氮磺胺嘧啶、口服避孕药、海洛因、口服降糖药、三环类抗抑郁药）三、治疗诱发 1，氧中毒 2，放射线照射 四、感染（血播型 卡氏肺囊虫病、病毒
9、性肺炎、肺部真菌感染）五、慢性心脏病（肺水肿）六、肿瘤（癌性淋巴管炎）七、其他（慢性肾率、移植排斥反应）病因未明 一、特发性间质性肺炎 1,特发性肺纤维化(IPF)2,非特异性间质性肺炎(NSIP)3,隐源性机化性肺炎(COP)4,急性间质性肺炎(AIP)5,脱屑型间质性肺炎(DIP)6,呼吸性细支气管炎性间质性肺病(RBILD)7,淋巴性间质性肺炎(LIP)二、结节病 三、结缔组织相关的ILD RA、PPS、SLE、PM/DMMCTD、AS 四、肺血管病相关的ILD Wegener肉芽肿、ChurgStrauss综合征、坏死性结缔组织样肉芽肿病（NSG）五、淋巴细胞增殖性疾病相关性的ILD
10、淋巴瘤样肉芽肿 六、肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）七、遗传性疾病相关的ILD 家族性肺纤维化、结节性硬化病、神经纤维瘤病 八、肺泡充填性疾病 肺泡蛋白沉积症、肺泡微石症、肺含铁血黄素沉着症 九、其他ILD ARDS2 病变分布:多为双侧弥漫性,相对对称,单侧分布少见。胸部X线呈游走性浸润影提示变应性肉芽肿性血管炎、变应性支气管肺曲菌病、慢性嗜酸细胞性肺炎。隐源性机化性肺炎(COP)1，抗肿瘤药物（博来霉素、丝裂霉素、白消安、甲氨蝶呤）通过外科肺活检确诊ILD共151例,其中UIP为33.炎症细胞少，局限在胶原沉积区后蜂窝肺区。该病多见于中年人,发病时间较短,平均少于3个月。肺泡壁增厚，伴有胶原
11、沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。病变在肺内分布不一，可在同一视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。纤维成分胶原纤维、弹力纤维。动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症,而二氧化碳潴留罕见。HRCT常表现为双肺弥漫分布的磨玻璃样阴影和模糊的网状小结节影,可见囊状影和蜂窝影,可伴有肺大泡或小叶间隔增厚,偶可见广泛片状实变影。肺实质各级支气管和肺泡结构。三，非特异性间质性肺炎(NSIP)活化肺泡巨噬细胞中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL1、IL8、黏附因子。(4)治疗满18个月以上的患者,继续治疗应个体化。3、如何对特发性间质性
12、肺炎进行鉴别诊断肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(依那西普)的期临床试验已完成,结果显示对于治疗的观察终点(肺功能指标)并无显著改善,但似乎可以延长疾病进入急性期的时间。上述药物可以单独或联合应用,其使用剂量和疗程应视患者的具体情况而定。肺间质肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴管组织。目前,呼吸病学界一般均采用2002年由美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸病学会(ERS)推荐的DPLD和特发性间质性肺炎的分类方法 已知原因的DPLD,如药物及与结缔组织病相关和与环境相关的间质性肺病等;肉芽肿性DPLD,如结节病和外源过敏性肺泡炎等;罕见但具有临床病理学特征的DPLD,
13、如淋巴管平滑肌瘤病,朗格罕细胞增生症和肺泡蛋白沉着症等;特发性间质性肺炎。一、病史 二，胸部影象学检查:胸片HRCT 三、肺功能检查 四、支气管肺泡灌洗检查（BALF）五、肺活检1,经纤支镜行支气管肺活检（TBLB）2,外科肺活检（SLB），包括开胸或胸腔镜肺活检 六、全身系统检查 关于ILD的诊断,需依靠病史、体格检查、胸部X线检查(特别是HRCT)和肺功能测定来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点:明确是否是弥漫性间质性肺病(ILD/DPLD);明确属于哪一类ILD/DPLD;如何对特发性间质性肺炎(P)进行鉴别诊断。病史中最重要的症状是进行性气短、干咳和乏力。多数ILD患者体格检查可在双侧
