1、李晓宇李晓宇上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学附属第一人民医院1PPT课件内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作2PPT课件内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程 n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作3PPT课件药物基因组学的发展历程药物基因组学的发展历程 1918 Marshall报道人类对外源性化学品的反应具有多样性报道人类对外源性
2、化学品的反应具有多样性 1932 Snyder发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性1956 Carson报道了葡萄糖报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症磷酸脱氢酶缺陷症1957 Kalow and Genest报道了血浆胆碱酯酶缺陷症报道了血浆胆碱酯酶缺陷症1959 Vogel F提出了遗传药理学的概念：提出了遗传药理学的概念：基因在药物效应中的作用基因在药物效应中的作用1960 Evans发现异烟肼的乙酰化具有多样性发现异烟肼的乙酰化具有多样性1988 Gonzalez FJ报道了细胞色数氧化酶报道了细胞色数氧化酶P450 2D6基因
3、的多态性基因的多态性1997 1997 药物基因组学概念的形成药物基因组学概念的形成 2001 Wilson建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台4PPT课件n药物基因组学研究药物基因组学研究 5PPT课件6PPT课件疗效好疗效好疗效不好或无疗效疗效不好或无疗效毒副反应毒副反应药物反应的个体差异药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群相同药物治疗的一组人群药物不良反应药物不良反应7PPT课件基因检测基因检测患患者者药药物物选对药，选对人，用对量选对药，选对人，用对量FDA,Clinical Pharmacogenomics:Prem
4、arketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies (2011.2)8PPT课件 HPLC-MS、红外光谱质谱、毛细管电泳 体内药物代谢产物分离分析 20世纪 50-60年代 20世纪 70-80年代 20世纪 90年代 21世纪 薄层分析、气相色谱（GC）临床毒物分析、体液分析 HPLC、GC-MS及免疫学测定如放射免疫等分析 血药浓度的监测广泛应用于临床，TDM深入发展 药物基因组学、代谢组学 多学科联合的基因分析 9PPT课件 上海市公立医院基因检测平均服务人次（上海市公立医院基因检测平均服务人次（2009-2011年）年）范祝萍，白洁
5、，周萍等范祝萍，白洁，周萍等.上海市医疗机构基因临床研究与应用现状分析上海市医疗机构基因临床研究与应用现状分析.中国医院管理中国医院管理，2013,33（1）：）：23-2510PPT课件内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作11PPT课件美国美国FDA确认的与相关基因有关需进行确认的与相关基因有关需进行TDM的药物分类的药物分类 12PPT课件13PPT课件CYP450酶系酶系14PPT课件*Mediates efflux from cell.#M
6、ediates uptake into cell.相关转运体相关转运体 15PPT课件n乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDH2）：硝酸甘油等）：硝酸甘油等 其他基因其他基因/蛋白类型蛋白类型 16PPT课件17PPT课件nTDM领域中的相关基因产品领域中的相关基因产品18PPT课件19n氯吡格雷氯吡格雷 慢代谢疗效差 剂量增加/更换其他药n丙戊酸丙戊酸 慢代谢者适用 较小-正常n奥美拉唑奥美拉唑 快代谢疗效差 剂量增加/更换其他药n伏立康唑伏立康唑 快代谢疗效差 剂量增加/更换其他药n乙醛脱氢酶（乙醛脱氢酶（ALDH2）基因试剂盒（）基因试剂盒（2010年年6月获月获SFDA批文）批文）n硝酸甘油
7、 突变型不适用 更换其他药n饮饮 酒酒 突变型伤害大 限制饮酒n高血压个体化用药基因试剂盒高血压个体化用药基因试剂盒20PPT课件内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作21PPT课件22PPT课件23PPT课件5-FU尿苷激酶FdUMPDNA(-)TS24PPT课件启示启示nTS蛋白和基因的表达水平与蛋白和基因的表达水平与5-FU为基础的胃癌患者化疗疗效呈现负为基础的胃癌患者化疗疗效呈现负相关相关n对胃癌患者开展对胃癌患者开展TS检测可以提高患者的疗
