1、ARBARB在慢性肾脏疾病中的应在慢性肾脏疾病中的应用用 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB内容提要内容提要2ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用促进促进CKD进展的危险因素进展的危险因素高高 血血 压压蛋蛋 白白 尿尿3ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用初步诊断的初步诊断的ESRD发病率发病率*1988-1997050100150198819891990199119921993199419951996199
2、7发病率/百万/年USDRS 1999 Annual Report.高血压肾小球肾炎其它糖尿病年年*年龄、性别、人种已校正年龄、性别、人种已校正.Preliminary.4ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用高血压与高血压与ESRD的关系的关系New Eng J Med 1996;334:14-185ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用降压治疗与肾病慢性进展之间的关系降压治疗与肾病慢性进展之间的关系0 0-2-2-4-4-6-6-8-8-10-10-12-12-14-1495 98 101 104 107 110 113 116 11995 98 101 104 1
3、07 110 113 116 119R=0.69;P0.05130/85140/90GFR下降下降(mL/min/year)平均动脉压平均动脉压MAP(mm Hg)Bakris GL.Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.未治疗的未治疗的高血压高血压6ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用血压下降血压下降与蛋白尿水平下降独立相关与蛋白尿水平下降独立相关Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2005 Feb;45(2):281-7P=0.0267ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用Schmitz A,Vaeth
4、 M.Diab Med 1988;5:126-134.0.00.00.50.51.01.05 51010确诊后时间确诊后时间 (年年)生存率生存率尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿微量白蛋白尿是是2 2型糖尿病患者死亡的危险因子型糖尿病患者死亡的危险因子8ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用基线蛋白尿翻倍基线蛋白尿翻倍ESRD危险性随之翻倍危险性随之翻倍7.7%11.4%22.9%34.3%64.9%达到肾病终点达到肾病终点%Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2005 Feb;45(2):281-79ARB在
5、慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用蛋白尿水平下降一半蛋白尿水平下降一半ESRD危险性下降危险性下降61%9.6%26.2%34.3%38.0%达到肾病终点达到肾病终点%Atikins RC,et al.Am J Kidney Dis.2005 Feb;45(2):281-710ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用蛋白尿蛋白尿13g/d的病人，控制的病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用蛋白尿蛋白尿3g/d的病人、控制的病人、控制MAP92（125/75）mmHg，有协同肾保护作用，有协同肾保护作用0-0.250.25-11-3 3
6、0-5-10-158 6 9 2 9 8 1 0 7 M A P(mmHg)蛋白尿蛋白尿g/dayGFR下降速率下降速率(ml/min/yr)血压、蛋白尿与血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系下降速率的关系 （MDRD研究）研究）11ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB内容提要内容提要12ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用循环循环RAS：通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压
7、：通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压组织组织RAS：参与组织（心、肾、血管）重构：参与组织（心、肾、血管）重构组织组织RAS是是RAS系统的重要部分系统的重要部分13ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用黏附因子黏附因子趋化作用趋化作用吞噬作用吞噬作用TGF-CTGF PAI-1肾小球毛细血管压力肾小球毛细血管压力单个肾单位、单个肾单位、GFR巨嗜细胞巨嗜细胞浸润浸润机械应激机械应激氧化应激氧化应激NF-kB激活激活肾小球硬化肾小球硬化&肾小管间隙纤维化肾小管间隙纤维化&肾脏疾病肾脏疾病肾单位肾单位丧失丧失Adapted from Berk B.2001 Ang II在慢性肾脏
8、疾病中的作用在慢性肾脏疾病中的作用肾小球系膜变化、蛋白尿肾小球系膜变化、蛋白尿Angiotensin II14ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用Ang II导致肾脏纤维化的机理导致肾脏纤维化的机理 产生肾小球内产生肾小球内“三高三高”间接效应间接效应 直接效应直接效应 降低肾小球滤过膜选择通透性降低肾小球滤过膜选择通透性 细胞外基质蓄积细胞外基质蓄积 蛋白尿蛋白尿 血压血压依赖依赖非血压非血压依赖依赖非肾小球非肾小球血液动力血液动力学效应学效应肾小球血肾小球血液动力学液动力学效应效应15ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用阻断组织阻断组织RAS是是ACEI、ARB
