1、病因及其推断()周艺彪复旦大学公共卫生学院提提 纲纲病因的概念病因的概念病因的类型病因的类型病因研究的基本方法病因研究的基本方法病因推导病因推导病因研究实例（反应停与先天性畸形）病因研究实例（反应停与先天性畸形）第一节病因的概念第一节病因的概念n病因是一个复杂的概念病因是一个复杂的概念n但病因在不同的背景下有不同的定义，在医学的各学但病因在不同的背景下有不同的定义，在医学的各学科中，没有一个同等的固定的定义。科中，没有一个同等的固定的定义。n在流行病学的长期实践中，随着医学科学技术的发展在流行病学的长期实践中，随着医学科学技术的发展以及人们对疾病的认识的深入，逐步形成了较为系统以及人们对疾病的
2、认识的深入，逐步形成了较为系统的因果观念。的因果观念。鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意人人金金木木水水火火土土气气人人活的传染物活的传染物人人病原物病原物环境环境宿主宿主生生物物社社会会物物质质机体机体迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽轮状模式轮状模式三角模式三角模式病因概念的发展病因概念的发展的病因定义的病因定义 .（一）病因概念的发展过程（一）病因概念的发展过程n人类认识自然界经历了四种基本的思维方式：人类认识自然界经历了四种基本的思维方式：n直观的和思辨的思维方式直观的和思辨的思维方式n实证的和逻辑的思维方式实证的和逻辑的思维方式n概率的和统计的思维
3、方式概率的和统计的思维方式n开放的和非线性的思维方式开放的和非线性的思维方式n这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。这四种思维方式分别建立在不同的科学技术水平上。n流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个流行病学的病因概念和思维的发展同样经历了这几个阶段。阶段。、古代病因概念、古代病因概念古代病因概念是直观的经验的思维方式的产物。古代病因概念是直观的经验的思维方式的产物。现象现象观察：观察：现象就是病因现象就是病因疾病疾病这是朴素唯物主义的疾病病因观，直观的和经验的思这是朴素唯物主义的疾病病因观，直观的和经验的思维方式的产物维方式的产物难于解释的疾病：病因就是难于解释的疾病：病因
4、就是“神、鬼、天意、上帝神、鬼、天意、上帝”、特异病因学说、特异病因学说微生物学的创立对流行病学思维方式发展起了重大的微生物学的创立对流行病学思维方式发展起了重大的影响，同时对疾病病因的概念有了新的认识影响，同时对疾病病因的概念有了新的认识,逐步形成逐步形成了特异病因学说。了特异病因学说。它标志着它标志着:流行病学思维方式流行病学思维方式从直观的经验的思维方式从直观的经验的思维方式向实验的逻辑的思维方式的飞跃向实验的逻辑的思维方式的飞跃n特异病因学说的创立，逐步形成了流行病学的病因判特异病因学说的创立，逐步形成了流行病学的病因判断和推理的逻辑思维模式。最具代表性的是：及要点断和推理的逻辑思维模
5、式。最具代表性的是：及要点n）该传染因子在每个病例均存在）该传染因子在每个病例均存在n）此微生物必须能够分离并生长出纯培养物）此微生物必须能够分离并生长出纯培养物n)将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病病n)由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定、现代病因概念、现代病因概念多因论学说多因论学说基本思想基本思想:许多疾病并非单一的、特异的病因引起的，许多疾病并非单一的、特异的病因引起的，而是多种因素作用的结果。而是多种因素作用的结果。现代病因观认为：现代病因观认为：疾病是环境和宿主相互作用的结果。
6、疾病是环境和宿主相互作用的结果。宿主宿主动因动因环境环境 流行病学三角流行病学三角生物环境生物环境社会环境社会环境理化环境理化环境宿主宿主遗传内核遗传内核 轮状模型轮状模型病因模型病因模型生生 态态 学学 模模 型型病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系。病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系。传染病、寄生虫病传染病、寄生虫病病因不明和无特异性病原物疾病病因不明和无特异性病原物疾病 病病 因因 网网 按生态学模型或疾病因素模型提供的框按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交系，串
7、起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。错联接起来就形成一张病因网。现代流行病学的病因定义现代流行病学的病因定义 ：那些能使人群发病概率升那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下在时，人群疾病频率就会下降。降。.（）（）约翰约翰.霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授现代病因的概念现代病因的概念标志着标志着:思维方式思维方式从实证的和逻辑的思维方式从实证的和逻辑的思维方式向概率统计思维方式转变向概率统计思维方式转变概率统计思维方式使人们对导致疾病发生的多种因素之
