1、血液透析中抗凝剂的临床应用v凝血的生理过程凝血的生理过程v血液透析中理想的抗凝剂血液透析中理想的抗凝剂v肝素抗凝肝素抗凝v低分子量肝素抗凝低分子量肝素抗凝v枸橼酸抗凝枸橼酸抗凝v结语结语凝血瀑布凝血瀑布内源性内源性通路通路外源性外源性通路通路VII因子激活因子激活X 因子激活因子激活凝血酶原转化为凝血酶凝血酶原转化为凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂纤维蛋白原的转化纤维蛋白原的转化凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白肽A和B血液净化抗凝的目标血液净化抗凝的目标v维持透析器和血路的有效性维持透析器和血路的有效性v减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用减少透析膜和管道对机体凝血系统的激活作用v减少全身出血的危险性减少
2、全身出血的危险性理想抗凝剂理想抗凝剂v需要用量小需要用量小v不影响或改善血滤器膜的生物相容性不影响或改善血滤器膜的生物相容性v抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低抗血栓作用强而抗凝作用弱，出血危险性低v药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内药物作用时间短，抗凝作用主要局限在滤器内v监测方法简单、方便，适合床边监测监测方法简单、方便，适合床边监测v过度抗凝时有拮抗剂中和过度抗凝时有拮抗剂中和v长期使用无严重副作用长期使用无严重副作用 置换液流量ml/h10001500枸橼酸钠分子量为258，枸橼酸的分子量为192维持滤器中血液的WBPTT或APTT延长80，试管法凝血时间2030min1例严
3、重酸中毒，高钙血症，持续时间2mmol/L(46)才能保证足够的抗凝效果164,8001.围手术期、轻度出血、心包炎血液净化治疗的抗凝技术血液净化治疗的抗凝技术v全身性抗凝全身性抗凝肝素肝素低分子量肝素低分子量肝素前列腺素前列腺素OrgaranHirudinv局部抗凝局部抗凝肝素肝素枸橼酸溶液枸橼酸溶液v无抗凝剂血液净化治疗无抗凝剂血液净化治疗肝素抗凝技术肝素抗凝技术v最常用的血液透析抗凝剂，适用于最常用的血液透析抗凝剂，适用于无出血倾向无出血倾向近期无活动性出血近期无活动性出血凝血功能正常、血小板计数正常凝血功能正常、血小板计数正常肝功能良好肝功能良好v与抗凝血酶与抗凝血酶III(AT-II
4、I)结合，使之构型改变，活性增结合，使之构型改变，活性增强，从而灭活凝血酶，因子强，从而灭活凝血酶，因子Xa、IXa、XIIa及缓激及缓激肽释放酶活性的肽释放酶活性的70%v半衰期为半衰期为3060分钟，个体差异较大，分钟，个体差异较大，34小时后小时后凝血可恢复正常凝血可恢复正常抗凝血酶抗凝血酶灭活灭活Xa因子因子抗凝血酶抗凝血酶灭活灭活Xa因子因子肝素抗凝技术肝素抗凝技术v全身肝素化全身肝素化透析前透析前10min给予首剂给予首剂2 000u持续追加，剂量持续追加，剂量5 30u/kg/h，透析结束前，透析结束前30min停止输入停止输入一般根据全血部分凝血活酶时间一般根据全血部分凝血活酶
5、时间(WBPTT)调整剂量，要调整剂量，要求求WBPTT较基础值延长较基础值延长50%100%肝素抗凝技术肝素抗凝技术v边缘肝素化边缘肝素化心包炎或低出血危险心包炎或低出血危险首剂首剂5001000u，维持剂量，维持剂量200100u/hWBPTT延长不超过基础值的延长不超过基础值的140%v体外肝素化体外肝素化围手术期、轻度出血、心包炎围手术期、轻度出血、心包炎 透析器前输入肝素，剂量透析器前输入肝素，剂量5 50u/kg/h 滤器后输入鱼精蛋白拮抗滤器后输入鱼精蛋白拮抗(1.01.5)肝素抗凝技术的监测肝素抗凝技术的监测v全身肝素化的监测全身肝素化的监测全血部分凝血活酶时间全血部分凝血活酶
