1、肾小球微小病变病肾小球微小病变病(Minimal Change Disease,MCD)中山大学附属第一医院肾科中山大学附属第一医院肾科姜宗培姜宗培光镜：肾小球毛细血管光镜：肾小球毛细血管 无明显变化无明显变化MCD病理特点病理特点MCD病理特点病理特点免疫荧光：无免疫球蛋白、免疫荧光：无免疫球蛋白、无补体成分。无补体成分。偶有微量免疫球偶有微量免疫球 蛋白、蛋白、C3沉积沉积MPA能通过直接抑制B细胞增殖，从而可以抑制抗体的形成。呈脂溶性，在体内由细胞色素 P450同功酶代谢。肾小球微小病变病(Minimal Change Disease,MCD)抗代谢剂：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯副作用
2、有高血脂、高血糖和一过性高血压。HLA B12抗原与常复发型肾病综合征有相关。寄生虫 淋巴瘤/白血病均反复经激素、CsA、左旋咪唑 等治疗无效。死亡者大都为老人，多是由于不妥善地使用激素和细胞毒药物，发生感染而死亡。电镜：毛细血管上皮细胞足突弥漫地融合和裂孔闭塞，免疫病理检查阴性。由放线菌酵解物中提取，类似FK506大环内酯结构。偶有微量免疫球氟脲嘧啶、阿糖胞苷等常复发患者，75%1年内不复发，50 5年内不复发。分子病变：滤过膜的负电荷屏障缺陷，引起大量蛋白尿光镜：肾小球毛细血管、无明显变化3 mg/kg/d（P 0.可阻止淋巴因子的信使传导，从而抑制淋巴细胞增生分化，MCD病理特点病理特点
3、 电镜：毛细血管上皮电镜：毛细血管上皮细胞足突弥漫地融合细胞足突弥漫地融合和裂孔闭塞，免疫病和裂孔闭塞，免疫病理检查阴性。理检查阴性。肾小球毛细血管超微结构肾小球毛细血管超微结构正常足突细胞结构正常足突细胞结构MCD电镜特点电镜特点病理特征病理特征 光镜：肾小球毛细血管、无明显变化光镜：肾小球毛细血管、无明显变化 免疫荧光：无免疫球蛋白、无补体成分免疫荧光：无免疫球蛋白、无补体成分 电镜：毛细血管上皮细胞足突弥漫地融电镜：毛细血管上皮细胞足突弥漫地融合和裂孔闭塞，免疫病理检查阴性。合和裂孔闭塞，免疫病理检查阴性。分子病变：滤过膜的负电荷屏障缺陷，分子病变：滤过膜的负电荷屏障缺陷，引起大量蛋白尿
4、引起大量蛋白尿发病机制发病机制MCD和和slight lesion的区别的区别 肾病综合征肾病综合征 无异常无异常 足突广泛融合足突广泛融合 阴性阴性 蛋白尿、血尿蛋白尿、血尿 无异常或轻微节段系膜无异常或轻微节段系膜增生增生 系膜和系膜和GBM节段行轻微节段行轻微异常，系膜区少量电子异常，系膜区少量电子致密物致密物 系膜区少量系膜区少量IgG、IgM、IgA、C3沉积沉积临床表现临床表现光镜光镜电镜电镜免疫荧光免疫荧光临床分型 原发性原发性MCD 继发性继发性MCD 感染感染 肿瘤肿瘤 病毒病毒 何杰金氏病何杰金氏病 寄生虫寄生虫 淋巴瘤淋巴瘤/白血病白血病 药物药物 实体瘤实体瘤 非甾体类
5、消炎药非甾体类消炎药 致敏原致敏原 金金 食物食物 锂锂 粉尘粉尘 干扰素干扰素 蜜蜂螫伤蜜蜂螫伤 氨苄西林氨苄西林 花粉花粉 利福平利福平 槲叶毒葛和常青毒藤槲叶毒葛和常青毒藤 三甲双酮三甲双酮 疱疹样皮疹疱疹样皮疹 Tiopronin 临床表现 本病男性多于女性（本病男性多于女性（2：1）好发于儿童，占小儿原发性肾病综合征的好发于儿童，占小儿原发性肾病综合征的80，在大于，在大于16岁的成人中，占约岁的成人中，占约20。起病时多无诱因，可有上呼吸道感染或过敏史。起病时多无诱因，可有上呼吸道感染或过敏史。典型临床表现常为肾病综合征，通常无肉眼血尿，典型临床表现常为肾病综合征，通常无肉眼血尿，