14、肺底闻及Velcro啰音。晚期病人缺氧严重者可见紫绀。胸部X线对ILD/DPLD的诊断有重要作用。疾病早期可见磨玻璃样改变,更典型的改变是小结节影、线状(网状)影或二者混合的网状结节状阴影。肺泡充填性疾病表现为弥漫性边界不清的肺泡性小结节影,有时可见含气支气管征,晚期肺容积缩小可出现蜂窝样改变。肺功能检查主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能(DLCO)下降。动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症,而二氧化碳潴留罕见。(1)详实的病史是基础:包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、家族史及基础疾病情况。(2)胸部X线影像(特别是HRCT)特点可提供线索:根据影像学的特点、病变分布、有无淋
15、巴结和胸膜的受累等,可对ILD/DPLD进行鉴别诊断。病变以肺上叶分布为主提示肺朗格汉斯组织细胞增生症(PLCH)、囊性肺纤维化和强直性脊柱炎。病变以肺中下叶为主提示癌性淋巴管炎、慢性嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化以及与类风湿关节炎、硬皮病相伴的肺纤维化。病变主要累及下肺野并出现胸膜斑或局限性胸膜肥厚提示石棉肺。胸部X线呈游走性浸润影提示变应性肉芽肿性血管炎、变应性支气管肺曲菌病、慢性嗜酸细胞性肺炎。气管旁和对称性双肺门淋巴结肿大强烈提示结节病,也可见于淋巴瘤和转移癌。蛋壳样钙化提示矽肺和铍肺。出现Keley B线而心影正常时提示癌性淋巴管炎,如果伴有肺动脉高压,应考虑肺静脉阻塞性疾病。出现胸
16、膜腔积液提示类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、药物反应、石棉肺、淀粉样变性、肺淋巴管平滑肌瘤病或癌性淋巴管炎。肺容积不变和增加提示并存阻塞性通气障碍如肺淋巴管平滑肌瘤病、PLCH等。(3)支气管肺泡灌洗检查有确诊价值或者有助于诊断:找到感染原,如卡氏肺孢子虫;找到癌细胞;肺泡蛋白沉积症:支气管肺泡灌洗液呈牛乳样,过碘酸希夫染色阳性;含铁血黄素沉着症:支气管肺泡灌洗液呈铁锈色并找到含铁血黄素细胞;石棉小体计数超过1/ml:提示石棉接触。分析支气管肺泡灌洗液细胞成分的分类在某种程度上可帮助区分ILD/DPLD的类别。(4)某些实验室检查包括:抗中性粒细胞胞浆抗体:见于韦格纳肉芽肿;抗肾小球基底膜抗体:
17、见于肺出血肾炎综合征;针对有机抗原测定血清沉淀抗体:见于外源性过敏性肺泡炎;特异性自身抗体检测:提示相应的结缔组织疾病。如经上述详实地询问病史、必要的实验室和支气管肺泡灌洗检查及胸部影像学分析,仍不能确定为何种ILD/DPLD,就应归为特发性间质性肺炎。已知原因的DPLD、肉芽肿性DPLD和罕见但具有临床病理学特征的DPLD等三类DPLD涵盖了上百种疾病,其中很多种疾病又较少见,不为临床医师所熟悉,诊断较为困难。因此,若要诊断某一种特发性间质性肺炎,就需要进行详细的鉴别诊断,排除该三组所包括的疾病。有时还需要进行有创检查,如经支气管镜肺活检、经皮或开胸肺活检取肺活检组织,然后进行组织病理学检查
18、,从而判定患者究竟是继发于某种原因的DPLD还是特发性间质性肺炎。除了与其他原因引起的相鉴别外,还需要与其他类型的相鉴别。5 晚期出现发绀,偶可发生肺动脉高压、肺心病和右心功能不全等。3,隐源性机化性肺炎(COP)肺泡充填性疾病表现为弥漫性边界不清的肺泡性小结节影,有时可见含气支气管征,晚期肺容积缩小可出现蜂窝样改变。气管旁和对称性双肺门淋巴结肿大强烈提示结节病,也可见于淋巴瘤和转移癌。炎症细胞少，局限在胶原沉积区后蜂窝肺区。皮质类固醇治疗有效,但部分患者在减量或停药后可复发。脱屑型间质性肺炎(DIP)大多数患者经治疗能好转,可残留少许索条状影。值得注意的是,近半数ILD患者未能接受诊断分类,
19、提示我们需要提高对ILD的认识与诊断水平。IPF和CTDILD患者发病年龄偏大,50岁以上发病的比例分别是70%和60%。（1）除外其他已知病因所致的间质性肺疾病,如药物、环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化。上述药物可以单独或联合应用,其使用剂量和疗程应视患者的具体情况而定。1 扫描有助于评估肺周边部、膈肌部、纵隔和支气管 血管束周围的异常改变,对的诊断有重要价值。1 发病年龄多在中年以上,男 女2 1,儿童罕见。另外,在纤维化和蜂窝肺部位可见平滑肌细胞增生。:临床表现同。根据有（无）外科(开胸/胸腔镜)肺活检资料，有2种确诊标准。三，非特异性间质性肺炎(NSIP)肺间质肺泡上皮与血管内皮之
