1、免疫抑制剂在肾脏病的应用 浙江大学第一医院肾脏病中心 李夏玉 林维勤10/19/20221 免疫细胞种类及其功能T细胞：分为辅助性T细胞和细胞毒T细胞B细胞：可分为浆细胞，产生抗体，提呈 抗原给辅助性T细胞NK细胞：自然杀伤细胞(natural killer cell)为免疫效应细胞，杀伤不能表达自我蛋白的细胞巨噬细胞：介导非特异性炎症，在T细胞释放的细胞因子激活下，破坏组织，提呈抗原给T辅助细胞树突状细胞：特异抗原提呈细胞，捕捉和提呈抗原能力强非造血细胞，但具有免疫功能，如内皮细胞，肾小管上皮细胞等10/19/20222 免疫反应过程免疫反应过程10/19/20223免疫性肾小球疾病的发病机
2、制 抗体介导的，免疫球蛋白沉积 原位形成的免疫复合物沉积 内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病)外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原)循环免疫复合物沉积 内源性抗原(如：系统性红斑狼疮)外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症)细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积 例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎 韦格纳肉芽肿 免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积 如：微小病变，局灶节段肾小球硬化10/19/20224 免疫复合物在肾小球的形成免疫复合物在肾小球的形成10/19/20225 免疫复合物沉积部位1.沉积在内皮下和系膜区，释放化学趋化因子，上调细胞粘附分子 吸引白细胞 急性
3、炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，型狼疮2.沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如IgA肾病，型和型狼疮性肾炎3.沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过C5b 9介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V型狼疮性肾炎10/19/20226 补补 体体 激激 活活经典途径经典途径抗原抗原/抗体复合物抗体复合物凝集素途径凝集素途径甘露聚糖结合蛋白甘露聚糖结合蛋白替代途径替代途径激活表面激活表面C3激活激活C4C1C2+放大环放大环C3b共价结合共价结合形成膜攻击复合物形成膜攻击复合物C5b-C6-C7-
4、C8-C9细胞激活细胞激活/溶解溶解受体受体BPDC5a10/19/20227 补 体 生 物 学 作 用补体系统由20多种蛋白组成，生物学作用有 1.调理和吞噬，C3b与靶标共价结合 2.引起炎症，产生过敏毒素(C3a、C5a)，化学趋化剂(C5a)3.膜攻击复合物(MAC=C5b9复合物)插入病原体，但也损伤旁观细胞 4.增加免疫反应 5.清除免疫复合物 6.清除凋亡细胞10/19/20228引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞蛋白酶、氧化酶生长因子、细胞因子内皮素、一氧化氮花生四烯酸凝血和血栓形成10/19/20229免疫性肾小球疾病的治
5、疗策略1.抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生2.抑制补体激活3.抗凝、促纤溶、抗氧化10/19/202210 常用免疫抑制剂分类皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥嘌呤抑制剂 非选择性细药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：骁悉嘧啶抑制剂：来氟米特钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506中药：火把花根片、雷公藤制剂 10/19/202211 其它新型免疫抑制剂特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素)特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）