6、1/3有有镜下血尿。高血压不常见镜下血尿。高血压不常见(仅占仅占13)。内生肌酐清除率大。内生肌酐清除率大都正常，偶有发生急性肾衰竭。都正常，偶有发生急性肾衰竭。很少会发生血栓、栓塞并发症。很少会发生血栓、栓塞并发症。实验室检查 大量蛋白尿，蛋白尿常为高度选择性。大量蛋白尿，蛋白尿常为高度选择性。约约15病者有镜下血尿。病者有镜下血尿。在发病初期，病人有明显水肿时，其血清肌酐在发病初期，病人有明显水肿时，其血清肌酐可轻度升高可轻度升高(约占约占30%病人病人)，血清白蛋白常明显下降，总胆固醇、甘油三酯、血清白蛋白常明显下降，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白常升高。低密度脂蛋白和
7、极低密度脂蛋白常升高。C3、C4常升高或正常，常升高或正常，IgG在发作期可明显下降，在发作期可明显下降，IgM可升高。可升高。HLA B12抗原与常复发型肾病综合征有相关。抗原与常复发型肾病综合征有相关。原发性原发性MCD发病概况发病概况成人成人MCD与儿童与儿童MCD的区别的区别 起病以潜袭为主起病以潜袭为主 常伴有镜下血尿和高血压常伴有镜下血尿和高血压 肾衰竭发生率较高，恢复较慢肾衰竭发生率较高，恢复较慢 激素治疗起效较慢激素治疗起效较慢治疗治疗 约半数病人可自发缓解约半数病人可自发缓解 约约90%对激素治疗敏感对激素治疗敏感 易复发，常无诱因易复发，常无诱因 激素治疗的原则和方法激素治
8、疗的原则和方法 首剂要足首剂要足 1mg/kg/day 8-12w 减量要慢减量要慢 每周减每周减5mg 半量时维持半量时维持2-3m 最小维持剂量最小维持剂量20mg/qod 疗程要长疗程要长 总疗程总疗程12-18m激素激素 首始治疗有效，无复发首始治疗有效，无复发 首始治疗有效，在缓解后头首始治疗有效，在缓解后头6个月内复个月内复发发1次次 首始治疗有效，但缓解后头首始治疗有效，但缓解后头6个月内，个月内，有有2次或次或2次以上的复发（常复发肾综）次以上的复发（常复发肾综）首始治疗可诱导缓解，但减量过程中或首始治疗可诱导缓解，但减量过程中或停药停药2周内复发（激素依赖）周内复发（激素依赖
9、）初始治疗有效但复发后继续治疗无效初始治疗有效但复发后继续治疗无效 治疗无效（激素抵抗）治疗无效（激素抵抗）自发性缓解自发性缓解常复发肾综的原因常复发肾综的原因 病理类型病理类型 遗传背景（遗传背景（HLA B12）治疗不规范治疗不规范 感染感染 过敏反应过敏反应 劳累劳累常复发肾综的治疗常复发肾综的治疗 注意休息注意休息 防治感染防治感染 预防过敏反应预防过敏反应 规范激素治疗规范激素治疗 首始阶段用量足够大，疗程足够长首始阶段用量足够大，疗程足够长 减至小剂量持续减至小剂量持续6个月个月 至维持剂量时，再服至维持剂量时，再服1218个月个月 加用细胞毒药物加用细胞毒药物常用细胞毒药物化学合
10、成细胞毒类化学合成细胞毒类 抗代谢剂：抗代谢剂：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯霉酚酸酯 氟脲嘧啶、阿糖胞苷等氟脲嘧啶、阿糖胞苷等 烷化剂：烷化剂：环磷酰胺、氮介环磷酰胺、氮介、塞替派、塞替派、马利兰等马利兰等微生物产物微生物产物 CsACsA、FK506FK506、RapamycinRapamycin烷化剂：烷化剂：环磷酰胺、氮介环磷酰胺、氮介 目前已有充分证据表明，细胞毒药物如烷化剂可减少目前已有充分证据表明，细胞毒药物如烷化剂可减少或杜绝复发，主要用于难治性肾综或杜绝复发，主要用于难治性肾综 常复发患者，常复发患者，75%1年内不复发，年内不复发，50 5年内不复发年内不
11、复发。苯丁酸氮芥的疗效与环磷酰胺相当苯丁酸氮芥的疗效与环磷酰胺相当 环磷酰胺每日环磷酰胺每日2mg/kg 苯丁酸氮芥每日苯丁酸氮芥每日0.2mgkg 服服812周是较合理的使用方法周是较合理的使用方法 环磷酰胺环磷酰胺1年内不能第二次用药，以免引起毒副作用年内不能第二次用药，以免引起毒副作用 化学合成细胞毒类化学合成细胞毒类-环磷酰胺环磷酰胺毒副作用：毒副作用：1.1.恶心、呕吐等胃肠道反应恶心、呕吐等胃肠道反应 2.2.白细胞、血小板、红细胞减少，白细胞、血小板、红细胞减少，3.3.继发感染、恶性肿瘤继发感染、恶性肿瘤 4.4.脱发、口腔溃疡脱发、口腔溃疡 5.5.肝功能受损、肺间质纤维化肝