20、间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴管组织。病史中最重要的症状是进行性气短、干咳和乏力。IPF是指原因不明并以普通型间质性肺炎(UIP)为特征性病理改变的一种慢性炎症性间质性肺疾病,是特发性间质性肺炎(IIP)的一种类型.主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。IIP分五型:普通型间质性肺炎(UIP)即IPF 脱屑性间质性肺炎(DIP)呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)非特异性间质性肺炎(NSIP)急性间质性肺炎(AIP)UIP不同于特发性间质性肺炎(IIP)的其他类型,是一独立疾病.普通型间质性肺炎组:特发性肺纤维化(UIP)非普通型间质性肺炎组:脱屑型间质性肺
21、炎(DIP)呼吸性细支气管炎性间质性肺病(RBILP)急性间质性肺炎(AIP)隐源性机化性肺炎(COP)淋巴细胞型间质性肺炎(LIP)非特异性间质性肺炎(NSIP)发病机制不清楚。可能病因接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复微量胃内容物吸入、病毒感染、吸烟。遗传对发病可能有影响。致病因素致使肺泡上皮和基底膜损伤，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞分泌TNFa、TGFb、IL8，促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，参与肺泡损伤。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，导致肺纤维化。IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点 病变在肺内分布
22、不一，可在同一视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞少，局限在胶原沉积区后蜂窝肺区。肺泡腔内有少量II型肺泡细胞聚集。蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶。继发改变肺容积减小，牵拉性支气管扩张和肺动脉高压。症状 1 发病年龄多在中年以上,男女21,儿童罕见。2 起病隐袭,主要表现为干咳、进行性呼吸困难,活动后明显。3 本病少有肺外器官受累,但可出现全身症状,如疲倦、关节痛及体重下降等,发热少见。体征 4 50%左右的患者出现杵状指(趾),多数患者双肺下部可闻及音。5 晚期出现发绀,偶可发生肺动
23、脉高压、肺心病和右心功能不全等。线胸片(高千伏摄片)1 常表现为网状或网状结节影伴肺容积减小。随着病情的进展,可出现直径多在315大小的多发性囊状透光影(蜂窝肺)。2 病变分布:多为双侧弥漫性,相对对称,单侧分布少见。病变多分布于基底部、周边部或胸膜下区。3 少数早期患者出现症状时,线胸片可无异常改变，或呈磨玻璃样改变。1 扫描有助于评估肺周边部、膈肌部、纵隔和支气管 血管束周围的异常改变,对的诊断有重要价值。2 可见次小叶细微结构的改变,如线状、网状、磨玻璃状阴影。3 病变多见于中下肺野周边部,常表现为网状和蜂窝肺,亦可见新月型影、胸膜下线状影和极少量磨玻璃影。多数患者上述影像混合存在。在纤
24、维化严重区域常有牵引性支气管和细支气管扩张,和(或)胸膜下蜂窝肺样改变。1 典型肺功能改变为限制性通气功能障碍,表现为肺总量()、功能残气量()和残气量()下降。1秒钟用力呼气容积(1)/用力肺活量()正常或增加。2 单次呼吸法一氧化碳弥散()降低,即在通气功能和肺容积正常时,也可降低。3 通气/血流比例失调,动脉血氧分压(2)、动脉血二氧化碳分压(2)下降,肺泡 动脉血氧分压差()2增大。1 检测的意义在于缩小诊断范围即排除其他肺疾病(如肿瘤、感染、嗜酸粒细胞肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结节病和肺泡蛋白沉积症等)。但对诊断价值有限。2 患者中中性粒细胞()数增加,占细胞总数的5%以上,晚期部分
