1、免疫抑制剂在风湿病中的应用免疫抑制剂在风湿病中的应用糖皮质激素糖皮质激素*局部用药避免使用无生物活性制剂局部用药避免使用无生物活性制剂糖皮质激素糖皮质激素*胎盘通过胎盘通过/乳汁分泌乳汁分泌*药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物糖皮质激素与糖皮质激素与HPA轴轴每日生理分泌量每日生理分泌量1020mg清晨达峰，夜间低谷清晨达峰，夜间低谷应激刺激增加合成释放应激刺激增加合成释放对负反馈敏感对负反馈敏感长期抑制可导致肾上腺萎缩，长期抑制可导致肾上腺萎缩，对应激的调节能力下降对应激的调节能力下降突然撤药可导致肾上腺危象：突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血钠、低
2、血糖、低血压、低血钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等乱、无菌性高热等糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应骨骼：骨质疏松、骨坏死骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎腺炎免疫：感染（包括免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化心血管：高血压、早发动脉硬化代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴轴抑制、性腺抑制抑制、性腺抑制眼：白
3、内障、青光眼眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛瘀斑、多毛精神行为精神行为糖皮质激素的用量用法糖皮质激素的用量用法给药给药方式方式起始剂量起始剂量 及疗程及疗程减量减量方案方案维持维持剂量剂量口服口服/静脉静脉/局部局部/肌注肌注顿服顿服/分次分次每日每日/隔日隔日冲击冲击大剂量大剂量中等剂量中等剂量小剂量小剂量足量？足量？每周减每周减5%10%15mg/d7.5mg/d停药？停药？Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 环磷酰胺环磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 环孢素环孢素A FK 5062 甲氨
4、蝶呤甲氨蝶呤 来氟米特来氟米特 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3羟氯喹羟氯喹柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶沙利度胺沙利度胺植物药：植物药：雷公藤多甙雷公藤多甙 白芍总甙白芍总甙CyclophosphamideCTX（CYC）周期非特异性烷化剂周期非特异性烷化剂与与DNA交联，导致细胞凋亡，细胞毒交联，导致细胞凋亡，细胞毒阻断快速分裂的阻断快速分裂的S期细胞期细胞抑制抑制T、B细胞分化和增殖细胞分化和增殖抗炎作用抗炎作用CyclophosphamideCTX（CYC）【临床应用临床应用】【不良反应不良反应】骨髓抑制骨髓抑制（710天谷底，天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量）天恢复，根据最低点决定下次用量）
5、胃肠道反应（胃肠道反应（0.4g）出血性膀胱炎（出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠以上水化，上午给药，美司钠-结合结合CTX的代谢产的代谢产物丙烯醛，泌尿系保护作用，物丙烯醛，泌尿系保护作用，0，3，6，9h）性腺毒性（性腺毒性（40以上影响大）以上影响大）肝功能损伤、脱发、继发肿瘤肝功能损伤、脱发、继发肿瘤【用法与用量用法与用量】口服：口服：23mg/kg/d 100200mg/d 静脉：静脉：46g起效起效 68g一定有效一定有效 争取争取23个月达标个月达标 诱导缓解总量诱导缓解总量30g（静脉量）（静脉量）停停3个月以上，治疗需重新积累个月以上，治疗需重新积累【美国美国FDA
6、孕妇分级孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳级。用药期间停止哺乳增殖性增殖性肾炎肾炎肺间质肺间质病变病变心肌心肌病变病变神经系统神经系统病变病变血管炎血管炎眼炎眼炎CTX in LNHoussiau FA et al.Arthritis Rheum.2002;46:2121-31 随机对照试验，欧洲人群随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型型LN诱导治疗（诱导治疗（n=90）LN缓解率：缓解率：LD（71%）vs.HD（54%）,P=0.36HD 高剂量高剂量CYC 0.5-1g/m2，每月每月1次次6次次+每每3月月1次次2次次LD 低剂量低剂量CYC 500mg，每每2周周1次次6次次CTX
