1、冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛 冠状动脉疾病中常见特殊临床综合征冠状动脉疾病中常见特殊临床综合征 中国医科大学心脏血管疾病研究所 中国医科大学附属第一医院 曾定尹 冠状动脉痉挛 冠状动脉疾病中常见特殊临床综合征 中国医科大冠状动脉痉挛研究的历史冠状动脉痉挛研究的历史 19世纪 初 20世纪 中期 20世纪末至今 1910年Osler认为，冠状动脉粥样硬化时，任何用力可引起心肌缺血和痉挛。1927年Gallavardin 首先提出CAS可导致冠状动脉闭塞 1951年Prizmen tal首次报道了变异型心绞痛发作时心电图表现ST段抬高，提出是由于CAS所致。1973年Oliva 经冠状动脉造影、197
2、7年Mescri的病理生理学观察均支持 随着冠状动脉造影技术在临床的广泛应用，发现冠状动脉痉挛也可发生于稳定性和不稳定性心绞痛患者。Bertrand报告心绞痛连续冠脉造影中CAS发生率达11.4，新近AMI中20有CAS 18世纪 中叶 18世纪中叶病理学家在AMI猝死的患者尸检中发现5070的AMI患者冠状动脉固定狭窄50。1845年Latham首先提出CAS可致心绞痛 冠状动脉痉挛研究的历史 1 9 世纪 初 2 0 世纪 中期 2 0CAS高发病率 临床应予关注?2008年CASPAR试验：超过1/4的CAS患者无明显的冠脉血管堵塞，其中约50%的患者存在明确的冠脉痉挛?Frequenc
3、y of provoked coronary artery arterial spasm in 1089 patients undergoing arteriography Normal Atypical chest pain Exertional angina Angina at rest Recent myocardial infarct Old myocardial infarct Valvular disease Cardiomyopathy From Michel E Circulation 1982,V ol 65 No71 299-1304 AS 59 CAS C A S 高发病
4、率 临床应予关注?2 0 0 8 年C A S P A R 试验：冠状动脉痉挛与缺血性心脏病冠状动脉痉挛与缺血性心脏病?心绞痛成因与CAS CAS在安静心绞痛、劳累性心绞痛及AMI等缺血性心脏病发生中发挥重要作用?变异型心绞痛：心外膜冠脉剧烈收缩引起一过性血流下降?CAS在冠脉微血管也可发生?心肌内微小冠脉痉挛不一定伴心肌耗氧量增加?CAS部位易进展为AS血流量降低血小板与纤溶系统活化平滑肌细 胞增殖 CAS可见于不同程度冠脉硬化部位，CAS部位与初期冠脉硬化部位相一致?CAS为新型心肌梗死重要相关因素 冠状动脉痉挛与缺血性心脏病?心绞痛成因与C A S C冠状动脉痉挛与急性冠脉综合征冠状动脉
5、痉挛与急性冠脉综合征?CAS是急性冠脉综合症重要诱发因素 不稳定斑块破裂与CAS密切相关 CAS致纤维包膜应力不均衡 斑块破裂 交感神经应激性增高 斑块炎症细胞激活 CAS纤维系统活性亢进，纤溶活性下降，血小板及粘附因子活化，造成易血栓状态，同时促进血管收缩性增加 ACS 防治中斑块稳定与CAS 防治有重要临床意义 冠状动脉痉挛与急性冠脉综合征?C A S 是急性冠脉综合症重要诱CAS AP UAP（VAP）NSTEMI STEMI SMI CMSA CAS的临床表现的临床表现 C A S A P 按冠状动脉痉挛发生部位分为：?心外膜冠状动脉痉挛典型表现变异性心绞痛?冠状动脉微血管痉挛微血管痉