25、患者同时出现嗜酸粒细胞数增加。1 的血液检查结果缺乏特异性。2 可见红细胞沉降率增快,血中丙种球蛋白、乳酸脱氢酶()水平升高。3 出现某些抗体阳性或滴度增高,如抗核抗体()和类风湿因子()等可呈弱阳性反应。2,非特异性间质性肺炎(NSIP)但对诊断价值有限。淋巴瘤样肉芽肿秋水仙碱 研究证实,秋水仙碱具有潜在的抗纤维化作用,可用于IPF的治疗。通过外科肺活检确诊ILD共151例,其中UIP为33.2%),结节病140例(5.呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症,而二氧化碳潴留罕见。19902003年期间,ILD发病6个月内确诊的例数逐渐增多,2003年为
26、231例,占全年ILD总例数的45.有时还需要进行有创检查,如经支气管镜肺活检、经皮或开胸肺活检取肺活检组织,然后进行组织病理学检查,从而判定患者究竟是继发于某种原因的DPLD还是特发性间质性肺炎。TGF是肺纤维化过程中较为关键的因子,可以刺激成纤维细胞分泌胶原,增加细胞外基质(ECM)的沉积。三，非特异性间质性肺炎(NSIP)值得注意的是,近半数ILD患者未能接受诊断分类,提示我们需要提高对ILD的认识与诊断水平。HRCT常表现为双肺弥漫分布的磨玻璃样阴影和模糊的网状小结节影,可见囊状影和蜂窝影,可伴有肺大泡或小叶间隔增厚,偶可见广泛片状实变影。间质腔（肺泡间隔）相邻肺泡之间的空隙。Kubo
27、的一项纳入56例IPF患者的非双盲随机试验结果显示,抗凝组患者的3年生存率显著提高。结节病和EAA患者相对年轻,50岁以下发病的比例分别是75%和60%。动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症,而二氧化碳潴留罕见。1 开胸/胸腔镜肺活检的组织病理学呈改变。2 病变分布不均匀,以下肺为重,胸膜下、周边部小叶间隔周围的纤维化常见。3 低倍显微镜下呈“轻重不一,新老并存”的特点,即病变时相不均一,在广泛纤维化和蜂窝肺组织中常混杂炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚等早期病变或正常肺组织。4 肺纤维化区主要由致密胶原组织和增殖的成纤维细胞构成。成纤维细胞局灶性增殖构成所谓的“成纤维细胞灶”。蜂窝肺部分由囊性纤维气
28、腔构成,常常内衬以细支气管上皮。另外,在纤维化和蜂窝肺部位可见平滑肌细胞增生。5 排除其他已知原因的和其他类型的。根据有（无）外科(开胸/胸腔镜)肺活检资料，有2种确诊标准。(一)有外科肺活检资料1 肺组织病理学表现为特点。2同时具备下列条件 （1）除外其他已知病因所致的间质性肺疾病,如药物、环境因素和风湿性疾病等所致的肺纤维化。（2）肺功能异常,表现为限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍。（3）线胸片和可见典型的异常影像。(二)无外科肺活检资料(临床诊断)缺乏肺活检资料原则上不能确诊,但如患者免疫功能正常,且符合以下所有的主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件,可临床诊断。1 主要诊断条件
29、:(1)除外已知原因的,如某些药物毒性作用、职业环境接触史和风湿性疾病等;(2)肺功能表现异常,包括限制性通气功能障碍肺活量()减少,而1/正常或增加和(或)气体交换障碍(静态/运动时()2增加或降低);(3)胸部表现为双肺网状改变,晚期出现蜂窝肺,可伴有极少量磨玻璃影;(4)经支气管肺活检()或检查不支持其他疾病的诊断。2 次要诊断条件:(1)年龄50岁;(2)隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难;(3)病程3个月;(4)双肺听诊可闻及吸气性音。除了与其他原因引起的相鉴别外,还需要与其他类型的相鉴别。占所有的60%以上,次之,而/和相对少见。把与其他类型的区别开来至关重要,因其治疗和预后有很
30、大区别。1:男性多发,绝大多数为吸烟者。起病隐袭,干咳,进行性呼吸困难。半数患者有杵状指(趾)。实验室检查无特殊。肺功能呈限制性通气功能障碍,弥散功能降低,但不如/显著。影像学上早期出现双肺磨玻璃样改变,后期也出现线状、网状、结节状间质影像。与不同的是通常不出现蜂窝样改变。:临床表现同。杵状指(趾)相对少见。影像学上2/3患者出现网状 结节影,未见磨玻璃影。2 显著的病理学改变是肺泡腔内肺泡巨噬细胞()均匀分布,见散在多核巨细胞。与此相伴的是轻、中度肺泡间隔增厚,伴少量炎性细胞浸润,无明显的纤维化和成纤维细胞灶。在低倍镜下病变均匀分布,时相一致,与分布多样性形成鲜明对比。当聚积以细支气管周围气