9、的关键作用的关键作用ARBARB16ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用AIIAT1 RTGF-1-细胞外基质成份细胞外基质成份mRNA金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶金属蛋白酶抑制剂抑制剂胶原降解胶原降解胶原沉积胶原沉积细胞外基质细胞外基质AIIAII导致肾小球硬化的非血流动力学机制导致肾小球硬化的非血流动力学机制ARBARBARB的肾脏保护的肾脏保护17ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏
10、病如何应用ARB内容提要内容提要18ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用19ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用ARB肾保护肾保护RCT研究回顾研究回顾早期糖尿病肾病早期糖尿病肾病研究药物研究药物病人数病人数主要终点主要终点结果结果晚期糖尿病肾病晚期糖尿病肾病IRMA2厄贝沙坦厄贝沙坦590明显蛋白尿明显蛋白尿肾病危险肾病危险 70%UAER 38%UAE正常正常 34%IDNT厄贝沙坦厄贝沙坦1,715血肌酐翻倍血肌酐翻倍ESRD死亡死亡联合终点危险联合终点危险 20%(vs.placebo)23%(vs.amlodipine)RENAALE氯沙坦氯沙坦1,513
11、血肌酐翻倍血肌酐翻倍ESRD死亡死亡联合终点危险联合终点危险 16%(vs.placebo)MARVAL缬沙坦缬沙坦322UAER的改变的改变UAER 44%UAE正常正常 29.9%20ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用结结 论论尿蛋白排出的下降，或者进行性地降低尿白蛋白排出尿蛋白排出的下降，或者进行性地降低尿白蛋白排出率，或者使尿蛋白水平恢复正常，并不能证明可以延率，或者使尿蛋白水平恢复正常，并不能证明可以延缓缓ESRD的进程。的进程。所以，代文没有充分的证据证明对糖尿病肾病具有保护作用。在糖尿病肾病和在糖尿病肾病和2型糖尿病高血压病人中，根据血肌型糖尿病高血压病人中，根据
12、血肌酐翻倍以及酐翻倍以及ESRD的发生率，的发生率，厄贝沙坦显示可以改善厄贝沙坦显示可以改善肾功能的减退肾功能的减退 FDAFROM:http:/www.fda.gov/foi/warning_letter/g4652d.pdf21ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用ARB在慢性肾脏病的应用指征在慢性肾脏病的应用指征q伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性肾脏病患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARBq伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物22ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用ARB对高血压的治疗作用对高血压的治疗作用
13、ARB已被证明：已被证明：能延缓发展到明显白蛋白尿的疾病进程能延缓发展到明显白蛋白尿的疾病进程能显著延缓糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者的疾病进程能显著延缓糖尿病肾病或非糖尿病肾病患者的疾病进程能够减少糖尿病患者的心血管疾病和中风的危险性能够减少糖尿病患者的心血管疾病和中风的危险性23ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用 影响慢性肾脏病进展的因素影响慢性肾脏病进展的因素 对肾脏局部对肾脏局部RAS作用的认识作用的认识 ARB肾脏保护的循证医学证据肾脏保护的循证医学证据 慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB内容提要内容提要24ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用q早
14、期早期q足量、长期足量、长期q联合联合慢性肾脏病如何应用慢性肾脏病如何应用ARB25ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用早期应用ARB治疗26ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用终末性肾病RRRRRR 70%70%RRRRRR 23%23%Parving H-H et al N Engl J Med 2001;345:870-878Lwis EJ et al N Engl J Med 2001;345:851-860厄贝沙坦发病率死亡率评价项目厄贝沙坦发病率死亡率评价项目A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity
15、 Evaluation27ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用IRMA 2 试验设计试验设计随访时间：随访时间：2年年 厄贝沙坦厄贝沙坦 150 mg*厄贝沙坦厄贝沙坦 300 mg*对照组对照组*590名高血压、名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿型糖尿病和微量白蛋白尿(白蛋白排泄率白蛋白排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者，肾功能正常的患者Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.治疗治疗 (双盲双盲)5周周初步筛选初步筛选/入组入组 联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗(不包括不包括ACEI，AI
16、IRA和和 双氢吡啶类双氢吡啶类CCB)以使各治疗组获得相同的目标血压以使各治疗组获得相同的目标血压28ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用 1,715名高血压，名高血压，2型糖尿病，尿蛋白型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者天的患者治疗治疗 (双盲双盲)5周周初筛初筛 /入选入选最短随访时间：近2年 (平均随访时间为2.6年)厄贝沙坦厄贝沙坦300mg*联用其它抗高血压药物治疗(不包括ACEI，AIIRA，CCB)以使得各治疗组获得相同的目标血压IDNT 试验设计试验设计氨氯地平氨氯地平*对照组对照组*29ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用厄贝沙坦治疗有微量