6、挛与心肌微 血管功能障碍 按冠状动脉痉挛发生部位分为：?心外膜冠状动脉痉挛典型表现 心外膜冠状动脉痉挛 典型变异型心绞痛 静息心绞痛 劳累性心绞痛 不稳定性心绞痛 急性心肌梗死 PCI围手术期 心外膜冠状动脉痉挛 典型变异型心绞痛 以“胸痛、晕厥1个月，加重5小时”为主诉来急诊。1个月前活动后出现意识丧失，3-5秒后意识恢复，伴有胸痛。5小时前活动后出现胸痛，伴有心悸、大汗。发现高血压10年，否认糖尿病，吸烟30年，10支/天。病例 张XX 男 54岁 2012.5.20入院 以“胸痛、晕厥1 个月，加重5 小时”为主诉来急诊。1 个月前活动 2.急诊ECG（2012-5-20 14:34）电
7、复律术后）：窦性心律，51次/分，II、III、aVF ST段抬高0.1-0.2mV，V1-V4 ST段下移0.1-0.15mV。急诊CAG未见冠脉异常，2、3、4段心肌运动减弱。1.急诊ECG（2012-5-20 13:47）2.急诊E C G（2 0 1 2-5-2 0 1 4:3 4）电复 4.入院ECG（2012-5-23 8:16）：急性下壁心肌梗死。3.入院ECG（2012-5-21 9:29）：下壁心肌梗死演变。cTnI 7.075ng/ml。4.入院E C G（2 0 1 2-5-2 3 8:1 6）：急性下壁心冠状动脉痉挛特殊临床表现冠状动脉痉挛特殊临床表现 是指心外膜冠状动
8、脉一过性次全或者完全闭塞导致心肌严重缺血的临床综合征。ECG特征：暂时性ST段抬高、对应导联ST段下移、T波高耸、可发生严 重性心律失常，甚至室颤。运动试验时ST段抬高，与运动激活冠脉交感神经 受体引 起CAS有关。活动期、晨起诱发率高、加作核素心肌显像能 提高阳性率。病情归转：发病初头半年急性期伴有心绞痛，严重心律失常，猝死，死亡率10%，非致死性心肌梗死20%。36个月病情逐渐稳定，可再次发作。长期预后因素：器质性病变范围 严重程度 变异型心绞痛（Prizmental 心绞痛）冠状动脉痉挛特殊临床表现 是指心外膜冠状动脉一过性次全冠状动脉痉挛无创性诊断方法冠状动脉痉挛无创性诊断方法?标准1
9、2导联心电图?Holter心电图?过度换气负荷与心电图运动负荷联合试验?过度换气负荷与冷加压联合试验?核素灌注心肌显像负荷试验 冠状动脉痉挛无创性诊断方法?标准1 2 导联心电图?H o l 病历 才XX 男 49岁 2011.6.16入院 5年来反复大量饮酒、吸烟、熬夜后突发胸痛，含硝酸甘油可缓解，加重4天入院。无高血压及糖尿病史。CTnI 0.000(3次)。冠脉造影：阴性。病历 才X X 男 4 9 岁 2 0 1 124小时动态心电图 6月17日6月18日 窦性心律窦性心律 平均心率平均心率65次次/分分 室性事件：104次次 房性事件：13次次 aVF V3 V5 动态演变 持续 半
10、分钟到数分钟 共16次 2 4 小时动态心电图 6 月1 7 日6 月1 8 日 窦性心律 室性事件：104次 室速5阵 1秒 16秒 缺血 室速 于ST段异常时出现 室性事件：1 0 4 次 Holter心电图 对CAS 检出具有非常重要的价值?记录多导联或12导联Holter心电图?连续监测2448小时或者增加监测次数，能提高诊断阳性率。CAS检出率20-30%?埋藏式Holter能捕捉到发作次数较少的CAS?鉴别：与非病理性ST段抬高鉴别 早期复极综合征 心包炎 体位变化 过度换气 低血钾 冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估 CAS为ST段持续性形态凹面向上 H