31、腔为主,而远端气腔不受累时,这一病理改变为RBILP。3 多数糖皮质激素治疗反应良好。1 原因不明,起病急剧。临床表现为咳嗽、严重呼吸困难,继之很快进入呼吸衰竭。多数病例发病前有“感冒”样症状,半数以上患者有发热。肺部影像学检查表现为双侧弥漫性网状、细结节及磨玻璃样阴影。急骤进展可融合成斑片乃至实变影。2 病理表现为弥漫性肺泡损伤()机化期改变。3 预后不良,死亡率极高,生存期很短,多在12个月内死亡。1 可发生于任何年龄,男性多于女性,主要临床表现为咳嗽、气短,少数患者有发热。2 影像学上表现为双侧间质性浸润影,双肺斑片磨玻璃阴影是本病特征性所见。3 病理改变为肺泡壁明显增厚,呈不同程度的炎
32、症和纤维化,病变时相一致,但缺乏、或的特异性改变。肺泡结构破坏较轻,肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合构成的慢性炎性细胞浸润是的特点。4 本病对糖皮质激素反应好,预后良好。隐源性机化性肺炎(COP)即特发性机化性肺炎。该病多见于中年人,发病时间较短,平均少于3个月。临床表现与下呼吸道感染相似,常为不同程度的咳嗽和呼吸困难,可有清痰,甚至脓痰。肺功能呈限制性通气功能障碍,可伴轻度阻塞性改变。皮质类固醇治疗有效,但部分患者在减量或停药后可复发。HRCT常表现为下肺胸膜下或支气管周围的实变,内可见充气支气管征,病变区域常有轻度柱状支气管扩张。大多数患者经治疗能好转,可残留少许索条状影。淋巴细胞性间质性
33、肺炎(LIP)也是传统的间质性肺炎分型,采用免疫组化检查已能区别它与淋巴增生性疾病。特发性LIP少见,好发于5060岁,女性多见。其临床表现不明确,起病缓慢,呈逐渐加重的咳嗽、气短等。HRCT常表现为双肺弥漫分布的磨玻璃样阴影和模糊的网状小结节影,可见囊状影和蜂窝影,可伴有肺大泡或小叶间隔增厚,偶可见广泛片状实变影。(一)推荐的药物和剂量 迄今,对肺纤维化尚没有一种令人满意的治疗方法。临床较常用的药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂/细胞毒药物和抗纤维化制剂。上述药物可以单独或联合应用,其使用剂量和疗程应视患者的具体情况而定。推荐的治疗方案为:糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤。1 疗程:(1)一般治
34、疗3个月后观察疗效,如果患者耐受好,未出现并发症和副作用,可继续治疗至少6个月以上。(2)已治疗6个月以上者,若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其他药物;若病情稳定或改善,应维持原有治疗。一般多主张联合用药。(3)已治疗12个月以上者若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其他药物治疗;若病情稳定或改善,也应维持原有治疗。(4)治疗满18个月以上的患者,继续治疗应个体化。(1)反应良好或改善:症状减轻,活动能力增强。线胸片或异常影像减少。肺功能表现为、2较长时间保持稳定。以下数据供参考:或增加10%,或至少增加200;增加15%或至少增加311;动脉血氧饱和度(2)增加4%;心肺运动试验中2增加4(
35、具有2项或2项以上者认为肺生理功能改善)。(2)反应差或治疗失败:症状加重,特别是呼吸困难和咳嗽。线胸片或上异常影像增多,特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象。肺功能恶化。以下数据供参考:或下降10%或下降200;下降15%或至少下降311;2下降4%,或运动试验中()2增加4(具有2项或2项以上者认为肺功能恶化)。随着对IPF发病机制研究的深入,治疗策略已从抗炎为主,转向对IPF的病理生理各个具体环节进行干预,许多治疗药物已进入临床试验阶段。抗纤维化治疗抗纤维化治疗 肺泡上皮细胞和成纤维细胞已成为IPF治疗研究的靶细胞。保护肺泡上皮细胞并促进损伤肺泡上皮的正常修复,抑制肺成纤维细胞的增殖及其向
