1、I 期临床试验 目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内I I 期临床试验 目的：确定药物疗效适应症和副作用，2 0 2 01.I I 期临床试验应符合 四性 原则：2 0 2 0/1 1/3 32.药效评定标准一般采用四级标准：2 0 2 0/1 1/3 43.不良反应评价 A 型：由药效引起，或与其它药物相互I I I 期临床试验 I I 期的延续，扩大的临床试验，完成3 0 0 病I V 期临床试验 即上市后临床试验，又称上市后监测。2 0 2 0/对新药认识的阶段性 一般经过4 个阶段：怀疑推崇低谷合理血浆药物浓度与药效 第2 章 血浆药物浓度及监测的临床意义一、血药浓度与药效相
2、关性 药物剂量与药效之间的关系在个体之间1 地高辛 血药浓度与药效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治2 异烟肼 血药浓度与药效、外周神经病变 异烟肼治疗结核时3 苯妥英 有效血浓度与癫痫发作4 氯霉素 血药浓度与二、血药浓度与药效的无相关性 击中就发动药物2 0 2 0/1 1/血药浓度监测 2 0 2 0/1 1/3 1 5一、靶效应、靶浓度靶效应临床药物治疗的终点2 0 2 0/1二、靶浓度的测定 适用于下列情况：2 0 2 0/1 1/3 1 7三、血药浓度监测的局限性 1 血药浓度监测局限性的原因：1 游离血药浓度的测定2 0 2 0/1 1/3 1 9药物与蛋白结合取决于：2 0 2
3、0/1 1/3 2 01 唾液中药物浓度的测定2 0 2 0/1 1/3 2 1四、血药浓度测定的适应范围 1 为新药建立合理的治疗方治疗药物监测（T D M）一、T D M的目的和意义2 0 2 0/1 1三、T D M的方法2 0 2 0/1 1/3 2 4四、T D M的注意事项2 0 2 0/1 1/3 2 5第3 章 临床药物动力学基础药物动力学（又称药物代谢动力一、药物的体内过程 1.药物的吸收(a b s o r p t i o 1.1 消化道吸收(g a s t r o i n t e s t i n a l a1.2 非消化道吸收(N o n-G I a b s o r p
4、t i o2.药物的分布(d i s t r i b u t i o n)a 组织血流3.药物的生物转化(b i o t r a n s f o r ma t i o n4.药物的排泄(e x c r e t i o n)肾排泄：药物的肾排X0 给药量K 消除速率常数机体二、药物动力学基本概念 1.房室模型(c o mp a r t meX0K10K12K21V1V21.2 二室模型(t w o-c o mp a r t me n t mo d e2.动力学过程（速率过程,r a t e p r o c e s s)2 02.2 零级速率（z e r o-o r d e r r a t e)2
5、 0 2 0/2.3 饱和动力学过程(Mi c h a e l i s-Me n t e nKt2.303一房室模型1.单次静脉注射K t 2.3 0 3 2 0 2 0/1 1/3二房室模型单次静脉给药2 0 2 0/1 1/3 3 9三、药物动力学的基本参数及意义 1.表观分布容积（A p p a意义：2 0 2 0/1 1/3 4 1体重7 0 k g 的人，血浆容积约3 L，细胞间液约9 L，细胞内液约2.清除率（C l e a r a n c e,C L）2 0 2 0/1 1/3 43.消除速率常数（K）半衰期（t 1/2）2 0 2 0/1 1/34.吸收速率常数（K a）和吸收
6、分数(F)2 0 2 0/1 1/3四、生物利用度与生物等效性(B i o a v a l i a b i l i tK0KVK0KK0KV其它药代动力学参数计算一房室模型1.i v 持续给药K 0FX0KaV(KaK)2.303KaKKaKFK0V2.口服给药F X 0 K a V(K a K)2.3 0 3 K a K K a K1.iv多剂量给药cn=X0Ve-K（1e-nK1e-K)达稳态时css=X0e-KtV(1e-K）css(max)=X0V(1e-K）css(min)=X0e-KV(1e-K）0t多剂量给药1.i v 多剂量给药c n=X 0 V e-K （1 e-平均稳态血药
7、浓度css=X0VK负荷剂量L=X01e-K累积因子R=cssc1=11e-K平均稳态血药浓度c s s=X 0 V K 负荷剂量L=X 0 1 e-K2.口服多次给药cn=FKaX0V(KaK)(1enK1e-K)e-Kt1enK1e-K)e-Kt(稳态时css=FKaX0V(KaK)(e-Kt1e-Ke-Kt1e-K)平均稳态血药浓度css=FX0VK2.口服多次给药c n=F K a X 0 V(K a K)(1 e n第4 章 药物处置及转化(D i s p o s i t i o n a n d b一般情况下生物转化使药物降低生物活性2 0 2 0/1 1/3 5 31.药物代谢第一
8、相（氧化反应）p h a s e I me t a b o l芳香族的羟化通过形成1 2 环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。2 0 2 0/1 1/31.2 非微粒体药物代谢(N o n-C Y P b i o t r a n2.药物代谢第二相（结合反应）(P h a s e I I me t aCaCvCaFu.ClintQ+Fu,Clint二、肝脏对药物的清除(d r u g c l e a r a n c e f r o1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(a h i g h萃取的药物主要是：2 0 2 0/1 1/3 6 1对高萃取率药物的
9、影响：2 0 2 0/1 1/3 6 22.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a p o o r-e x t根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：2 00.51实际肝清除率CL QL/CLintI:QLCLint 低萃取率药物 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 0.5 1 实际肝清除三、首过效应(F i r s t-p a s s me t a b o l i s m)2.肠粘膜首过效应2 0 2 0/1 1/3 6 7四、环形过程(c y c l e p r o c e s s)1.唾液分泌药物K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝门脉）K10K20iv/impo/ip K21K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21K20,药物生物利用度在100与0之间。首过效应的药动学模型K 1 2 K 2 1 隔室1 隔室2 K 1 0 K 2 0 i v五、药酶诱导(E n z y me i n d u c t i o n )药酶诱药酶诱导效应的意义：1 加速药物代谢，降低药效2 0 2 0/1六、药酶抑制(E n z y me i n h i b i t i o n )对酶