6、时间(WBPTT)：延长：延长1倍左右倍左右活化部分凝血活酶时间活化部分凝血活酶时间(APTT)：延长：延长80120%v体外肝素化的监测体外肝素化的监测体外循环凝血时间延长体外循环凝血时间延长30min，APTT、WBPTT延长延长5080%体内凝血时间：不延长体内凝血时间：不延长v边缘肝素化边缘肝素化APTT、WBPTT延长延长40%肝素抗凝技术肝素抗凝技术v优点优点抗凝确切抗凝确切简便、便宜，易于监测，护士熟悉简便、便宜，易于监测，护士熟悉鱼精蛋白可拮抗鱼精蛋白可拮抗(1:11.5)半衰期短半衰期短肝素抗凝技术肝素抗凝技术v肝素抗凝技术的缺点肝素抗凝技术的缺点抗凝作用强，过量容易导致出血
7、加重抗凝作用强，过量容易导致出血加重需严密监测凝血指标需严密监测凝血指标 v肝素相关性血小板减少症肝素相关性血小板减少症v骨质疏松骨质疏松v对脂肪代谢有一定的影响对脂肪代谢有一定的影响肝素相关性血小板减少肝素相关性血小板减少vI型型发生在使用肝素发生在使用肝素13 d血小板计数轻度下降血小板计数轻度下降,但一般不低于但一般不低于10109/L与免疫无关与免疫无关,无需特殊处理无需特殊处理,继续用药血小板计数回升继续用药血小板计数回升较少发生血栓性栓塞较少发生血栓性栓塞vII型型肝素治疗后的肝素治疗后的714天发生不明原因的血小板减少症天发生不明原因的血小板减少症II型型:为免疫介导型为免疫介导
8、型可发生血栓性栓塞可发生血栓性栓塞Annu Rev Med,1999,50:129-147肝素相关性血小板减少肝素相关性血小板减少v确诊确诊用肝素前用肝素前,血小板计数正常血小板计数正常(120109/L)使用肝素后血小板进行性下降，使用肝素后血小板进行性下降，18个糖单位（个糖单位（5,400 道尔顿）的道尔顿）的链才能与链才能与 AT III 和凝血酶结合，发挥抗和凝血酶结合，发挥抗 II a 作作用。用。分子量与抗凝活性分子量与抗凝活性Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16Lane content:(a
9、)猪肠粘膜肝素猪肠粘膜肝素Porcine intestinal heparin(b)GPC*法制备的法制备的LMWH LMWH prepared by GPC*size fractionation(c)那屈肝素钙那屈肝素钙 Nadroparin calcium(d)达肝素钠达肝素钠Dalteparin sodium(e)依诺肝素钠依诺肝素钠 Enoxaparin sodium(f)亭扎肝素钠亭扎肝素钠Tinzaparin sodium*gel permeation chromatographya b c de f血小板计数较应用肝素前下降30%,并伴有急性血栓形成164,8001.Anti-X
10、a activity was measured using an amidolytic assay(chromogenic substrate S-2222).血液透析中抗凝剂的临床应用Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using heparin as anticoagulant during hemodialysis therapy.用肝素前,血小板计数正常(120109/L)(b)GPC*法制备的LMWH(AC)A strong
11、er fibrin network is shown,but much less erythrocytes.1例硷中毒，1例低血钠，1例低血钾，1例高血钾使用无钙透析液或置换液时，钙剂速度取(20 g葡萄糖酸钙溶解于1 000ml 5葡萄糖液)15例伴出凝血功能障碍肝功能衰竭患者，CVVHDF体外循环凝血时间延长30min，APTT、WBPTT延长5080%Lane content:European Pharmacopeia Commission(March 1994)长期使用无严重副作用长期使用无严重副作用Scanning electron micrographs of the inner
