1、内分泌及代谢疾病的内分泌及代谢疾病的分子基础分子基础n第一部分：分子生物学基本原理n第二部分：疾病发生发展的分子生物学机制n第三部分：分子生物学技术在临床上的应用2内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础第十五章 内分泌及代谢疾病的分子基础3内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础人体主要内分泌腺人体主要内分泌腺4内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础5内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础n内分泌系统的构成：由分泌各种微量化学物质-激素的不同细胞群（内分泌腺）构成。n激素：做为高等生物细胞间重要的可溶性化学信号之一，是协调整合细胞间功能以适
2、应外界变化的重要通讯方式。激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体相结合，经由复杂的信号转导过程，最终通过影响靶细胞的代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。n激素作用的特点：1.以神经分泌形式为主 2.长距离作用 3.负责个体内器官间的调整6内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础n内分泌系统及相关代谢异常是人类重要的疾病，人们对于激素分泌的异常或在细胞水平的异常已经认识多年，但是仅在最近的10年才在分子水平对这些异常有所理解。7内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例8内分泌及代谢疾病的
3、分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制9内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础一、内分泌系统的进化n信息流的重要收发系统：内分泌、神经、免疫系统n内分泌系统、神经系统、免疫系统相配合，维持机体内环境的平衡。各系统间有一套完整的相互制约、相互影响的复杂的正负反馈系统，保持机体内环境在外环境条件变化时的稳定，是维持生命和保持种族延续的必要条件。第一节 分子生物学特点10内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础n内分泌腺体发
4、育来源：外胚层、内胚层：肽类和氨基酸类及其衍生物 中胚层：脂类n进化早期：激素信号存在 细菌因子 vs.哺乳动物促黄体激素释放激素(LHRH)蠕虫胰腺样肽 vs.血管活性肠肽(VIP)四膜虫胰岛素（insulin）和促肾上腺皮质激素(ACTH)样分子11内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础n原始的内分泌系统：神经内分泌形式为主；n哺乳动物的内分泌系统：内分泌腺体和散在于上皮组织的内分泌细胞组成。12内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分
5、泌代谢疾病的分子生物学机制13内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础二、内分泌系统发育的分子调控1.影响内分泌系统发育的因素n内分泌细胞群发育：遗传信息+环境变化；诱导细胞分化的信号和细胞对诱导信号的正确反应。14内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础诱导细胞分化的信号 细胞表面分子，如Notch等 细胞因子，如BMP、EGF、FGF、TGF等细胞对诱导信号的应答反应 主要是通过转录因子实现15内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础16内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础17内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础18内分泌
6、及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础内胚层背、腹胰形成HLXB9启动上皮内陷IPF1PTF1-P48出现分支胚胎期背胰发育障碍胰腺发育障碍胰腺上皮不再向胰腺发育，返回到肠上皮命运管腔前体细胞IPF1PTF1-P48PBX1增殖及形态形成胚胎15-16天死亡、严重胰腺发育不全IPF1PTF1-P48PBX1胰胰 岛岛腺腺 泡泡分化胰胰腺腺发发育育及及关关键键转转录录因因子子19内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础（二）肾上腺、性腺发育相关基因n肾上腺髓质来源：胚胎期神经嵴n胚胎期肾上腺的生长发育：ACTH、其他（如IGF-II和bFGF）n出生后：细胞凋亡活化素、TGF
7、-20内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础相关转录因子1.SF-1（Steroidogenic factor-1）：结合在基因组中的雌激素结合元件的部分区域。SF-1-/-：肾上腺和性腺发育不全；垂体-性腺区发生缺失；下丘脑腹侧中央区严重发育不全2.DAX-1(Dosage-sensitive sex reversal,Adrenal hypoplasia congential,X-chromosome)：结合到一些特殊的基因调控位点，例如与肾上腺-性腺发育相关的基因，抑制靶基因表达，是 先天性低肾上腺素血症的致病基因。21内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础第
8、一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制22内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点n1.氨基末端均有信号肽结构：信号肽内置网膜23内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础n2.需要经过多层次翻译后修饰：前体糖基化、硫化等共价修饰构象24内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础25内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础n3.需要在细胞内精确的定位和分泌过程：内质网转运小体分泌颗粒释放26内分泌及代
9、谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础4.需要激素分泌和合成调节的协调细胞所处外环境信号的变化细胞内信号转导网络系统变化基因表达调控相关分子活性变化激素合成变化28内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点一、内分泌系统的进化二、内分泌系统发育的分子调控三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制29内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础四、内分泌代谢疾病的分子生物学基础 病因：n激素自身的结构和含量n靶细胞的敏感性30内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础31内分泌及代谢疾病的分子基础内
10、分泌及代谢疾病的分子基础32内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例33内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础侏儒症n大部分：生长激素（Growth hormone，GH）缺乏n少部分：靶细胞对GH不敏感34内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础35内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础二、糖尿病的分子机制n糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾病，I型糖尿病表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效；II型糖尿病是由于肌和脂肪组织对胰岛素反应能力低下
11、所致。36内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础（一）胰岛素分泌的遗传缺陷n常染色体显性遗传：青年-成年发病型糖尿病（MODY）37内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础38内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础其他导致胰岛素分泌障碍因素n其他的胰岛细胞转录因子突变；n线粒体基因组突变；39内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础（二）胰岛素受体介导信号转导的异常nII型糖尿病的主要特征：胰岛素抵抗效应，主要的糖代谢相关组织对胰岛素的反应能力下降。理解胰岛素不敏感的分子机制对于II型糖尿病的诊断和治疗都具有重要意义。40内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础41内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础42内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础43内分泌及代谢疾病的分子基础内分泌及代谢疾病的分子基础Thanks！