17、白蛋白尿的厄贝沙坦治疗有微量白蛋白尿的2型型糖尿病高血压的成本效果分析糖尿病高血压的成本效果分析复旦大学药物经济学研究与评估中心30ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用比较三个治疗方案比较三个治疗方案 早期应用厄贝沙坦IRMA2研究(即对微量白蛋白尿患者进行治疗)晚期应用厄贝沙坦IDNT研究(即对显性肾病进行治疗)对照组31ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用ESRD的累积发生率的累积发生率32ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用每治疗每治疗1000人避免的人避免的ESRD病人数病人数33ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用结结 论论 早
18、期服用厄贝沙坦治疗糖尿病、高血压和微量白蛋白尿的患者 减少终末期肾病的发病率(22%8%)延长寿命(0.8生命年/人)减少费用(18,348元)晚期服用厄贝沙坦治疗仍然有效，但在效益程度上有所降低34ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用厄贝沙坦对早期糖尿病肾病的干预厄贝沙坦对早期糖尿病肾病的干预刘必成，中国病理生理杂志 2004,20(11):2086-2089肾小球毛细血管基底膜厚度（肾小球毛细血管基底膜厚度（nm）正常对照组正常对照组糖尿病组糖尿病组厄贝沙坦组厄贝沙坦组*与正常组相比，与正常组相比，P0.01#与糖尿病组相比，与糖尿病组相比，P0.0135ARB在慢性肾脏疾在
19、慢性肾脏疾病中的应用病中的应用足量、长期应用ARB36ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用厄贝沙坦厄贝沙坦141816121086420对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001患者比例患者比例(%)安博维安博维 300mg更多降低进展到明显蛋白尿的危险性更多降低进展到明显蛋白尿的危险性9.7%5.2%14.9%IRMA 2Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.37ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用安博维安博维 300m
20、g 使更多患者使更多患者AER恢复正常恢复正常厄厄贝沙坦贝沙坦353545454040303025252020151510105 50 0对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)24%34%21%P=0.006患者比例患者比例(%)Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 238ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用-75-65-55-45-35-25-15-551525UAE 变化变化(%)厄贝沙坦厄贝沙坦150 mg安慰剂安慰剂厄贝沙坦厄贝沙坦300 mg36912151821
21、2424+1月月安博维安博维 300mg 更持久降低患者更持久降低患者尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率0IRMA 2Steen Andersen et al.Diabetes Care 26:3296-3302,200339ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用联合应用ARB和ACEI40ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用COOPERATE试验*236236例非糖尿病肾病（日本）例非糖尿病肾病（日本）*随机分为三组随机分为三组 Losartan 100mg/日日 Trandolapril 3mg/日日 Losartan 100mg/日日+Trandolapril 3mg
22、/日日*主要终点：肌酐增加主要终点：肌酐增加1 1倍或倍或ESRDESRD41ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用COOPERATE试验尿蛋白的变化尿蛋白的变化Nakao N，Lancet 2003；361：11742ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用Nakao N，Lancet 2003；361：117COOPERATE试验到达终点的百分率到达终点的百分率43ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用ACEI与ARB联用的肾脏保护作用10例非糖尿病肾小球疾病（例非糖尿病肾小球疾病（Ccr40106 ml/分），用福辛普利（分），用福辛普利（20mg/d）
23、和厄贝沙坦（）和厄贝沙坦（150mg/d）治疗）治疗6周周-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0P=0.039尿蛋白降低的百分数（尿蛋白降低的百分数（%）福辛普利福辛普利 厄贝沙坦厄贝沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦+福辛普利福辛普利44ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用小 结*高血压和蛋白尿是促进慢性肾病进展的主要高血压和蛋白尿是促进慢性肾病进展的主要危险因素危险因素*阻断阻断RAS系统可以有效延缓肾病进程系统可以有效延缓肾病进程*PRIME 研究及其药物经济学分析证明：研究及其药物经济学分析证明：安博维安博维 干预肾病进展，需要干预肾病进展，需要早期、足量、长期，早期、足量、长期，必要时可联合应用必要时可联合应用ACEI45ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用谢谢 谢谢46ARB在慢性肾脏疾在慢性肾脏疾病中的应用病中的应用