12、surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using low molecular weight heparin as anticoagulant during hemodialysis therapy.LMWH抗凝的监测血浆抗Xa因子活性自配枸橼酸溶液：47%枸橼酸钠(1.J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.A
13、cad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin 那屈肝素那屈肝素Enoxaparin 依诺肝素依诺肝素 克赛克赛Dalteparin达肝素达肝素Tinzaparin 亭扎肝素亭扎肝素Heparin(PM)普通肝素普通肝素%片段片段 7500 道尔顿道尔顿%片段介于片段介于2500&7500道尔顿之间道尔顿之间%片段片段 2mmol/L(46)才能保证足够的抗凝效果才能保证足够的抗凝效果维持滤器中血液的维持滤器中血液的WBPTT或或APTT延长延长80，试管，试管法凝血时间法凝血时间2030min体内血液的体内血液的WBPTT或或APTT不延长，试管法凝血时不延长，试管法凝
14、血时间不延长间不延长维持滤器后离子钙浓度维持滤器后离子钙浓度0.250.35mmol/L(1.0 1.4mg/dL)体内血液离子钙浓度体内血液离子钙浓度1.01.3mmol/L(4.05.3mg/dL)枸橼酸抗凝枸橼酸抗凝v适应症适应症出血倾向出血倾向凝血功能凝血功能肝功能障碍肝功能障碍活动性出血活动性出血手术前后手术前后心包炎心包炎血小板减少血小板减少(50 109/L)l优点优点无出血危险无出血危险不影响体内凝血过程不影响体内凝血过程枸橼酸抗凝枸橼酸抗凝v缺点缺点监测繁杂监测繁杂护士不熟悉护士不熟悉副作用：低血钙，低血压、碱中毒副作用：低血钙，低血压、碱中毒价格昂贵价格昂贵需监测血钙、血碳
15、酸氢根浓度，调整方案需监测血钙、血碳酸氢根浓度，调整方案Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using sodium citrate as anticoagulant during hemodialysis therapy.Only a few single cells adhering to the inner surface were observed.No thrombus formation was seen.Similar
16、observations were made in the dialyzers obtained from the other four patients.Scanning electron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using heparin as anticoagulant during hemodialysis therapy.(A)Overview showing a dense fibrin network with large amounts of
17、 aggregated erythrocytes.(B)Pseudomembraneous formation(magnification of lower frame in panel A)of aggregated erythrocytes.(C)Magnification of aggregated erythrocytes(magnification of upper frame in panel A).Similar observations were made in the dialyzers obtained from the other patients.Scanning el