6、多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）单克隆抗体（anti-CD3,anti-LFA,anti-ICAM,anti-IL2受体）融合蛋白质（CTLA4 Ig,IL2 toxin）正在试验的药物（FTY720等）10/19/202212 免疫抑制剂作用于免疫抑制剂作用于T T淋巴细胞不淋巴细胞不同细胞周期同细胞周期抗原激活抗原激活细胞因子细胞因子(IL-2)合成合成IL-2反应反应DNA合成合成有丝分裂有丝分裂环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤骁悉骁悉雷帕霉素雷帕霉素环孢素环孢素FK506类固醇类固醇类固醇类固醇APCG0IL-2RG0G2/MG1/0G1S10/19/202213 免疫抑制
7、剂作用机制烷化剂 体细胞 MMF 选择性 B淋巴细胞 DNA和RNA T淋巴细胞 从头合成 FK506 CsA 来氟米特10/19/202214 免疫抑制剂用药原则1.根据组织病理学改变用药2.根据病期用药(诱导与维持)3.序贯性用药与多点用药4.根据分子发病机制用药10/19/202215 皮质激素作用机制类固醇类固醇+类固醇受体类固醇受体TNF或其他细胞因子或其他细胞因子+TNF受体或其他细胞因子受体受体或其他细胞因子受体与与IKB起动子结合起动子结合 IKB激酶活性激酶活性IKB+NF-KBp50/p65 IKB产生产生IKB降解降解 NF-KB NF-KB炎症因子炎症因子mRNA细胞核
8、细胞核释放细胞外释放细胞外炎症因子炎症因子防止防止NF-KB释放释放进入细胞核进入细胞核10/19/202216 糖皮质激素的作用 抑制免疫和抑制非特异炎症 抑制免疫作用表现：使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少 使淋巴单核细胞功能降低 通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成 降低血补体水平和活性 抑制白细胞趋向作用10/19/202217 糖皮质激素的作用 抑制非特殊性炎症作用表现：抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润 减低血管壁通透性和渗出 可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放 抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形
9、成 10/19/202218 有关糖皮质激素几个问题作用机制与剂量关系 抗炎作用比较 药代动力学半衰期 HPA轴的抑制用药的基本原则 药物及剂型的选择 给药频度的选择 用药原则 中长程疗法 反跳与停药 适应症 绝对禁忌症 相对禁忌症 长期使用的毒副作用10/19/202219 作用机制与剂量关系 较大剂量 抑制B细胞产生抗体、促进抗体的分解代谢、抑制抗原-抗体反应 能使高亲和力受体介导的抗炎作用减弱，但通过低亲和力受体介导起强大的抗炎效应。较小剂量 抑制磷脂酶A2及花生四烯酸代谢，直接抑制磷脂酶mRNA的合成、抑制磷脂酶活性、减轻炎症反应10/19/202220 皮质激素抗炎作用比较 激 素
10、等效抗炎剂量 抗炎强度 受体亲和率 无氟激素 氢化可的松 20 1 100 强的松 5 4 5 强的松龙 5 4 220 甲泼尼龙 4 5 1190 含氟激素 去炎松 4 5 190 地塞米松 0.75 25 54010/19/202221 药代动力学半衰期GCS 血浆半衰期(分钟)生物半衰期(小时)氢化可的松 90 8-12强的松 60 12-36强的松龙 200 12-36甲泼尼龙 180 12-36去炎松 300 24-48倍他米松 100-300 36-54地塞米松 100-300 36-54 10/19/202222 HPA轴的抑制GCS HPA抑制强度 HPA抑制时间(天)氢化可的
11、松 1 1.25-1.50强的松 4 1.25-1.50强的松龙 4 1.25-1.50甲泼尼龙 5 1.25-1.50去炎松 5 2.25倍他米松 50 3.25地塞米松 50 2.7510/19/202223 激素治疗的基本原则GCS：当其他治疗无反应时使用GCS：应选用生物半衰期短的制剂GCS：应使用钠潴留作用最小的制剂GCS：应使用HPA轴抑制作用最小的制剂GCS：应使用最小有效剂量和最短的可能治疗时间10/19/202224 激素使用的基本原则紧急治疗 3原则：不要太晚使用 不要太低(剂量)不要太长(时限)短期治疗 炎症加重时治疗时限(6小时抗炎作用(以氢可为基)52514与GC受体
12、亲和力(以可的松为基)1190710100220水钠潴溜作用0021HPA 抑制时间(天)1.25-1.502.751.25-1.501.25-1.50肺部检测到时间(分)20180血脑屏障穿透时间(小时)0.5-624-72对中性粒细胞吞噬细菌的抑制作用(即感染的发生机会)弱强强强出血副作用少多冲击治疗可以不行不行不行盐的形式琥珀酸钠盐磷酸盐琥珀酸钠盐,醋酸酯混悬液磷酸盐,醋酸酯混悬液包装双室瓶安瓿安瓿安瓿按效应分类中效长效短效中效说明:甲强龙C6位引进CH3的目的是为了增强其抗炎作用,且其脂溶性亦得到明显提高 地塞米松引进 F,也是为了使其抗炎作用增强,但在增强抗炎作用的同时,其对HPA的