12、功能受损、肺间质纤维化 6.6.出血性膀胱炎出血性膀胱炎抗代谢剂抗代谢剂：霉酚酸酯：霉酚酸酯药动学：药动学：口服吸收良好口服吸收良好 为霉酚酸为霉酚酸(MPA)(MPA)的的2-2-乙基酯类衍生物，口服后乙基酯类衍生物，口服后迅速吸收并脱脂化形成活性代谢产物迅速吸收并脱脂化形成活性代谢产物游游离离 MPA MPA。通过肠胃和肝脏的葡萄糖醛酸转化酶代谢；通过肠胃和肝脏的葡萄糖醛酸转化酶代谢；MPAMPA通过肾脏从尿液以无活性的酚化葡萄通过肾脏从尿液以无活性的酚化葡萄糖昔糖昔糖排出，糖排出，较少发生肝肾损害。较少发生肝肾损害。化学合成细胞毒类化学合成细胞毒类-霉酚酸酯霉酚酸酯作用机制：作用机制：M
13、PAMPA能可逆地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核能可逆地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶苷酸脱氢酶(IMPDH)(IMPDH)，从而抑制，从而抑制T T、B B细胞中嘌细胞中嘌呤的经典合成途径。呤的经典合成途径。MMFMMF对淋巴细胞具有很高的选择作用。对淋巴细胞具有很高的选择作用。但对增但对增殖旺盛的其他组织少非特异性影响，较少发生殖旺盛的其他组织少非特异性影响，较少发生骨髓抑制。骨髓抑制。MPAMPA能通过直接抑制能通过直接抑制B B细胞增殖，从而可以抑制细胞增殖，从而可以抑制抗体的形成抗体的形成。死亡者大都为老人，多是由于不妥善地使用激素和细胞毒药物，发生感染而死亡。高血压不常见(仅
14、占13)。肝功能受损、肺间质纤维化常复发患者，75%1年内不复发，50 5年内不复发。化学合成细胞毒类-霉酚酸酯对急、慢性排异反应有效白细胞、血小板、红细胞减少，停用MMF后 68.无明显毒副作用寄生虫 淋巴瘤/白血病肾衰竭发生率较高，恢复较慢MMF治疗常复发肾综治疗常复发肾综 19例常复发肾综儿童，平均年龄例常复发肾综儿童，平均年龄99.1m。10例例MCD，3例例FSGS，6例未活检。均反复经激素、例未活检。均反复经激素、CsA、左旋咪唑左旋咪唑 等治疗无效。等治疗无效。MMF剂量剂量 29 mg/kg/d。同时使用小剂量激素，平均同时使用小剂量激素，平均11个月。平均随访个月。平均随访1
15、7m。结果：结果：平均复发率由平均复发率由6.6次降为次降为2次次(P 0.0001).使用强的松量由使用强的松量由0.7降为降为 0.3 mg/kg/d（P 0.0001).无明显毒副作用无明显毒副作用 停用停用MMF后后 68.4%病人复发次数增加病人复发次数增加 Bagga A.AJKD.2003,42(6):1114-20 化学合成细胞毒类化学合成细胞毒类-霉酚酸酯霉酚酸酯毒副作用毒副作用：血小板减少血小板减少 白细胞减少白细胞减少 贫血贫血 肝功能损害肝功能损害 消化道反应消化道反应微生物产物微生物产物immunophillin modulator 作用机制：作用机制：可阻止淋巴因子
16、基因的转录，因而减少可阻止淋巴因子基因的转录，因而减少了了 IL-2 IL-2产生和产生和IL-2RIL-2R的表达。抑制细胞的表达。抑制细胞免疫反应。免疫反应。常复发肾综的治疗常复发肾综的治疗环孢霉素环孢霉素A环孢素对下列病者可能有效环孢素对下列病者可能有效少数对激素有抗药性者少数对激素有抗药性者由于反复使用激素而发生了严重副作用，不能由于反复使用激素而发生了严重副作用，不能再用激素者再用激素者不宜使用环磷酰胺，或环磷酰胺疗效不佳者不宜使用环磷酰胺，或环磷酰胺疗效不佳者 其用量是每日其用量是每日47mg/kg微生物产物微生物产物-CsA毒副作用：毒副作用：肝、肾毒性肝、肾毒性 高血压高血压