18、ectron micrographs of the inner surface of a polysulfone hollow fiber dialyzer membrane using low molecular weight heparin as anticoagulant during hemodialysis therapy.(AC)A stronger fibrin network is shown,but much less erythrocytes.(D)A platelet in a fibrin network using a high magnification.l枸橼酸钠
19、分子量为枸橼酸钠分子量为258，枸橼酸的分子量为，枸橼酸的分子量为192 lACAD配方配方(Baxter)l血库保存血液用血库保存血液用l1000ml枸橼酸溶液枸橼酸溶液l自配枸橼酸溶液：自配枸橼酸溶液：47%枸橼酸钠枸橼酸钠(1.6mol/L)，灭菌后使用，灭菌后使用枸橼酸抗凝的操作枸橼酸抗凝的操作枸橼酸抗凝的操作枸橼酸抗凝的操作枸橼酸抗凝的操作枸橼酸抗凝的操作v测定基础测定基础WBPTT和血钙浓度和血钙浓度v以枸橼酸钠溶液以枸橼酸钠溶液500ml循环冲洗滤器循环冲洗滤器20分钟分钟v滤器前输入枸橼酸滤器前输入枸橼酸输入速度输入速度(ml/min)血流量血流量Qb(35)1000枸枸橼酸浓
20、度橼酸浓度(mmol/L)v滤器后输入钙剂滤器后输入钙剂v3060min复查血钙、体内血液的复查血钙、体内血液的WBPTT或或APTT、滤器后血液的滤器后血液的WBPTT或或APTT，以调整枸橼酸溶液、，以调整枸橼酸溶液、钙剂的输入速度钙剂的输入速度枸橼酸抗凝的操作枸橼酸抗凝的操作v钙剂的补充钙剂的补充使用无钙透析液或置换液时，钙剂速度取使用无钙透析液或置换液时，钙剂速度取(20 g葡萄葡萄糖酸钙溶解于糖酸钙溶解于1 000ml 5葡萄糖液葡萄糖液)v 1.0mmo1/L，输入速度输入速度70ml/hv 1.1mmol/L，速度，速度60m1/h枸橼酸抗凝的监测枸橼酸抗凝的监测v监测指标监测指
21、标滤器后滤器后ACT滤器后离子钙浓度滤器后离子钙浓度体内离子钙浓度体内离子钙浓度体内碳酸氢根浓度体内碳酸氢根浓度v监测频率监测频率枸橼酸抗凝的副作用枸橼酸抗凝的副作用v低钙血症低钙血症口周麻木、抽搐等口周麻木、抽搐等补充钙剂补充钙剂v低血压低血压v代谢性碱中毒代谢性碱中毒1:3转换成碳酸氢盐转换成碳酸氢盐v代谢性酸中毒：肝功能衰竭患者代谢性酸中毒：肝功能衰竭患者v高钙血症高钙血症v高钠血症：配方错误高钠血症：配方错误枸橼酸抗凝的临床应用枸橼酸抗凝的临床应用v前瞻、交叉对照研究前瞻、交叉对照研究vICU中伴中伴ARF危重病人危重病人vCVVH治疗，治疗，49套滤器套滤器23套普通肝素抗凝，套普通
22、肝素抗凝，26套枸橼酸抗凝套枸橼酸抗凝滤器使用寿命：肝素滤器使用寿命：肝素40h，枸橼酸，枸橼酸70h副作用：肝素出血副作用：肝素出血1例，枸橼酸者硷中毒例，枸橼酸者硷中毒1例例v枸橼酸抗凝优于普通肝素枸橼酸抗凝优于普通肝素Intensive Care Med,2004,30(2):260-5CVVHF中滤器失功原因分析中滤器失功原因分析020406080PercentClottedElectiveDeathHoursSalineHeparinCitrate枸橼酸抗凝的肝衰竭患者中的应用枸橼酸抗凝的肝衰竭患者中的应用v15例伴出凝血功能障碍肝功能衰竭患者，例伴出凝血功能障碍肝功能衰竭患者，CV