7、 in Vasculitis 75岁以上减量，岁以上减量，Ccr30 减量减量2530%Mycophenolate Mofetil MMF1896年由青霉属真菌培年由青霉属真菌培养基中获得养基中获得1995年年FDA批准用于器批准用于器官移植官移植口服吸收迅速，口服吸收迅速，1h血药血药浓度达峰浓度达峰生物利用度高生物利用度高吸收后转变为活性成分吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸）（麦考酚酸）肝脏转化，肾脏代谢肝脏转化，肾脏代谢【不良反应不良反应】感染感染 骨髓抑制（骨髓抑制（WBC3.0109/L减药，减药，WBC2.0109/L停药）停药）胃肠道反应胃肠道反应【注意事项注意事项】费用昂贵
8、费用昂贵 起效慢，至少起效慢，至少3月方能判断疗效月方能判断疗效【用法与用量用法与用量】口服：口服：12g/d【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】C级或级或D级。哺乳妇女慎用。级。哺乳妇女慎用。抑制活化淋巴细胞增殖抑制活化淋巴细胞增殖抑制抑制B细胞合成抗体细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖抑制血管平滑肌增殖减少炎症细胞趋化和聚集减少炎症细胞趋化和聚集阻断嘌呤核苷酸阻断嘌呤核苷酸经典合成途径，经典合成途径，耗竭鸟嘌呤核苷酸耗竭鸟嘌呤核苷酸阻断阻断DNA的合成的合成淋巴细胞缺乏补救合成途径抑制次黄嘌呤单核苷抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（酸脱氢酶（IMPDH）My
9、cophenolate Mofetil MMF【作用机制作用机制】ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs.CYC Appel GB et al.J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-12.多中心随机对照试验，多中心随机对照试验，III/IV/V型型LN的诱导治疗的诱导治疗（MMF 2.5-3g/d vs.CYC 0.5-1g/m2 每月每月1次）次）疗程疗程24周，周，n=370Cyclosporin ACsA 1972年年 Borel发现发现 1979年年 用于用于RA的治疗的治疗【临床应用临床应用】【不良反应不良反应】肾毒性（监测肾毒性（监测Cr、电解质，、电解质，
10、Cr升高升高30%减量，减量，Cr持续升高停药；持续升高停药；不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用）不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用）高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性HTN、NPLE不用）不用）肝损（胆管酶升高为主）肝损（胆管酶升高为主）齿龈增生、多毛、震颤齿龈增生、多毛、震颤 高钾、低镁、高尿酸高钾、低镁、高尿酸【用法与用量用法与用量】口服：口服：35mg/kg/d（分（分23次服用，监测血药浓度在次服用，监测血药浓度在 150250/100300pg/ml）【药物相互作用药物相互作用】三唑类抗真菌药抑制三唑类抗真菌药抑制CYP3A增高增高
11、CsA血药浓度血药浓度【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】C级。用药期间不宜哺乳级。用药期间不宜哺乳膜性膜性肾炎肾炎难治性难治性肾炎肾炎血液系统血液系统受累受累PM/DM 纵隔气肿纵隔气肿难治性难治性血管炎血管炎BD眼炎眼炎优势：优势：没有骨髓抑制没有骨髓抑制起效较快起效较快2w4wCyclosporin ACsA后循环脑病后循环脑病Tacrolimus FK506 1985年，从链霉菌发酵液中年，从链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物提取的大环类代谢产物1989年用于临床年用于临床口服吸收缓慢，血药浓度口服吸收缓慢，血药浓度3天天达稳态达稳态与脂肪同服，生物利用度下与脂肪同服，生物利用度下降降作