8、效检测可以提高患者的疗效 255-FU5-FUH2NADPH5-FUPA5-FBAL-丙氨酸合成酶丙氨酸合成酶体体外外DPD26PPT课件27PPT课件28PPT课件Metzgle R,Leichman CG,Danenberg,et al,.J Clin Oncol,1998,16(1)309-317 29PPT课件30PPT课件31PPT课件32PPT课件33PPT课件34PPT课件35PPT课件36PPT课件3738PPT课件Tamoxifen and CYP450 2o treatment?N-desmethyl-tamoxifen(NDM)TamoxifenCYP3A4/5 4-hy
9、droxy-N-desmethyl-tamoxifen(endoxifen)CYP2D639PPT课件40PPT课件KRASKRAS基因突变，大肠癌与爱必妥基因突变，大肠癌与爱必妥(Erbitux(Erbitux）治疗）治疗 41PPT课件42PPT课件非小细胞肺癌（非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）、）、EGFREGFR基因突变、与基因突变、与易瑞沙易瑞沙（IressaIressa）治疗）治疗43PPT课件European Atrial Fibrillation Trial Study Group,N Engl J Med 1995;333:5-10.44PPT课件45PPT课件46PPT
10、课件Sconce et al.Blood 2005,Yuan et al.Human Mol Genetics 2005,Schelleman et al.Clin Pharmacol Ther 2007,Montes et al Br J Haemat 200647PPT课件P=0.000P=0.000Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-642高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFR 677 C/T Biomarker1)Prognostic2)Predictive 48PPT课件Lancet 2005;
11、365:22432荟萃分析：MTHFR 677 C/T TT基因型与脑卒中显著相关欧美：OR=1.26;95%CI:1.14-1.40；中国：OR=1.50;95%CI:1.23-1.84Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 49PPT课件内容提要内容提要n药物基因组学发展历程药物基因组学发展历程n临床基因检测的关注点临床基因检测的关注点n基因检测的临床应用价值基因检测的临床应用价值n我们开展的一些工作我们开展的一些工作50PPT课件n肿瘤患者的基因个体化给药肿瘤患者的基因个体化给药n我院于我院于2010年年7月成立肿瘤诊治中心月成立肿瘤诊治中心 我院临床肿瘤基因组学数据采
12、集示意图。关注点关注点西妥昔单抗西妥昔单抗K-ras基因贝伐单抗贝伐单抗血管内皮生长因子VEGF5-FU二氢嘧啶脱氢酶（DPD）嘧啶核苷合成酶（TS）亚甲基四氢叶酸还原酶（MTH-FR）伊立替康伊立替康葡萄糖醛酸转移酶奥沙利铂奥沙利铂核苷切除修复基因（XPD）51PPT课件我院开展的基因检测数量及种类汇总我院开展的基因检测数量及种类汇总 K-ras BRAF UGT1A1*28 HER-2 CYP2C19 ALDH2(Glu504Lys)IL-10 HBV VEGF DPD XPD 52PPT课件Bo Sun,Xiaoyu Li,Gaolin Liu*.Therapeutics Drug Mo
13、rning,2010,32:715-72253PPT课件54PPT课件结论：结论：1 1、FK506FK506浓度与肝移植供体浓度与肝移植供体CYP3A5CYP3A5、IL-10IL-10及受着及受着ABCB1ABCB1基因多态性密切相关基因多态性密切相关 2 2、测定上述基因多态性可以指导、测定上述基因多态性可以指导FK506FK506个体化给药个体化给药Xiaoqing Zhang,Zhaozheng Wang,Gaolin Liu*.Europe Journal of Clinical Pharmacology.2011,67(8):803-813.Xiaoqing Zhang,Zhaowen Wang,Gaolin Liu*,et.al.Therapeutic Drug Mornitoring.2012,34(2):126-13355PPT课件 初步建立了基于表达数量性状定位初步建立了基于表达数量性状定位(Expression Quantitative Trait Loci,eQTL)和药物代谢酶转运和药物代谢酶转运蛋白遗传检测芯片（蛋白遗传检测芯片（Drug Metabolizing Enzymes and Transporter,DMET）技术的）技术的他克莫司他克莫司个体化个体化给药技术研究平台给药技术研究平台56PPT课件57PPT课件