13、抑制作用业得到了增强,因而撤药安全性大大消弱.且由于引进了重离子,而延长了血浆半衰期,使药物蓄积的可能性也增加了,同时F离子会增加肝脏的毒性.10/19/202228 激素给药频度的选择清晨1次给药法：模拟激素正常生理分泌的生物节律一日分3次给药法：治疗效果好，对下丘脑垂体肾上腺轴的抑制作用明显，易掩盖感染隔日给药法：减少下丘脑垂体肾上腺轴的抑制10/19/202229 激素用药原则激素治疗成功的关键 剂量足 1mg/kg/d，一般80mg/d，812周 减药慢 每1周减去原剂量的510%维持长 1015mg/d，12年，终身？10/19/202230 激素中长程疗法首剂量：泼尼松成人1mg/
14、kg/d，儿童2mg/kg/d正常有效减量：每周减原剂量的10%为宜，激素减至半剂量（成人0.5mg/kg.d，小儿为1mg./kg/d），暂作维持治疗，或改为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓慢酌减以最低有效量作为维持量，一般515mg隔日顿服,维持612个月为宜 10/19/202231 激素反跳与停药激素反跳：恢复到有效最低量，以后减量间隔时间要长，减量要少复发：重复诱导剂量激素无效、抵抗：应迅速减量，以便短期停用激素有效减药：诱导治疗达6-8周且尿蛋白转阴后2周激素停药注意：超过生理剂量2周以上禁忌停药10/19/202232 激素适应症 凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明显免疫
15、炎症表现），又无激素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用10/19/202233 绝对禁忌症既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染10/19/202234 激素相对禁忌症皮质醇增多症不能控制的细菌、真菌等感染性疾病活动性溃疡新近胃肠吻合术后骨质疏松中等度以上糖尿病严重的高血压肾功能不全妊娠初期（14周以内）10/19/202235 激素长期治疗副作用Cushings：8mg/d时偶见形态学疾患 糖尿病 如有此病：导致内分泌失调 高血压 罕见 高血脂 罕见 骨质疏松症 8mg/d时少见水/钠潴留 合成GCS无此作用男性化 8mg/d时罕见严重CNS疾患少见，除非是有潜质者10/19/2
16、02236 激素长期治疗副作用消化道疾患 比NSAID少细菌感染 迟发性病毒感染加重肾上腺分泌不足 连续治疗时易发：最好采用 ADT疗法生长延缓 ADT使用时少有骨质疏松 16mg/天时可能发生白内障 治疗时间延长时动脉硬化 有争论性10/19/202237 激素的其它毒副作用诱发和加重感染 水、电解质紊乱 类固醇性溃疡 肌病或肌痛 促发高凝10/19/202238 CTX的作用和适应症 作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久 适应症：激素依赖型、激素无效型及频繁复发的肾病综合症，也用于难治性肾炎 10/19/
17、202239 CTX的使用方法 23mg/kg/日分两次口服 200 mg 滴注隔日 冲击治疗：0.50.75/m2体表面积，每月12次 改良冲击：812mg/kg/日2天，每2周重复一次 总量150mg/kg 10/19/202240 毒副作用胃肠反应出血性膀胱炎肝损害骨髓抑制感染严重脱发性腺抑制（尤其男性）致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等 10/19/202241 苯丁酸氮芥 作用特点：直接破坏DNA链，影响DNA的合成适应症：难治性肾病用法：0.2mg/kg/d，分2次服用，累积总剂量 10mg/kg毒副作用：骨髓抑制、感染、远期致癌等10/19/202242 硫唑嘌呤作
18、用特点：抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞适应症：肾病综合症，但疗效久佳用法：50100mg/d毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠反应等10/19/202243 CsA的作用特点 为11 个氨基酸环状多肽，是一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂 作用于细胞免疫，有效抑制T细胞激活，通过抑制T辅助淋巴细胞产生白介素2及其他细胞因子 增强肾小球基膜电荷屏障，抑制多形核粒细胞介导的抗肾小球基膜损害，并通过影响肾血流动力学，减少蛋白尿漏出 减少免疫球蛋白及补体沉积 10/19/202244 CsA的使用适应症：难治性肾病综合症，激素无效、抵抗、依赖或对C