12、用机制与作用机制与CsA类似类似对细胞毒对细胞毒T细胞抑制作用是细胞抑制作用是CsA的的30100倍倍【临床应用临床应用】肺间质病变肺间质病变 LN（V型为主）型为主）ITP 难治型难治型RA【不良反应不良反应】高血压、高血压、Af（注意血压，（注意血压，ECG、Echo）高钾血症（与高钾血症（与Tmpco合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖）合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖）肾损害（监测肾损害（监测Cr、Urea）凝血异常（注意出血、血栓倾向，查凝血异常（注意出血、血栓倾向，查PT+A）【用法与用量用法与用量】口服：口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分每天，分23次用，
13、监测次用，监测 血药浓度在血药浓度在38/510pg/ml）【药物相互作用药物相互作用】不与不与CsACsA合用合用 三唑类、三唑类、PPIPPI、大环内酯类、达那唑、大环内酯类、达那唑 利福平利福平【美国美国FDAFDA孕妇分级孕妇分级】C C级。用药期间停止哺乳级。用药期间停止哺乳Tacrolimus FK506 Tacrolimus FK506 Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs1 环磷酰胺环磷酰胺 霉酚酸酯霉酚酸酯 环孢素环孢素A FK 5062 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 来氟米特来氟米特 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3羟氯喹羟氯喹柳氮磺胺吡啶柳氮
14、磺胺吡啶沙利度胺沙利度胺植物药：植物药：雷公藤多甙雷公藤多甙 白芍总甙白芍总甙1940 Seeger合成用于合成用于Cancer1951年用于年用于RA叶酸类似物叶酸类似物口服生物利用度口服生物利用度50100%4h后滑膜浓度血浆浓度后滑膜浓度血浆浓度高亲和结合并抑制高亲和结合并抑制DHFR（二（二氢叶酸还原酶）氢叶酸还原酶）四氢叶酸生四氢叶酸生成受阻成受阻嘌呤和嘧啶合成嘌呤和嘧啶合成 DNA和和RNA合成合成抑制淋巴细胞增殖，抑制中性抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，减少自由基释放，粒细胞聚集，减少自由基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制诱导淋巴细胞凋亡，抑制Ig及及细胞因子合成及释放细胞因子
15、合成及释放影响花生四烯酸途径，抑制金影响花生四烯酸途径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用属蛋白酶，起抗炎作用MethotrexateMTXMethotrexateMTX【临床应用临床应用】关节肌肉病变（关节肌肉病变（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱关节病的外周关节炎、脊柱关节病的外周关节炎、MRH、SAPHO等）等）SLE/SS等等CTD中枢受累的鞘内注射中枢受累的鞘内注射【不良反应不良反应】肺损害肺损害:急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水 肺结节肺结节 肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象）肝损害（监测肝功能）、骨髓
16、抑制（监测血象）胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等）胃肠道反应（食欲不振、恶心、呕吐等）中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等【用法与用量用法与用量】68周起效，周起效，6月后达峰；月后达峰；7.5mg/周起始周起始1020mg/周周 鞘注鞘注 10mg/次；次；副作用的处理：叶酸（副作用的处理：叶酸（15mg/w，5mg）24小时后服用。小时后服用。严重副作用，停药，亚叶酸解毒严重副作用，停药，亚叶酸解毒【药物相互作用药物相互作用】任何影响肾功能的因素，任何影响肾功能的因素，延缓延缓MTX经肾脏代谢，导致蓄积。如经肾脏代谢，导致蓄积。如N