17、常见副作用有多毛、齿龈增生常见副作用有多毛、齿龈增生 神经及胃肠反应，神经及胃肠反应，微生物产物微生物产物-FK506-FK506 具有很强的免疫抑制作用，比具有很强的免疫抑制作用，比 CsA CsA抑制抑制作用强，使用剂量小，毒副作用小。作用强，使用剂量小，毒副作用小。呈脂溶性，在体内由细胞色素呈脂溶性，在体内由细胞色素 P450 P450同功同功酶代谢。酶代谢。作用于细胞分化作用于细胞分化GoGo早期，阻断淋巴因子早期，阻断淋巴因子基因转录，基因转录，可致胸腺髓质萎缩、成熟胸腺细胞减少。可致胸腺髓质萎缩、成熟胸腺细胞减少。微生物产物微生物产物-FK506-FK506临床应用：临床应用：与与
18、CsACsA有类似的神经系统、肾肝毒性（肝毒性有类似的神经系统、肾肝毒性（肝毒性较较CsACsA少）。另外高血钾、少）。另外高血钾、CMVCMV感染、肾衰、淋感染、肾衰、淋巴细胞增生等有部分报道。巴细胞增生等有部分报道。临床在肾移植效果与临床在肾移植效果与CsACsA相似，其突出特点为相似，其突出特点为有效地逆转对有效地逆转对CsACsA及皮质激素治疗无效的排斥及皮质激素治疗无效的排斥反应。反应。激素抵抗的肾病综合征。激素抵抗的肾病综合征。在心肝移植，在心肝移植，FK506FK506效果优于效果优于CsACsA。微生物产物微生物产物-Rapamycin-Rapamycin 由放线菌酵解物中提取
19、，类似由放线菌酵解物中提取，类似FK506FK506大环内酯大环内酯结构。结构。可阻止淋巴因子的信使传导，从而抑制淋巴细可阻止淋巴因子的信使传导，从而抑制淋巴细胞增生分化，胞增生分化，主要作用于细胞分化主要作用于细胞分化 G G1 1期。期。RPMRPM可与可与CsACsA联用有显著的协同作用。联用有显著的协同作用。对急、慢性排异反应有效对急、慢性排异反应有效 肾毒性较少肾毒性较少 副作用有高血脂、高血糖和一过性高血压。副作用有高血脂、高血糖和一过性高血压。小结小结对对22个随机对照研究的个随机对照研究的Meta-Analysis发现：发现：对儿童的对儿童的MCD,首选的治疗时首选的治疗时 p
20、rednisone 复发性复发性NS则加用则加用CTX(2 mg/kg/day至少至少8周周)使用使用CTX后仍反复复发者可加用左旋咪唑后仍反复复发者可加用左旋咪唑 对激素依赖性对激素依赖性NS可使用可使用CsA治疗治疗Filler G.NDT.2003;18 Suppl 6:vi75-8.其他治疗其他治疗 新型免疫抑制剂新型免疫抑制剂 抗凝治疗抗凝治疗 利尿治疗利尿治疗 降压治疗降压治疗 防治感染防治感染 调脂治疗调脂治疗 钙和钙和Vit D的补充的补充 其他其他预后预后儿童本病应用激素治疗已确认有效儿童本病应用激素治疗已确认有效儿童儿童93会缓解会缓解追踪追踪10个月后，其中有个月后，其中
21、有38无复发无复发19为不常复发者为不常复发者42为常复发者为常复发者7激素首始激素首始8周治疗无效者中，有周治疗无效者中，有70是迟发性有效是迟发性有效者，者，30则是一直无效者则是一直无效者成人疗效较儿童差成人疗效较儿童差完全缓解者占完全缓解者占80部分缓解者占部分缓解者占12无效者占无效者占8成人对激素的疗效，随年龄的增长，完全缓解率递减，成人对激素的疗效，随年龄的增长，完全缓解率递减，且见效比儿童慢得多。且见效比儿童慢得多。预后预后 微小病变病的长期预后甚佳，微小病变病的长期预后甚佳，10年存活率年存活率95。感染是最重要的死亡原因。死亡者大都为老人，感染是最重要的死亡原因。死亡者大都为老人，多是由于不妥善地使用激素和细胞毒药物，发生多是由于不妥善地使用激素和细胞毒药物，发生感染而死亡。感染而死亡。本病成人最终发展为尿毒症者约占本病成人最终发展为尿毒症者约占3。若反复发作或长期大量蛋白尿未得到控制，本病若反复发作或长期大量蛋白尿未得到控制，本病可能转变为系膜增生性肾小球肾炎，进而为局灶可能转变为系膜增生性肾小球肾炎，进而为局灶性节段性肾小球硬化。性节段性肾小球硬化。