11、 o l t e r 心电图 对C A S 检出具有非常重要的价值 心电图运动负荷试验?采用Bruce方法?注意事项及判断：1.试验前逐渐停用硝酸酯类药物 2.诱发ST上升及心绞痛持续时间长，予硝酸酯类药物 3.CAS易发时间及清晨试验阳性率高 4.诱发ST段上升的导联常与自发时导联一致，但 ST下移的导联有时不一致 5.运动试验ST段下移的病例多伴有严重冠脉狭窄 6.试验时ST段先下移继而抬高，或先上升继而下移，其与冠脉狭窄程度及侧支循环相关 7.重复性差，缘于CAS程度随时变化 8.有时运动后才出现ST段上升特异现象 9.运动时心肌氧供减低比心肌需氧增加更重要 冠状动脉痉挛心电图学诊断与评
12、估冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估 心电图运动负荷试验?采用B r u c e 方法?注意事项及判断：病历一：运动试验诱发冠脉痉挛病历一：运动试验诱发冠脉痉挛 病历一：运动试验诱发冠脉痉挛 运动试验诱发冠脉痉挛运动试验诱发冠脉痉挛 运动试验诱发冠脉痉挛 运动试验冠脉痉挛缓解后运动试验冠脉痉挛缓解后 运动试验冠脉痉挛缓解后 过度换气负荷试验 原理 过度换气引起呼吸性碱中毒 细胞Na+/H+交换 细胞内H+转移到细胞外，细胞外Na+转移到细胞内 Na+/Ca2+交换 Na+从细胞内转移至细胞外，Ca2+从细胞外转移至细胞内，导致细胞内Ca2+浓度升高 诱发CAS 冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估冠状动
13、脉痉挛心电图学诊断与评估 过度换气负荷试验 原理 过度换气引起呼吸性碱中毒过度换气负荷试验 方法方法 1血管作用药的给药至少应在负荷试验前 48小时中止，期望在清晨安静时进行。2过度换气负荷试验中，以及负荷后 10分钟期间，使用 12导联心电图进行常规观察。3按照1分钟间隔测定血压。4患者取仰臥位，安静时的 12导联心电图和血圧测定后，进行过度换气的说明。随后，在患者尽可能的范围内，督促患者进行 6分钟的频繁的过度换气（以25次/分以上为标准）。5过度换气负荷中观察到心绞痛发作的出现及心电图上出现显著的ST-T变化的情况下，应迅速中止过度换气负荷。6出现心绞痛发作的情况下，迅速给予速效性硝酸酯
14、类药物。7ST水平的评价在心电图上的 J点至80ms之间进行。冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估 过度换气负荷试验 方法 1 血管作用药的给药至少应在负荷试验过度换气负荷试验?评价 389例实验组与对照组（乙酰胆碱诱发）对比阳性率：自然发作5次/W 84%5次/W 39%1次/W 29%敏感性 61.7%特异性 100%?Nakao K,Ohgushi M,Yoshimura M,Morooka K,Okumura K,Ogawa H,Kugiyama K,Oike Y,Fujimoto K,Yasue H.Hyperventilation as a specific
15、 test for diagnosis of coronary artery spasm.Am J Cardiol.1997;80:545-549.冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估冠状动脉痉挛心电图学诊断与评估 过度换气负荷试验?评价 3 8 9 例实验组与对照组（乙酰无创检测方法联合应用 能提高CAS检出率 过度换气与运动联合试验过度换气与运动联合试验 方法：首先行过度换气，心绞痛发作为阳性 若阴性则继续Bruce运动平板试验 判定：符合以下至少1条为试验阳性 试验期间和试验后至少2个相邻导联出现ST段抬高0.2mV；试验期间或试验后出现ST段水平型或下斜型压低0.1mV Hiranoy et