19、TX有禁忌症者用法：36mg/kg/d分2次服用，起效在12周 3个月后缓慢减药（无效应停药），每月减去原剂量的25%，最小维持剂量（12mg/kg/d）维持612个月 服药期间应监测血浓度，其谷值维持在100200ng/mL 10/19/202245 CsA的使用注意毒副作用：肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等注意：若Scr比用药前高30%，则应减药至23mg/kg/d，1个月内Scr未恢复，应考虑停药 对于明确有肾功能不全、高血压和/或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药 10/19/202246 FK506的作用特点 通过与其各自的免疫亲合素（如环啡啉
20、和FKBP）的结合并且抑制钙神经蛋白的磷酸化作用而阻断导致T细胞活化信号传导通路，籍此抑制IL2和其它早期T细胞活化基因转录,其免疫力抑制作用强于CsA 10100倍10/19/202247 FK506的使用和毒副作用适应症：难治性肾病综合症有较好前景，但目前尚无大样本临床报道推荐剂量：0.050.15mg/kg/d毒副作用：肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、胃肠紊乱和高血压等 10/19/202248 MMF的作用特点 通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长 1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒
21、性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体 2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集 3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用 10/19/202249 MMF的适应症 难治性肾病综合症，激素及CTX无效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝肾功能不全）血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用 优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可以使用，10/19/202250 MMF的用法和副作用 用法：为12g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少、脱发
22、、疱疹性口炎、胰腺炎等 10/19/202251 雷公藤制剂的作用及适应症作用于免疫抑制的多个环节：诱导T淋巴细胞的凋亡 抑制淋巴细胞IL-2的产生及效应 抑制细胞的增殖 抑制核细胞因子NFkB的活力，抑制VEGF，抑制粘附因子等适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用 aq10/19/202252 雷公藤制剂的用法和副作用常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片用法：雷公藤多甙片剂量1020mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程612个月毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等 10/
23、19/202253 火把花根片的作用特点 具有良好的抗炎作用，能抑制炎症时毛细血管等通透性的增高，减少渗出，抑制增生，并能抑制网状内皮系统吞噬作用，抑制特异抗体生成，对迟发型超敏反应的抑制作用强10/19/202254 火把花根片的用法和副作用适应症：各种原发性肾小球肾炎用法：46片，每日3次口服，3个月后逐步减量，疗程612个月毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、妇女停经等 10/19/202255来氟米特的作用与适应症作用：抑制嘧啶从头合成，作用与细胞周期G1期中期 抑制洛酸激酶的活性抑制NFkB的激活适应症：难治性肾病综合症，慢性肾炎用法：负荷剂量：50mg qd x3d 减量期：40mg x7d 维持量：20-30mg qd 完全缓解后：10-20mgqd x 6m10/19/202256 其它新型免疫抑制剂特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素)特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）单克隆抗体（anti-CD3,anti-LFA,anti-ICAM,anti-IL2受体）融合蛋白质（CTLA4 Ig,IL2 toxin）正在试验的药物（FTY720等）10/19/202257