36、肌成纤维细胞的转化,诱导肺成纤维细胞凋亡,均是抑制IPF发生发展的关键,亦是治疗的目标。秋水仙碱 研究证实,秋水仙碱具有潜在的抗纤维化作用,可用于IPF的治疗。秋水仙碱可抑制成纤维细胞分泌胶原纤维,减少肺纤维化患者肺泡巨噬细胞释放成纤维细胞生长因子和纤维连接素。它还可抑制微管的功能、阻止成纤维细胞前胶原向胶原转化。Douglas的一项临床试验结果显示,秋水仙碱在改善IPF患者肺功能和生存率方面并不比泼尼松更有效,但其安全性和患者的耐受性较好。甲苯吡啶酮 体外研究显示,甲苯吡啶酮可以抑制转化生长因子(TGF)表达。TGF是肺纤维化过程中较为关键的因子,可以刺激成纤维细胞分泌胶原,增加细胞外基质(
37、ECM)的沉积。在动物实验中,研究者发现,甲苯吡啶酮可以减轻博莱霉素诱导的动物模型肺纤维化程度。甲苯吡啶酮是一种可以口服、副作用轻微、患者耐受性较好的药物,相应的临床试验已进入期阶段,目前已取得了一些令人鼓舞的结果。血管紧张素转换酶抑制剂及他汀类药物 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和他汀类药物,在体内和体外肺纤维化模型中均显示了抗纤维化作用。体外研究显示,血管紧张素是一种具有促成纤维细胞有丝分裂作用的血管活性肽,可以激活成纤维细胞,ACEI则可以阻断Fas介导的肺泡上皮细胞凋亡。他汀类药物可通过诱导成纤维细胞凋亡而阻止纤维组织形成。相关的临床试验已开展,但尚未获得有价值的数据。细胞因子制剂
38、 细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成的关键因素。通过干预在IPF发病中关键的细胞因子治疗IPF,被认为是一种很有希望的治疗方法。拮抗TGF作用的制剂,主要包括TGF单克隆抗体(CAT192、152、GC1008)、TGF受体激酶抑制剂(SD208、SB525354)和信号转导通路阻断剂3种。目前TGF单克隆抗体已进入期临床试验,对其他药物的研究仍然处于动物实验阶段。肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂(依那西普)的期临床试验已完成,结果显示对于治疗的观察终点(肺功能指标)并无显著改善,但似乎可以延长疾病进入急性期的时间。血小板衍生生长因子(PDGF)受体抑制剂(甲磺酸伊马替尼),是在肿瘤细胞和间质细胞(如
39、肺成纤维细胞)增生中起重要作用的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。PDGF抑制剂可以抑制PDGF前体转化为活性物质,其期临床试验正在进行。结缔组织生长因子(CTGF)拮抗剂(FG3019)可抑制胶原和纤维连接蛋白的产生,正在进行期临床。N乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽的前体物质,谷胱甘肽在IPF患者的肺泡灌洗液中严重缺乏,NAC能增强抗氧化系统并能保护肺泡上皮细胞免受氧自由基损伤。目前Demedts等已完成了一项多中心随机双盲临床试验(IFIGENIA Trial),结果显示,大剂量NAC联合标准剂量的泼尼松加硫唑嘌呤治疗IPF,患者的肺功能改善效果显著优于泼尼松加硫唑嘌呤组,但其生存率改善不明显。另一
40、项评价单用NAC治疗效果的临床试验(PANTHER Trial)正在进行。在IPF患者的肺组织中,肺泡炎的周围常常伴随着炎症和微血管损伤。过量的组织因子(TF)和促凝因子释放入血,引起高凝状态,启动凝血过程,虽然严重肺栓塞少见,但是肺泡炎周围可以形成许多微血栓,从而加重心肺功能紊乱。另外,过量的纤维蛋白沉积也会加重纤维化进程,抗凝治疗可能对IPF有一定疗效。Kubo的一项纳入56例IPF患者的非双盲随机试验结果显示,抗凝组患者的3年生存率显著提高。内皮素1(ET1)在IPF发病中的作用已在以往研究中得到证实。波生坦是ET受体拮抗剂,在许多体内和体外实验中,波生坦具有抗有丝分裂和抗增殖的作用,并可减轻博莱霉素诱导动物模型的肺纤维化程度。ET受体拮抗剂的期临床试验已完成,初步结果显示,其在6分钟步行试验中作用不明显,但对生存期或治疗失败的时间有显著改善的趋势。Th2/Th1细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制,逆转这种Th2/Th1失衡状态,增加Th1细胞因子,拮抗Th2细胞因子,可能对IPF患者具有治疗作用。IFN1b、IL4和IL13已被作为新的药物靶点,其中IFN1b目前已进入期临床试验阶段。肺 移 植