8、间的概率统计思维方式使人们对导致疾病发生的多种因素之间的错综复杂的关系有了深入的认识；意味着人们对疾病发生从错综复杂的关系有了深入的认识；意味着人们对疾病发生从必然性的认识进入到或然性的认识。必然性的认识进入到或然性的认识。形成了现代概率病因形成了现代概率病因因果联接方式因果联接方式 寻找病因的指南清单宿主病因.先天的基因、染色体、性别差异.后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史环境病因.生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物等.化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属等.物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、
9、噪声、振动等.社会的社会人口、经济（收入、财产）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣、教育文化、医疗保健、职业、政治、宗教等第二节病因的类型第二节病因的类型.直接病因与间接病因直接病因与间接病因直接病因是指某因素直接引起疾病的发生，没有直接病因是指某因素直接引起疾病的发生，没有任何中间环节。如化学烧伤、触电等。任何中间环节。如化学烧伤、触电等。间接病因是指某因素在导致疾病发生过程中，中间接病因是指某因素在导致疾病发生过程中，中间经过若干环节。大多数疾病为间接病因。间经过若干环节。大多数疾病为间接病因。.充分病因与必需病因充分病因与必需病因()充分病因（充分病因（）：）：一组必然导
10、致疾病发生的最低限度状态或事件。最一组必然导致疾病发生的最低限度状态或事件。最低限度是指一组因素中的任何一部分都是不可缺少的。低限度是指一组因素中的任何一部分都是不可缺少的。（）必需病因（）必需病因必需病因()是指有相应疾病发生，以前必定（概率为）有该病因存在。()组分病因（）构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因，可以在一个或多个充分病因中发挥作用。充分病因与必需病因的四种组合：充分病因与必需病因的四种组合：）必需的而且是充分的）必需的而且是充分的例：触电伤害例：触电伤害）必需，但不充分）必需，但不充分例：霍乱弧菌霍乱例：霍乱弧菌霍乱)充分
11、但不是必需充分但不是必需例例:放射和苯的暴露都可单独引起白血病放射和苯的暴露都可单独引起白血病)既不充分，也不是必需既不充分，也不是必需例：吸烟肺癌例：吸烟肺癌充分病因和必要病因的局限性充分病因和必要病因的局限性 充分病因的局限性 充分病因几乎是不存在的，因为充分病因的数目和充分病因中的成分是惊人的。认为这样对充分病因的研究就失去了实际意义。必要病因的局限性 传染病的特定病原体为必要病因。对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到“必要病因”的启示。对某些按“病因”分类的慢性病，可知道它们的必要病因。如“血管性痴呆”，脑血管病变就是它的必要病因。n注意的是：认识充分病因与必需病因并不是刻
12、意去研究，而是加深我们对疾病发生的现象的理解，更好地从流行病学的角度去做好疾病的预防工作n 对于按某病因进行分类的疾病（包括非传染病），该病因就是它的必要病因，而正因为有该病因才被分类为该疾病。第一节第一节 病因的概念病因的概念第三节病因研究的基本方法第三节病因研究的基本方法 假设演绎法的推理过程因为假设,所以推出证据 (演绎推理)因为获得证据,所以反推假设 (归纳推理）第二节第二节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 假设演绎法假设演绎法 假设演绎法的应用 假设:乙型肝炎病毒（）持续感染导致原发性肝癌（）根据该假设，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据 （肝癌病例的感染率高于
13、对照）（感染队列肝癌发生率高于对照）（控制感染后，肝癌的发生率下降）如果证据，成立，则假设亦获得相应强度的归纳支持。第二节第二节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法.建立假设建立假设 (准则准则)分类求同法差异法共变法同异并用法剩余法第二节第二节 因果推断的逻辑方法因果推断的逻辑方法 举例：举例：、学校食物中毒、学校食物中毒、肝癌、肝癌在肝癌病例中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染在肝癌病例中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件要性的条件举例：举例：如在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分无乙肝