17、SAIDs类药物。类药物。【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。级。用药期间禁止哺乳。LeflunomideLEF1970s德国德国Hoeschst公司公司1985年用于动物关节炎模型年用于动物关节炎模型1998年年FDA批准用于批准用于RA近年批准用于近年批准用于LN口服吸收后迅速转化为口服吸收后迅速转化为A771726，在体内发挥药理作用在体内发挥药理作用抑制抑制DHODH（二氢乳酸脱氢酶）（二氢乳酸脱氢酶）阻断嘧啶的从头合成途径阻断嘧啶的从头合成途径嘧啶嘧啶合成合成 DNA和和RNA合成合成（抑制（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶的作用取决于该细胞补救合成嘧啶的能力）
18、能力）抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖转导，抑制淋巴细胞活化增殖抑制抑制NF-B的活化的活化抑制抑制B细胞活化，抗体形成细胞活化，抗体形成抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细胞趋化及游走胞趋化及游走【临床应用临床应用】关节肌肉病变（关节肌肉病变（RA、JIA、脊柱关节炎等）、脊柱关节炎等）SLELN GPA等血管炎、其他等血管炎、其他CTD【不良反应不良反应】胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 皮疹、脱发皮疹、脱发 肝功能损害肝功能损害（3倍以上停用）倍以上停用）白细胞下降（白细胞下降（WB
19、C 2.0109/L停用）停用）周围神经病变周围神经病变 高血压高血压【用法与用量用法与用量】1020mg/d LN诱导缓解诱导缓解 3050mg/d【美国美国FDA孕妇分级孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。级。用药期间禁止哺乳。即将妊娠者即将妊娠者 停药停药 消胆胺消胆胺 8g tid 11天天 使使A771726血浆浓度血浆浓度B细胞细胞抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬功能功能抗炎作用抗炎作用AZA【临床应用临床应用】RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎、血管炎 多用于维持或联合用药多用于维持或联合用药【不良反应不良反应】胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等
20、胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 肝功能损害肝功能损害（3倍以上停用）倍以上停用）骨髓抑制（骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，缺陷，WBC 3.0109/L停用）停用）皮疹、脱发、周围神经病变、血尿酸升高皮疹、脱发、周围神经病变、血尿酸升高 感染、肿瘤、过敏等感染、肿瘤、过敏等【用法与用量用法与用量】口服口服1.54.5mg/kg/d，50250mg/d【药物相互作用药物相互作用】肾功能不全者应根据肾功能不全者应根据Ccr减量（减量（Ccr 50，减量，减量1/4；Ccr40岁患者服药岁患者服药3年以上易永久闭经）年以上易永久闭经）肝损害、胃肠道反应肝损害、胃肠道反应 皮肤变黑皮肤变黑 骨髓抑
21、制骨髓抑制 心律失常心律失常【用法与用量用法与用量】口服：口服：1020mg tid【孕妇分级孕妇分级】孕妇及哺乳妇女慎用。孕妇及哺乳妇女慎用。Tripterygium Wilfordii Hook TII【药理作用及临床应用药理作用及临床应用】抗炎作用抗炎作用 免疫抑制免疫抑制关节炎、关节炎、LN、肺间质病变等肺间质病变等断肠草断肠草白芍总甙白芍总甙(Total Glucosides of Paeony)TGP抗炎免疫调节肝脏保护改善睡眠辅助用药，安全辅助用药，安全【不良反应不良反应】副作用小，无骨髓抑制副作用小，无骨髓抑制 腹泻腹泻【注意事项注意事项】有肝保护作用，适于肝功能异常、便有肝保
22、护作用，适于肝功能异常、便 秘患者的辅助用药秘患者的辅助用药 可能拮抗可能拮抗CTX、CsA作用作用【用法与用量用法与用量】口服：口服：600mg tid【孕妇分级孕妇分级】孕妇及哺乳妇女慎用孕妇及哺乳妇女慎用 THE END Thanks！PPT 制作技巧制作技巧开始之前开始之前何谓PowerPoint？PowerPoint通俗讲就是Microsoft Office旗下的一款制作和播放幻灯片的软件；用途：创建和放映演示文稿。用途：创建和放映演示文稿。何为优秀的幻灯片？1母版2文字3素材4动画 一、幻灯片中的母版幻灯片母版通俗讲就是一种套用格式，通过插入占位符来设置格式。占位符母板的优点12如