16、al InT J Cardiol 2007.116（3）：331-337 无创检测方法联合应用 无创检测方法联合应用 能提高CAS检出率 过度换气与冷加压联合试验过度换气与冷加压联合试验 方法：过快过深呼吸6分钟，30次/分，右手浸入冰水中（浸至腕关节）2分钟，15分钟内每隔1分钟做一次12导ECG。有条件用超声心动图监测室壁运动并记录图像。判定：出现以下之一为阳性 典型胸痛；ECG显示ST段移位0.1mV；UCG显示室壁运动异常 CAS敏感性91%，特异性90%，精确性91%向定成等冠脉痉挛的诊断与治疗 人民军医出版社 2013 无创检测方法联合应用 CAS无创性检测方法的比较 1.敏感性（
17、与冠脉狭窄程度有异）过度通气 运动负荷 过度换气联合运动负荷 冠脉狭窄75%15%40%84%冠脉狭窄50%16%26%63%2.特异性几乎100%Sueda etal Jpn Heart J 2002,43（4）；307-317 C A S 无创性检测方法的比较 1.敏感性（与冠脉狭窄程度有异）核素灌注心肌显像负荷试验 非创伤性检查最常用检查方法之一 阳性判定：核素负荷试验前无心肌缺血，负荷试验后（静注潘生丁或下肢运动）呈现反向再分布。敏感性100%，特异性40%。加上临床症状（静息性胸痛、胸闷）和ECG运动试验阴性或恢复期阳性时：敏感性96%，特异性94%，准确性92%谢振宏、向定成等，中
18、国循环杂志2010：263-266 核素灌注心肌显像负荷试验 非创伤性检冠脉痉挛诊断流程图 冠脉痉挛诊断流程图 药物治疗 有效药物：1.硝酸酯：提供NO供体，发作时应用 预防应用选用长效硝酸盐 2.CCB(氨氯地平，硫氮卓酮 )：首选药物，两种CCB联合应用 CCB与硝酸盐类药物联用 3.尼可地尔：尼克酰胺衍生物，选择性冠脉扩张作用，对血液动力学影响小 注意药物：1.受体阻滞剂：氧耗量增加导致的心肌缺血是良好的适应症。传统的受体阻滞剂（受体占优势），可导致CAS加重 2.aspirin可能加重病情 药物治疗 有效药物：1.硝酸酯：提供N O 供体，发作时应用心外膜冠状动脉痉挛 冠状动脉搭桥术后
19、CAS?术前后内源性血管收缩物质产生、外源性儿茶酚胺及血管收缩药致冠脉易痉挛状态 围手术期血流动力学不稳定CAS可使患者陷入致死状态具有反复发生特征 治疗：硝酸盐类、CCB、K+通道开放剂（尼可地尔）、Rho激酶抑制剂（有前途药物）非药物治疗：IABP、非体外循环CABG、血管桥的选择 心外膜冠状动脉痉挛 冠状动脉搭桥术后C A S?术前后内源冠状动脉微血管痉挛 冠脉微血管痉挛心绞痛完全识别、诊断很困难：小冠状动脉不能被CAG直接观察 评估冠脉微循环方法复杂、耗时，临床难以进行 心肌缺血标志物、心肌缺血代谢产物检测不到 冠状动脉微血管痉挛 冠脉微血管痉挛心绞痛完全识别、诊断很心肌微血管病（CM
20、VD）的分类 Camici PG,Crea F.Coronary microvascular dysfunction.N Engl J Med.2007;356:830840.冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征 原发性冠脉微血管性心绞痛 常见类型：（1）原发性心肌微血管病 （2）继发性心肌微血管病 心肌微血管病（C MV D）的分类 C a mi c i P G,C r e1.稳定型原发性微血管心绞痛（MVA）具有与劳累相关的症状 无器质性心脏病或全身性疾病 可伴有危险因子（高血压、糖尿病）冠状动脉痉挛特殊临床表现冠状动脉痉挛特殊临床表现 原发性冠脉微血管