23、VHDFv枸橼酸抗凝，无碳酸氢盐透析液枸橼酸抗凝，无碳酸氢盐透析液10例没有任何与抗凝剂相关的不并发症例没有任何与抗凝剂相关的不并发症1例严重酸中毒，高钙血症，持续时间例严重酸中毒，高钙血症，持续时间8h，需要静脉补，需要静脉补充碳酸氢钠，减少枸橼酸剂量，使用碳酸氢盐透析液充碳酸氢钠，减少枸橼酸剂量，使用碳酸氢盐透析液v枸橼酸溶液可以用于肝功能障碍患者的枸橼酸溶液可以用于肝功能障碍患者的CVVHDF治疗，但治疗，但必须监测血碳酸氢根和离子钙浓度必须监测血碳酸氢根和离子钙浓度Blood Purif 2006,24:248Blood Purif 2006,24:262l56例次枸橼酸抗凝例次枸橼酸
24、抗凝HVHF，12例次肝素抗凝例次肝素抗凝HVHFl枸橼酸抗凝滤器寿命枸橼酸抗凝滤器寿命33h，肝素抗凝滤器寿命，肝素抗凝滤器寿命24hl平均超滤剂量为平均超滤剂量为49ml/kg/minl枸橼酸抗凝枸橼酸抗凝没有枸橼酸中毒没有枸橼酸中毒1例硷中毒，例硷中毒，1例低血钠，例低血钠，1例低血钾，例低血钾，1例高血钾例高血钾枸橼酸抗凝的临床应用枸橼酸抗凝的临床应用CAVHDFCVVHDF#FiltersMeanLife(Hrs)#FiltersMeanLife(Hrs)Saline7523.412419.9Heparin13125.88923.2Citrate8156.329146.7Pvalue
25、 0.001 0.001枸橼酸抗凝中全血枸橼酸抗凝中全血ACT的变化的变化时间时间滤器前滤器前滤器后滤器后治疗前治疗前118.5 Chinese Medical Journal 2003,116(3):360363枸橼酸抗凝在普通血液滤过中的应用枸橼酸抗凝在普通血液滤过中的应用v18例例ARF患者，活动性出血，或高危出血倾向患者，活动性出血，或高危出血倾向v4(136mmol/L)枸橼酸抗凝，流量枸橼酸抗凝，流量(384ml/h)为血流为血流量的量的2.5%，静脉端输入，静脉端输入1000mmol/L氯化钙溶液氯化钙溶液(7.5ml/h)没有滤器凝血，没有严重副作用没有滤器凝血，没有严重副作用
26、HF前前HF后后Blood Purif 2006,24:260置换液剂量对枸橼酸蓄积的影响置换液剂量对枸橼酸蓄积的影响A组(N7)B组(N10)P置换液流量ml/h1000150062.8 NSAST(IU/l)21303130 22803480 NS6.1 NS0.32 4.2 滤器后iCa(mg/dl)1.7 0.45 1.6 0.14 NS血清枸橼酸(mg/dl)4.8 2.3 2.0 滤出液枸橼酸(mg/dl)59.2 13.01 NSBlood Purif 2006,24:255CRRT中低钙血症发生率中低钙血症发生率010203040Percent12345678910Proced
27、ure DaysSalineHeparinCitrate 01020Percent12345678910Procedure DaysSalineHeparinCitrate抗凝剂的选择抗凝剂的选择v临床情况：活动性出血、手术、外伤等临床情况：活动性出血、手术、外伤等v凝血功能：凝血功能：APTT、WBPTTv肝功能肝功能v血小板计数：血小板计数：60109/Lv肝素性血小板减少性紫癜：无抗凝剂、枸橼酸、肝素性血小板减少性紫癜：无抗凝剂、枸橼酸、Hirudinv膜材料膜材料使用抗凝剂的注意事项使用抗凝剂的注意事项v询问病史：了解活动性或潜在出血情况询问病史：了解活动性或潜在出血情况活动性出血：月经、血尿、黑便、呕血、咯血、活动性出血：月经、血尿、黑便、呕血、咯血、术后引流液、牙血、皮肤出血等术后引流液、牙血、皮肤出血等手术、外伤史，尤其是近期内的手术手术、外伤史，尤其是近期内的手术新近的脑血管意外新近的脑血管意外视网膜、眼底出血视网膜、眼底出血肝病病史，尤其注意有无肝硬化肝病病史，尤其注意有无肝硬化使用抗凝剂的注意事项使用抗凝剂的注意事项v查看检查结果查看检查结果v血小板计数血小板计数v凝血功能：凝血时间、活化部分凝血活酶时间凝血功能：凝血时间、活化部分凝血活酶时间APTT等等v肝功能：转氨酶、胆红素等肝功能：转氨酶、胆红素等