23、何制作幻灯片母版新建一个空白文件Step 1Step 2视图-母版-幻灯片模版Step 3选择适当图片作为背景Step 4设置字体格式保存成为母版分隔线 标志 单位制作幻灯片母版实例 日期幻灯片设计二、幻灯片中的文字文字和背景的颜色搭配要合理文字要少公式要少字体要大案例：小小标签，一波三折客户投诉：客户投诉：11071648单出错单出错案例流程图：小刘小张小刘小张查核投诉查核投诉确认发货确认发货出错出错联系北京联系北京外场外场紧急处理紧急处理联系北京联系北京办事处办事处找到发错找到发错货物货物联系发货联系发货客户客户外场发运外场发运再次出错再次出错紧急联系北京顺紧急联系北京顺义事业部，务必义事
24、业部，务必赶上中班发货赶上中班发货客户提货，要客户提货，要求赔偿损失求赔偿损失赔偿损失，总赔偿损失，总结经验教训结经验教训案例1：提炼关键词 我向大家介绍一下，为什么我们的产品比其它国外同类产品我向大家介绍一下，为什么我们的产品比其它国外同类产品 更具收益率以及投资价值。如果你投资我们的产品，可保障更具收益率以及投资价值。如果你投资我们的产品，可保障 高达高达20%20%的年利润，这是同行业最高水平。如果未能获利，的年利润，这是同行业最高水平。如果未能获利，我们将退还所有投资额，所以比其它产品更安全我们将退还所有投资额，所以比其它产品更安全 而且只要您购买，我们将负责一切，促销、签订销售合同、
25、而且只要您购买，我们将负责一切，促销、签订销售合同、收取分期付款相关的业务。如此一来，不仅可以省去管理收取分期付款相关的业务。如此一来，不仅可以省去管理 上的投入，又可以保障销售额上的投入，又可以保障销售额 因此可以断言，我们具备优于国内任何投资对象的最佳投资因此可以断言，我们具备优于国内任何投资对象的最佳投资 价值价值新产品发布会新产品发布会案例2：提炼关键词 国内最佳投资对象国内最佳投资对象 -首先，如果投资本产品，可保障高达首先，如果投资本产品，可保障高达20%20%的年利润的年利润 这是同行业最高的收益率这是同行业最高的收益率 -其次，如果未能获得，则由本公司退还所有的投资金额，因其次
26、，如果未能获得，则由本公司退还所有的投资金额，因 此比其它产品更加安全此比其它产品更加安全 -第三，我司将负责所有的促销、销售合同、收取分期付款等第三，我司将负责所有的促销、销售合同、收取分期付款等 业务，因此管理方便，而且又具销售方面的竞争力业务，因此管理方便，而且又具销售方面的竞争力 从上述三点可以看得出，我们具备优于国内其它公司的从上述三点可以看得出，我们具备优于国内其它公司的 最佳投资价值最佳投资价值新产品发布会新产品发布会案例3：提炼关键词 为什么说是国内最佳的投资对象？为什么说是国内最佳的投资对象？1 1、最佳的收益、最佳的收益 -年利润年利润20%20%，同行业最高水平，同行业最
27、高水平 2 2、安全的投资、安全的投资 -如果未能获利，退还所有投资额如果未能获利，退还所有投资额 3 3、便捷的管理、便捷的管理 -促销、销售合同、以及收取分期付促销、销售合同、以及收取分期付 款等业务的管理款等业务的管理新产品发布会新产品发布会1、文本格式 PPT文本演示文本文本演示文本 内容：内容：14-20P 题目和强调：题目和强调：24-36P字体大小字体大小2、估算幻灯片的容量3、估算幻灯片的容量估算容量估算容量谋篇布局谋篇布局4、颜色的象征意义5、24色色相环 弱对比效果弱对比效果中对比效果中对比效果中强对比效果中强对比效果最强对比效果最强对比效果赖祖亮小木虫三、幻灯片中的素材活
28、用模版大大提高制作效率叠放次序虚拟图层叠放次序的明显差异组合效果简单到神奇组合图形单一图形可用此方法得到更复杂的渐变色效果你也可以选择预设的渐变色渐变填充基础示范绘制自选图形“圆角矩形”在文本框中输入“示范”两字设置填充色参见右图设置文字格式黑体，阴影双击圆角矩形弹出此对话框选择双色模式和所需要的颜色选择填充样式后确定线条选择无颜色阴影样式选17号组合圆角矩形和文字得到最后效果简易立体按钮制作攻略四、幻灯片中的动画动画时间轴的概念动画吸引眼球的关键一颗心一支笔一只钟动画解析胶片式放映图片框总结：锦上添花如何将它们融合？自己平时多练习多参考高手的PPT说给他听；说给他听；做给他看；做给他看；让他做做看让他做做看；做得好，夸奖他；做得好，夸奖他；做不好，再改善；做不好，再改善；反复做，成习惯。反复做，成习惯。实践 反复做，成习惯PPT常见问题解决方案1PPT常见问题解决方案2PPT常见问题解决方案3PPT常见问题解决方案4PPT常见问题解决方案5