21、性心绞痛 1.稳定型原发性微血管心绞痛（MV A）3.2.4.1.1.冠脉微血管性心绞痛冠脉微血管性心绞痛 1973年Kenp 典型劳累型心绞痛、CAG正常的心绞痛综合征 1983年Opherk 病变可能在冠状动脉的心肌内分支 “心脏X综合征”1991年Cannon 冠状动脉微血管痉挛所致 “冠状微血管性心绞痛”目前观点 小冠状动脉扩张储备功能减低及冠状动脉痉挛 痉挛部位在CAG不能显影的冠状前小动脉 心理和精神因素是重要影响因素 3.2.4.1.冠脉微血管性心绞痛 1治 疗 诊 断 多见于年轻或中年女性，常无CAD危险因素。临床依据：有典型或不典型劳累型心绞痛，EET“+”或MPI显示心肌缺
22、血证据而CAG正常者则予以诊断。与非心源性胸痛如胸膜炎、反流性食道炎、肋间神经痛及心脏神经官能症和主动脉夹层及肥厚性心肌病等疾病相鉴别。尚无特异方法。药物治疗以缓解心绞痛和改善冠脉微循环为主。CCB如硝苯地平或硫氮唑酮可改善心肌血流灌注，尼索地平有扩张冠脉心肌内分支疗效。-blocker 用于微血管性心绞痛有效。硝酸盐类能改善部分患者症状，但不能提高运动耐量。冠脉微血管性心绞痛的鉴别诊断和治疗 冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征 治 疗 诊 断 多见于年轻或中年女性，常无C A D 危险因素。临 2.不稳定型原发性微血管心绞痛 冠脉微循环障碍导致的新发的或
23、恶化型心绞痛 发作时间长，胸痛重，类似NSTE-ACS 静止状态下或轻微刺激均可引起复发 ECG新发生的异常ST-T并且逐渐恢复正常 CAG阴性 cTnI可轻度增高 存在CMVD 证据，除外心外膜冠脉痉挛 冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征 原发性冠脉微血管性心绞痛 2.不稳定型原发性微血管心绞痛 冠脉微 3.伴ST抬高原发性CMVD(微血管变异型心绞痛)小冠状动脉广泛剧烈痉挛导致严重心肌缺血 UCG可探测到左室功能运动障碍 ECG可表现为ST段抬高 冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征 原发性冠脉微血管性心绞痛 3.伴
24、S T 抬高原发性C MV D(微血管变异型心绞痛)?冠状动脉痉挛和微循环功能障碍是胸痛常见原因，临床医生认识不足。?稳定性冠状动脉疾病还包括 无症状的、ACS之后的不同病程阶段和冠状动脉痉挛引发的静息性心绞痛。稳定性冠状动脉疾病诊断与治疗指南（ESC 2013）?冠状动脉痉挛和微循环功能障碍是胸痛常见原因，临床医生认识不?冠心病的一种特殊类型，目前认为与交感神经冠脉微小血管痉挛、心肌微循环障碍密切相关。?SMI发生率：MI后或心绞痛，可无临床症状 AP劳累诱发心肌缺血的75%UAP：84%AMI：30%?Cohn临床分型：临床分型：型 完全无症状的心肌缺血 型 心肌梗死后无症状的心肌缺血 型
25、 心绞痛伴无症状的心肌缺血 冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征 无症状性心肌缺血（无症状性心肌缺血（SMI）?冠心病的一种特殊类型，目前认为与交感神经冠脉微小血管痉挛、?Holter特征：ST段压低，也可ST段抬高，有报道变异型 心绞痛SMI的ST段抬高，可占全部缺血发作 的70%80%?发病特征：6AM12AM 占缺血次数55%与AMI心脏性猝死高峰时间相仿?预后：MI后无症状 EET“”1年病死率为2-3%（猝死占0.7%）EET“+”1年死亡率27%（猝死率 16%）冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征 无症状性心