14、病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性条件共共变变法法共共变变法法 关联分类图关联分类图偶然偶然关联关联有统计学有统计学意义关联意义关联非因果关联非因果关联（选择、测量偏倚）（选择、测量偏倚）因果关联因果关联（有时间先后）（有时间先后）间接因果关联间接因果关联（间接病因）（间接病因）直接因果关联直接因果关联（直接病因）（直接病因）关联关联因果关联因果关联有时间先后的相关关系有时间先后的相关关系病因（暴露条件）与疾病（）呈相关病因（暴露条件）与疾病（）呈相关防治措施与特定效应呈相关防治措施与特定效应呈相关结果解释结果解释研究发现研究发现可能可能不太可能不太可能排除排除是是否否
15、是是否否成立成立不成立不成立随机误差随机误差虚假关联虚假关联间接关联间接关联因果关联因果关联因果推断因果推断混杂偏倚混杂偏倚选择信息偏倚选择信息偏倚机机 遇遇关联关联关联的解释关联的解释 关联强度的测定关联强度的测定（病例对照研究）（病例对照研究）（队列研究）（队列研究）剂量反应关系剂量反应关系 生态学相关生态学相关在不同的人群、地区和时间可以重复观察到在不同的人群、地区和时间可以重复观察到怀疑病因怀疑病因疾病，则必须发生于之前疾病，则必须发生于之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究研究慢性病需注意与的时间间隔慢性病需注意与的时间间隔流行病学研
16、究实例流行病学研究实例 “反 应 停”灾 难 20 20世纪世纪5050年代，科学家推出一种新药，据说它能年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫作用。这药名叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、ThalidomideThalidomide），），19571957年首次被用处方。年首次被用处方。到了到了19601960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应
17、反应停停”。该药在。该药在19611961年被禁用，但当时全世界约有年被禁用，但当时全世界约有80008000名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。疾疾 病病 病病 因因 和和 危危 险险 因因 素素 的的 研研 究究分子式分子式反应停反应停主要畸形主要畸形个人观察个人观察信访信访例
18、数例数例数例数手臂手臂手臂与腿手臂与腿手臂、腿、耳手臂、腿、耳手臂与耳手臂与耳耳耳腿腿其他畸形其他畸形合合 计计反应停引起的主要畸形的构成比反应停引起的主要畸形的构成比合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数幽门幽门无脑无脑十二指肠狭窄十二指肠狭窄心脏心脏十二指肠闭锁十二指肠闭锁小脑小脑食道闭锁食道闭锁眼眼肛门闭锁肛门闭锁鼻鼻个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系国家国家反应停销售量（公斤）反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利比利时比利时英国英国荷兰荷兰挪威挪威葡萄牙葡萄牙瑞士瑞士西德
19、西德美国美国*反应停从国外购来反应停从国外购来地区地区三年总计三年总计波恩波恩不来梅不来梅法兰克福法兰克福格廷根格廷根汉堡汉堡梅德尔堡梅德尔堡明亨明亨蒙斯特蒙斯特伯明翰伯明翰利物浦利物浦斯特林斯特林不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数反应停销售量（占销售总量的比例）反应停销售量（占销售总量的比例）年 短肢畸形例数短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布服用反应停史服用反应停史病例组的母亲病例组的母亲 对照组对照组有有无无合计合计服用反应停史比例服用反应停史比例反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究,分组分组儿童数儿童数肢体缺肢体缺陷发病陷发病率率有肢有肢体缺体缺陷者陷者无肢无肢体缺体缺陷者陷者共计共计怀孕后周内怀孕后周内有服用反应有服用反应停史者停史者早期无服用早期无服用反应停史者反应停史者反应停与短肢畸形的队列研究反应停与短肢畸形的队列研究,n 年月后西德市场停止出售反应停，从年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子n 反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法 ！