26、肌缺血（无症状性心肌缺血（SMI）?H o l t e r 特征：S T 段压低，也可S T 段抬高，有报道变异型应激相关性心肌病 （心肌球形综合征 Tabotsubo 心肌病）?机制：交感神经过度激活致冠脉微血管严重痉挛?临床特征：多发生绝经期女性（80%90%）与ACS相似，典型胸痛 严重可致急性心力衰竭，心源性休克 ECG特征：动态ST抬高，T波改变、Q波变化 UCG特征：心影呈烧瓶状 预后较好，数天血流动力学和ECG异常可恢复 冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征冠状动脉痉挛特殊临床表现与心电图特征 应激相关性心肌病 继发性微血管病 冠脉微血管痉挛与PCI后无复流 继发性微血管病 冠脉
27、微血管痉挛与P C I 后无复流 急性心肌梗死无复流急性心肌梗死无复流 直接PCI(PPCI)后心外膜血管再通，局部心肌无灌注或灌注不足，文献报道发生率5%-50%。继发性心肌微循环障碍最常见的形式 Catheter Cardiovasc Interv 2008;72:950 7.Eur Heart J 2001;22:729 39.急性心肌梗死无复流 直接P C I(P P C I)后心外无复流现象机制?冠脉远端栓塞?缺血性损伤?再灌注损伤 内皮细胞损伤 中性粒细胞聚集 释放缩血管素 血小板活化 Na/H+泵交换 细胞内Na+钙超载 血管平滑肌收缩?个体差异 遗传 DM-PPCI 高胆固醇血
28、症 AMI应激高血糖 无复流现象机制?冠脉远端栓塞?缺血性损伤?再灌注损伤 再灌注损伤 心肌保护药物?糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（推荐类型推荐类型 IIa，证据水平，证据水平 B）提高心肌再灌注，减少血小板聚集 替罗非班?腺苷（推荐类型 IIa，证据水平 B）产生于ATP降解，拮抗血小板、中性粒细胞、降低Ca超载、降低氧自由基 AMISTAD I-II 大规模临床研究：腺苷静注3h不完全STR比例减少 住院期间、6个月后临床预后与安慰剂相仿。再灌注损伤 心肌保护药物?糖蛋白I I b/I I I a 受体拮抗再灌注损伤 心肌保护药物?尼可地尔 尼克酰胺衍生物，KATP通道开放剂 选择性扩
29、张冠脉及冠脉微血管?维拉帕米 改善靶血管TIMI分级、TMP分级 心肌声学造影评估能更好改善微血管功能 应用于逆转PPCI术后无复流。?硝普钠（推荐类型推荐类型 IIb，证据水平，证据水平 C）NO供体?他汀类药物改善冠脉微循环的研究他汀类药物改善冠脉微循环的研究?RHo激酶抑制剂 研究中有发展前途的新制剂 再灌注损伤 心肌保护药物?尼可地尔 尼克通心络的营卫调节作用机制 内膜参与的机制?NO/ET-1?eNOS?PGI2/TXA2 平滑肌及外膜参与的机制?nNOS（ERK）?Rho-激酶途径?CNP?血管紧张素及受体?PKC途径 通心络 有 效 抑 制 血 管 痉 挛 国家重点研究发展计划“
30、973”课题 课题编号：2005CB523310 中医药的研究 通心络的营卫调节作用机制 内膜参与的机制?N O/E T-1通心络防治AMI介入后心肌无再流的随机 双盲安慰剂平行对照多中心临床试验 国家重点研究发展计划973课题 课题编号：2005CB523303 中医药的研究 通心络防治A MI 介入后心肌无再流的随机 双盲安慰剂平行对照结语?冠状动脉痉挛发病率高，临床表现复杂，严重影响冠心病预后?冠状动脉痉挛和微循环障碍是冠状动脉疾病的常见原因，临床医生认识不足?冠脉动脉痉挛完全识别、诊断很困难?再灌注损伤致内皮损伤，冠脉微血管痉挛是 PPCl后心肌微循环障碍重要机制之一，合理的药物防治具有重要的意义 任重道远 抛砖引玉 供深入的探讨 结语?冠状动脉痉挛发病率高，临床表现复杂，严重影响冠心病预
